核转录因子E2F2在卵巢浆液性肿瘤组织中的表达及其临床意义.pdf
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2 02 6 2 3 4 5 b u r d e n:G l o b o c a n 2 0 0 0 J I n t J C a n c e r,2 0 0 1,9 4(2):1 5 3 1 5 6 Kl u g S J,W i l mo t t e R,S a n t o s C,e t a1TP 5 3 p o l y mo r p h i s m,HP V i n f e c t i o n a n d r is k o f c e r v i c a l c a n c e r J C a n c e r E p d e mi o l B i o m a r-k e r s P r e y,2 0 0 1,1 0(9):1 0 0 91 0 1 1 Ca s t l e P,Wa c h o l d e r S,S h e r ma n M,e t a 1 Ab s o l u t e r i s k o f a s u b s e q u e n t a b n o r ma l p a p s me a r a mo n g o n c o g e n i c h u ma n p a p i l l o ma v i r u s D NA p o s i t i v e,c y t o l o g i c a l n e g a t i v e w o m a n J C a n c e r,2 0 0 2,9 5(1 0):2 1 4 52 1 5 1 Hi l d e s h e im A,Wa n g S S Ho s t an d v i r a l g e n e t i c s a n d ris k o f c e r v i c a l c a n c e r:a r e v i e w J Vires R e s,2 0 0 2,8 9(2):2 2 9 2 4 0 B o s c h F X Ma n o s MM,Mu n o z N,e t a 1 P r e v ale n c e o f h u ma n 6 7 MODERN ONCOLOGY Oc t 2 01 0,VOI 1 8,NO1 0 p a p i l l o ma v i ms i n c e r v i c al c a n c e r:a w o r l d p e r s p e c t i v e J J N a t Ca n c e r I n s t,1 9 9 5,8 7:7 9 68 0 2 We l l s S I,Ar o n o w B J,W i s e TM,e t a 1 T r a n s c r i p t o me s i g n a t u r e o f i r r e v e r s i b l e s e n e s c e n c e i n h u ma n p a p i l l o ma v i m sp o s i t i v e c e r v i c a l c a n c e r c e l l s J P r o c N a t A c a d S c i U S A,2 0 0 3,1 0 0:7 0 9 3 7 0 9 8 A d e J o n g,J M v a l l d e r Hu l s t,GG Ke n t e r,e t a1 Ra p i d e n ric h me n t o f h u m a n p a p i l l o m a v i r u s(H P V)一s p e c i fi c p o l y c l o n a l T c e ll p o p u l a t i o n s f o r a d o p t i v e i mm u n o t h e r a p y o f c e rvi c a l c a n c e r J I n t J C a n c e r,2 0 0 5,1 1 4(2):2 7 4 2 8 2 (编 校:何 姝)核转录因子 E 2 F 2 在卵巢浆液性肿瘤组织中的表达及其临床意义 伊喜苓 一,林蓓,朱连成,王 欢,从建萍,郝莹莹,梁秀云,张淑兰 E x p r e s s io n o f n u c le a r t r a n s c r i p t i o n f a c t o r E 2 F 2 p r o t e i n i n o v a r ia n s e r o u s t u mo r t is s u e a n d it s c l i n i c a l s ig n if ic a n c e YI x i l i n g 一,L I N B e i ,Z HU L i a nc h e n g ,WA NG Hu a n ,C ON G J i a np i n g ,HAO Y i n gy i n g ,L I A NG Xi uy u n ZHANG S h u一1 a n D e p a r t m e n t o f O b s t e t r i c s a n d G y n e c o l o g y,S h e n g fi a g H o s p i t a l A ffil i a t e d t o C h i n a M e d i c a l U n i v e r s i t y,S h e n y a n g 1 1 0 0 0 4,Ch i n a;D e p a r t m e n t o fO b s te r i c s a nd G y n e c o l o g y,S h e n y a n g W o me n a n d I n f a n t H o s p i t a l,S h e n y a n g 1 1 0 0 0 4,C h i na;D e p a r t men t ofGyn e c o l o g y,D r u m T o w e r H o s p i t a l A ffil i a t e d t o N a n j i n g U n i v e r s i t y Me d i c a l S c h o o l,N a n g 2 1 0 0 0 8,C h i na【A b s t r a c t】0 b j e c t i v e:T o i n v e s t i g a t e t h e e x p r e s s i o n o f n u c l e a r t r a n s c ri p t i o n f a c t o r E 2 F 2 p r o t e i n i n o v a ri a n s e r o u s t u mo r s a n d i t s c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e M e t ho ds:I mmu no hi s t o c h e mi c a l s t a i n i n g wa s u s e d t o de t e r mi n e t h e e x p r e s s i o n o f E2F 2 p r o t e i n i n 33 c a s e s o f o v a r i a n s e r o us c y s t a d e n o c a r c i n a ma,1 1 c a s e s o f b o r d e r l i n e s e r o u s c y s t a d e n o ma,1 3 c a s e s o f s e r o u s a d e n o ma s a n d 1 2 c a s e s o f n o rm a l o v a ri a n t i s s u e s Re s u l t s:T h e p o s i t i v e r a t e s o f E 2 F 2 p r o t e i n i n s e r o u s c y s t a d e n o c a r c i n a ma,b o r d e r l i n e s e r o u s c y s t a d e n o ma,s e r o u s a d e n o ma s a n d n o rm a l o v a ria n t i s s u e s we r e 7 2 73 ,5 4 5 5,1 5 3 8 ,8 3 ,r e s p e c t i v e l y T h e p o s i t i v e r a t e s we r e c o mp are d a mo n g t h e f o u r g r o u p s,a n d i t p r e s e n t a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s(P0 0 5)I n s e r o u s c y s t a d e n o c a r c i n a ma,t h e p o s i t i v e r a t e s o f E 2 F 2 p r o t e i n w e r e i n c r e a s i n g w i t h ri s i n g o f p a t h o l o g i c s t a g i n g(P 0 0 5)I n s e r o u s c y s t a d e n o c a r c i n a m a,t h e p o s i t i v e l e v e l o f E 2 F 2 p r o t e i n w a s i n c r e a s i n g w i t h t h e ri s i n g o f p a t h o l o gic s t a g i n g a n d t h e d e p r e s s i n g o f p a t h o l o g i c g r a d e(P 0 0 5)C o n c l u s i o n:T h e e x p r e s s i o n s o f E 2 F 2 p r o t e i n w e r e s i g n i f i c a n t l y 【收稿13 期】【修 回13期】【基金项 目】【作者单位】【作者简介】【通讯作者】2 0 0 9一l 2 3 0 2 Ol 0 0 30 9 国家自然科学基金资助项 目(编号:3 0 1 7 0 9 8 0,3 0 5 7 1 9 5 8,3 0 8 7 2 7 5 7);辽宁省教育厅攻关项 目(编号:2 0 1 2 1 2 6 8);辽宁省 自然基金 资助项 目(编 号:2 0 0 5 2 1 0 7);教 育部 博 士点 基 金 资 助项 目(编 号:2 0 0 7 0 1 5 9 0 2 3);辽 宁 省教 育 厅 重 点实 验 室 项 目(编 号:2 0 0 8$2 4 7);盛京 自由研究 者计划(编号:2 0 0 8 0 7)中国医科大学附属盛京医院妇产科,辽宁沈阳1 1 0 0 0 4 沈阳市妇婴医院妇产科,辽 宁沈阳1 1 0 0 0 4 南京大学医学院附属鼓楼医院妇产科,江苏南京2 1 0 0 0 8 伊喜苓(1 9 8 3一),女,辽宁朝阳人,硕士生,主要从事妇科恶性肿瘤的基础和临床工作。E ma i l:x i l i n g y i8 3 1 0 2 9 1 2 6 c o m 林蓓(1 9 6 2一),女,辽宁营 口人,博 士,教授,博士生 导师,主要从事 妇科恶性肿瘤 的基础 和临床研究。Ema i l:l i n b e i 8 8 h o t ma i l c o m 理 月 中 瘤医号 生 2 0 1 0年 1 0月 第 1 8卷第 1 0期 i n c r e a s e d i n s e r o u s c y s t a de n o c a r c i n a ma a n d b o r d e r l i n e s e r o u s c y s t a d e n o ma,a nd t he e x p r e s s i o n s o f E2F 2 pr o t e i n we r e c o r r e l a t e d w i t h F I GO s t a g e a n d d i f f e r e n t i a t i o n g r a d e E 2 F 2 mi g h t p l a y a p r o mo t i n g r o l e i n t h e g e n e s i s a n d p r o g r e s s i o n o f o v a r i a n c a r c i n o ma【K e y w o r d s】o v a r i a n s e r o u s n e o p l a s m s;E 2 F 2;c e l l c y c l e M o d e m O n e o l o g y 2 0 1 0,1 8(1 0):2 0 2 6 2 0 3 0 【摘要】目的:探讨核转录因子 E 2 F 2在卵巢浆液性肿瘤组织中的表达及其临床意义。方法:采用免疫组化 s P法检测3 3例卵巢浆液性囊腺癌、1 1 例卵巢交界性浆液性囊腺瘤、1 3例卵巢浆液性囊腺瘤以及 1 2例正常 卵巢组织 中 E 2 F 2蛋 白的表达。结果:E 2 F 2蛋 白在 卵巢浆 液性囊腺 癌、交 界性浆液 性囊腺瘤、浆 液性囊 腺瘤 以及正常卵巢组织 中的 阳性 表达率 分别 为 7 2 7 3 (2 4 3 3)、5 4 5 5 (6 1 1)、1 5 3 8(2 1 3)和 8 3 (1 1 1),E 2 F 2蛋 白在 卵巢 浆液性囊腺癌组织、交界性浆液性囊腺 瘤组织 中的阳性表达率 明显 高于在浆液性囊腺 瘤、正常卵巢组织 中的阳性表达率(P均 0 0 5),浆液性 囊腺瘤 的 阳性 表达率接 近正常 卵巢 组 的 2 倍,但是两组之 间的阳性表达率差异也无统计学意 义(P 0 0 5);在卵巢 浆液性囊 腺癌组 织中,E 2 F 2蛋 白的 阳性表达率随手术病理分期的增加而增加(P 0 0 5);在卵巢浆液性囊腺癌组织 中,E 2 F 2蛋 白的表达 水平随手 术病理分 期 的增 加、病 理分级 降低而增加(P 均 0 0 5)。结论:在 卵巢浆液性囊腺 癌组织、交 界性浆液 性囊腺瘤组 织 中核转录因子 E 2 F 2呈 现明显 的高表 达,且其表达水平与 手术分期、病理 分级相关,提示 E 2 F 2在卵巢癌 的发 生发展 中起到促进作用。【关键词】卵巢浆液性肿瘤;E 2 F 2;细胞周期【中图分类号】R 7 3 7 3 1 【文献标识码】A DO I:1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 6 7 2 4 9 9 2 2 0 1 0 1 0 5 2 【文章编号l 1 6 7 2 4 9 9 2一(2 0 1 0)1 0 2 0 2 6 0 5 卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官的三大 恶性 肿瘤之一,在 妇科肿瘤 中预后 最差。近年 来大 量研究 显示:肿瘤 的发 生、发展与细胞周期调节失控密 切相关,而核转 录因子 E 2 f 2作 为调控细胞有丝分裂事件的重要因子,通 过调节细胞分 裂周 期相关基 因,控 制细胞 的生长、分化、增殖 以及凋亡,在肿 瘤 形成过程中起着至关重要的作用。本研究探讨 E 2 F 2蛋 白 在卵巢浆液性肿 瘤组织中的表达及 其临床意义,从 而为探讨 卵巢癌的发生、发展机制 以及生物学治疗提供理论依据。1资料 与方 法 1 1 临床资料 6 9例卵巢组织选 自我院妇科 2 0 0 5年 8月至 2 0 0 7年 1 0 月间住 院患者手术标本 存档 蜡块。所 有组织 切片 均经 过病 理科专家重新确诊。其中浆液性囊腺癌 3 3例(浆液性囊腺 癌组);交 界性 浆 液性 囊 腺 瘤 I I例(交界 性 浆 液性 囊 腺 瘤 组);浆液性囊腺瘤 1 3例(浆 液性囊腺 瘤组);正 常卵巢组 织 1 2例(正常卵巢组),来 源 于同期 因宫颈癌 手术 切除 的正 常 卵巢标 本。卵巢浆 液性囊 腺癌 组患者 年龄 3 67 2岁,中位 数年龄 5 6 岁;交界性 浆液性 囊腺 瘤组 患 者年龄 2 2 5 5岁,中位数 年龄 3 2岁;浆 液性囊 腺瘤 组患 者年 龄 1 5 7 2岁,中 位数年龄 4 3岁;正 常卵巢 组患者 年龄 3 75 2岁,中位 数 年 龄 4 3岁。各组年龄 比较,差异无统计学 意义(P均 0 0 5)。卵巢浆液性囊腺癌组病理分级:高分化 1 1 例,中分化 1 2例,低 分化 l O例;手 术病理 分期(按 国际妇 产科联 盟(F I G O)标 准):I 期 1 0例,I I 期 1 0例,I I I 期 1 1例,I V期 2例;其 中有盆 腔淋 巴结转移者 8例。所有病 例均为初 发,临床病 理资料完 整,术前未行放化疗。1 2主要试 剂 兔抗人 E 2 F 2多克隆抗 体 购 自三塔 生物 技术 有限公 司,s P试剂盒体购于北京中杉公 司。1 3方 法 四组卵巢组织均为 4 m连续 切片。采用免 疫组化链 霉 菌抗生物素蛋 白 一过氧 化物酶 连接(s P)法检 测 E 2 F 2蛋 白 的表达。每批 切片均设 阳性对 照片和空 白对照片,其 中阳性 对照片为已知的 E 2 F 2蛋 白表达 阳性 的肺癌组 织切片,以磷 酸盐缓冲液(P B S)代替一抗 作为空 白对 照片。E 2 F 2抗原 修 复采用柠檬酸缓冲液微 波修 复 1 O分 钟。兔抗 人 E 2 P 2抗体 工作浓度为 1:5 0。染 色方法按 s P试剂盒说 明书进行。1 4图像分析及统计学处理 6 9例卵巢组织的每张切 片在 4 0 0倍光 学显微镜 下随 机 选取 5个视 野进行 拍照。将每 个视野所拍 图片等 分为 9个 正方形 区,取 四角及 中心共 5个方格 区域计数细胞。阳性 细 胞比例计算方法为:阳性细胞数 计数的总细胞数 1 0 0,取其平均值。采用综 合计分 的方法,染 色强度:细胞 无着 色 为 0分,浅黄色为 1 分,棕黄 色为 2 分,棕褐色为 3分;染色 范 围:阳性细胞率 7 5 为 4分。上述两 种计分相乘得 总积分(0 1 2分),总分 3分为(一),34分为(+),5 8分为(+),9 1 2 分为(+)。样本率的比较采用)(2 检验 及 F i s h e r 确切 概率 检验。同时,应用 日本尼康公 司 N I S E l e m e n t s B R 2 1 0图像分析软件对平均光密度值(MO D)进行分 析。实验数据用-4-s 表示,采用 S P S S 1 3 0软件进行 统计学 分析,组间计量数据 比较采用单 向方 差分析 及独立样本 t 检 验。P 0 0 5为有统计学意义。2结 果 2 1 四组 卵巢 组织 中 E 2 F 2的表达 E 2 F 2蛋白阳性信 号定 位 于细胞 核 以及细胞 浆 中,呈 棕 褐色、棕黄色均匀颗粒状 或片状。本实验 中,E 2 F 2蛋 白主要 表达在浆液性囊腺癌 组、交界性 浆液性囊 腺瘤 组 中,而在 浆 液性 囊腺瘤组和正常卵巢组组 织中多呈 阴性表 达,镜 下少数 视野偶 可见弱阳性表达。E 2 F 2蛋 白在 卵巢浆 液性囊腺 癌、交 界性 浆液性 囊腺瘤、浆液 性囊 腺 瘤 以及 正 常 卵 巢 组织 中 的阳性 表达 率分别 为 7 2 7 3 (2 4 3 3)、5 4 5 5 (6 1 1)、1 5 3 8(2 1 3)和 8 3 (1 1 1),E 2 F 2蛋 白在卵巢浆液性囊 腺癌组织、交界 性浆 液性 囊腺瘤组织 中的阳性表 达率 明显 高 于在浆 液性 囊腺 瘤组 织 和正常 卵巢组 织(P均 0 0 5),浆液 性囊腺 瘤 的阳性表 达率接 近正 常卵巢组的 2倍,但是两组 之间 的阳性 表达率 差异也无 统计 学意义(P 0 0 5)(见表 1,图 1 一图 5)。卵巢浆液 性囊 腺癌组、交 界性 浆液性囊 腺瘤组 的阳性表 达强度高 于其 它两组,前两组 阳性 病例 的表 达强度 多为+一+,而后两组的阳性病例表达强度仅在 十一+。表 1 各组 E 2 F 2蛋白表达 的B 较 Fa b 1 c o mp ari o n o f t h e e x p r e s s i o n o f E 2砣p r o t e i n a n a o n g f o u r g r o u p s 注:与浆液性 囊腺瘤组及正常 卵巢组进行 比较,P 0 0 5 l a b e l:c o mp a r i o n wi t h s e r o u s a d e n o ma s g r o u p a n d n o r ma l o v a r i a n t i s s u e s g r o u p P(0 0 5 2 2 E 2 F 2表 达与卵巢癌临床病理 参数 的关系 表 3 E 2 F 2表达强度与卵巢浆液性囊腺癌临床病理参数的关系 在 卵巢浆 液性囊腺癌组织 中,I、期与、I v 期两组 中T ab 3 t h e r e l a t i o n s h i p o f e x p r e s s i o n i n t e n s it y o f E 2 F 2 p r o t e i n a n d E 2 F 2蛋 白的 阳性表达 率分别 为 6 0 0 0 、9 2 3 1 ,两组之 间t h e c l i n i c a l p a t h n l o 西 c p a r a m e t e r of o v a r i an c a r c i n o m a s 存在 明显差异(P 0 0 5)。无淋 巴结转移组 E 2 F 2蛋 白的阳性表 达率 6 8 与淋 巴 结 转 移 组 的 阳性 表 达 率 8 7 5 O 相 比,差 异无 统计 学意 义(P 0 0 5)(见表 2)。表 2 E 2 F 2阳性 表达 率与卵巢浆液性囊腺癌临床病理参数的关 系 Ta b 2 t h e r e l a t i o ns hip of t h e p o s i t i v e r a t e o f E2 F 2 p r o t e i n a nd t h e c l i n i c a l p a t h o l o g i c p ara me t e r of o v a r i a n c a r c i n o ma s 对 卵巢 浆液性囊腺癌 I、期与、期两组 中 E 2 F 2蛋 白阳性 表达 的组 织切片进行分析。两组 E 2 F 2蛋 白的平 均光 密度值 分别为 0 4 3 60 0 4 4、0 4 8 40 0 3 9。E 2 F 2蛋 白在、期卵巢浆液性囊腺癌中的表达强度明显高于卵巢浆液 性囊腺癌 I 期、期组(P 0 0 5);卵巢浆液性囊 腺癌高、中、低分化三组 中 E 2 F 2蛋 白 的 平 均 光 密 度 值 分 别 为 0 4 1 0 0 0 6 0、0 4 6 50 0 2 7、0 4 8 50 0 4 3。中、低分化 卵巢浆液 性囊腺癌组 E 2 F 2蛋 白的表达强度明显高于高分化癌组(P 均 0 0 5);无淋 巴结转 移组 E 2 F 2蛋 白平 均光 密度 值(0 4 5 6 0 049)与淋 巴结转移组(0 4 7 7 4-0 0 3 9)相 比,差 异无 统计 学 意义(JP 0 0 5)(见表 3)。注:低 分化组 与高分化组 比较;低分化组与 申分化组 比较;中分化组 与高分化 组比较 l ab e l:l o w d e gre e o f d iffe r e n t ia t i o n g r o u p V S h i g h d e g r e e o f d i f f e r e n t ia t i o n g r o u p l o w d e g r e e o f d if f e r e n t i a t i o n gro u p V S Me s n e d e gre e of d i ffe r e n t i a t i o n g r o u p;Me s n e d e gre e of d iffe r e n t i a t i o n g r o u p V S h i s h d e g r e e o f d iffe r e n t i a t i o n 图 1 E 2 F、2蛋 白在 卵巢浆液性囊腺癌(期)组 织 中的表达(S P 4 0 0)F i g 1 e e x p r e s s i o n o f n uc l e ar t r a n s c r i p t i o n f a c t o r E2 F 2 p r o t e i n i n s t a g e m S e r o u s c y s t a d e n o e a r c i n a ma(S P 4 0 0)现代肿瘤医学2 0 1 0年 1 0月 第 1 8卷第 l 0期 图2 E 2 F 2蛋 白在 卵巢浆液性 囊腺癌(期)组 织中的表达(s P X 4 0 0)F i g 2 T h e e x p r e s s i o n o f n u c l e a r t r a n s c r i p t i o n f a c to r E 2F 2 p r o t e i n i n s t a g e S e r o u s c y s t a d e n o c a r c i n a ma(S P 4 0 0)图 3 E 2 蛋 白在卵巢交界 性浆液性囊腺瘤组织 中的表达(s P 4 0 0)F i g 3 Th e e x p r e s s i o n o f n u c l e a r t r a n s c rip t i o n f a c t o r E2F 2 p r o t e i n i n B o r d e r l i n e s e r o u s c y s t a d e n o m a(S P 4 0 0)图4 E 2 蛋 白在 卵巢浆液性 囊腺瘤组 织中的表达(S P4 0 0)F i g 4 T h e e x p r e s s io n o f n u c l e a r t r a n s c ri p t i o n f a c t o r E 2F 2 p r o t e i n i n S e r o u s a d e n o ma s(S P4 0 0)2 0 2 9 图5 E 2 F 2蛋 白在正 常卵巢组织 中的表达(S P 4 0 0)F i g 5 Th e e x p r e s s i o n of n u c l e a r t r a n s c ri p t i o n f a c t o r E 2F 2 p r o t e i n i n N o r ma l o v a ri an t i s s u s(S P 4 0 0)3讨 论 核转 录因子 E 2 F家族作 为调控 细胞 有丝 分裂 事件 的重 要 因子,近 年来,受 到广大 学者 的关注,大量 研究结 果显示,E 2 F家族成员 与肿瘤的发生、发展密切 相关。目前 已经 证实 E 2 F家族包括 7个 不 同的基 因组 位点 编码 的 9个不 同 的基 因产物(E 2 F 1、E 2 F 2,E 2 F 3 a、E 2 F 3 b、E 2 F 4、E 2 F 5、E 2 F 6、E 2 F 7 和 E 2 F 8),这些因子位于生长因子信号级联放大的下游,它 们调节参与细胞分裂周期的基因控制细胞生长和分化以及 凋亡。E 2 F 2是 1 9 9 2年 K H e l i n等 在应 用从 E 2 F 1 D N A结 合 域中得来 的 D N A探针筛 分一个 H e L a 互补 D N A文库时 克隆 出来 的 J,E 2 F 2染 色 体 基 因位 于 1 p 3 6,分 子 大 小 为 4 7 5 k D a,由含有 1,3 1 1核苷酸长(4 3 7 a a)的开放读码框编码,有 超过4 6 的氨基酸与 E 2 F 1同源 J。E 2 F 2主要参与体内两 条主要的肿瘤监控 网络,p l 9 a r f m d m 2一p 5 3和 p l 6 i n k 4 a c y c D c d kp R BE 2 F,调节细胞增殖 和肿 瘤监视反应。A R F(A h e r n a t i v e R e a d i n g F r a me)基 因是 p 5 3抑癌途径 的 一个重要正调因子,它的基因表达可以被异常增殖信号特异 性激 活,并表达 p 1 9 A R F蛋 白,后者通过抑制泛素合成酶 md m 2激活 p 5 3抑癌基 因,使细胞 周 期停顿 或诱 导调 亡来 中 和异 常增 殖信号。研究发现 在缺 失 E 2 F 1、E 2 F 2或 E 2 F 1 2的小 鼠成纤维 细胞 ME F s中,A R F均不能介导应答,且 A R F 的活化能够通过 E 2 F 1和 E 2 F 2的独立 机制 实现。新 近的研 究显示 不 管 是 通 过 自然 突 变 还 是 通 过 条 件 基 因敲 除,在 E 2 F 1、E 2 F 2和 E 2 F 3缺 失 的 细胞 中,p 5 3的 失 活都 会 阻 止 P 2 1 C I P 1 以及其它 p 5 3靶 基 因 的诱 导,E 2 F 1、E 2 F 2和 E 2 F、3 激活子控制着 间接调节 E 2 F介 导 的转录抑制 和 细胞 增 殖的 p 5 3依 赖轴,而 E 2 F 1 3对 p 5 3缺乏、有致 肿瘤潜 能 的细 胞起很小的影响。预言在癌症治疗中,以 E 2 F 1 3作为靶点 的癌症治 疗 策 略 只 能在 具 有 完 整 的 p 5 3基 因 的细 胞 中实 现 j。p l 6 I N K 4 a 途径 中的 R b基 因是 第一 个被 克 隆 的抑 癌 基因,其表达产物通过磷酸化 与去磷 酸化 的转换 调节 细胞周 期的正常进展。C y n t h i a T i m me r s 通过小 鼠基 因敲除实验证 实:核及 p 5 3反应 性启动 子活 性增 强,p 2 1 C I P 1 被 诱导,从 而 降低 c d k s 的活性,阻碍 R b的磷 酸化,导致 了细胞周期 停滞。而在 E 2 F 1 3基 因缺 陷 的 细 胞 中,敲 除 p 5 3基 因 可 阻 止 p 2 1 C I P 1 被诱导,使 E 2 F 1 3靶基因的表达 以及细胞的增殖 善一 20 3 0 能力得以恢复。随着分子生物学技术的发展,尤其 是基因芯片技术的 出 现,E 2 F家族调控 的下游基 因得 到了大规模 的研究。Mu l l e r 等 的研究表 明上 调 E 2 F 1、E 2 F 2、E 2 F 3表达后,下 游大 约 1 0 2 4个基因的表达发 生了显著的改变,其中 7 1 8 个基 因表 达 上调,5 2 2个基 因表达下 调,其 中包括:细胞周 期调控类 C y e l i n E 1、C y e l i n E 2、C y e l i n D,这些基 因产物又 可刺激 E 2 F与 R B结合释放出并进入核 内产 生正反馈效 应促进细胞 由 G 1 期向 s期过渡;O N A复制类,包括 D N A聚合酶、P C N A、胸苷激酶、胸苷 酸合成酶、拓扑异构酶等,这些 D N A复制相 关酶类 的合成,为即将来临的 S期 D N A合成过 程提供了必 须的酶类,由此可见 E 2 F在细胞周期中所扮演着关键 角色。然而,在 5年生存率一直徘徊于 3 0 一5 0 之问”卵 巢癌 的肿瘤生物学方 面,关于 E 2 F家族成员 的研究 还很少。R e i me r D_ I”的研究结果显示,具有促进增殖作用 的 E 2 F 1,尤其是 E 2 F 2的 明显 过表达在卵巢癌细胞的异常增殖 中起着 重要的作用;与人类腹膜间质细胞系(H P MC s)相 比在所有 的 卵巢癌细胞 系中 E 2 F 1、E 2 F 2、E 2 F 8的 m R N A表达水平均上 调;促进增 殖的转 录 因子 E 2 F 1,尤其是 E 2 F 2在 卵巢癌 的肿 瘤生物学方面起着至关重要的作用,很可能成为卵巢癌特异 性治疗靶点的候选 者;具有增 殖促进 作用 的 E 2 F 1和 E 2 F 2 与 3级肿瘤、一次手术后残余 病灶 2 c m 的疾病相关;生存 分析表明 E 2 F 1或 E 2 F 2的低表达与无瘤存活数 以及总存 活 数显著相关;多元分析提示 E 2 F 2与 E 2 F 4比值 的增高对 预后 变量 一无瘤生存率很有价值。我们 的研究结 果显示:E 2 F 2蛋 白在卵巢浆 液性囊 腺癌 组织 以及交界性性囊 腺瘤组织 中的表达 明显高于在浆 液性 囊腺瘤以及正 常卵巢组织中的表达,且在 卵巢浆 液性囊 腺癌 组织 中,E 2 F 2蛋 白的表达水平 随着手术病 理分期 的增加及 病理分级降低而增加,这与近年来学者们对 E 2 F 2促癌机制 的研究结果吻合。同时我们 的研究结果 也显示:虽然在 阳性表达 率上,高、中、低分化三组数值虽随着病理分级 的降低 而逐级 增加,但各组之 间差异无统计学意义;有淋 巴结转移组的 阳性表达 率比无淋巴结转移组高,但差异也无统计学意义;在表达 强度方面,低分化组数值强于中分化组,但两组数值之间差 异无统计学意义;有淋 巴结转移组的表达强 度比无淋巴结转 移组强,但差异也无统计学意义。分析其原 因考虑可 能为我 们统计的标本数量有限,类型有限,从而导致结果存在偏差。目前为止,关于卵 巢癌的发病机 制还未完 全阐 明,本研 究对 E 2 F 2与卵巢癌 的关系进行 了初步探讨,结果显示 E 2 F 2 蛋白在卵巢浆液性囊 腺癌组织 以及交界性 囊腺瘤组 织中呈 现明显 的高表达,因此我们认为 E 2 F 2可能 是一个潜在 的非 常有价值 的癌基 因,在 卵巢癌 的发生 发展方 面起 到促进 作 用 M0DERN 0NC0L0GY 0c t 2 01 0,VOI 1 8,NO1 0 【参考文献】1 林蓓,郝莹莹,王冬冬,等c t l,2一岩藻糖转 移酶基 因转染增 加卵巢癌细胞系 R MGI L e w i s Y 抗原的表达 J 中国医学 科学院学报,2 0 0 8,3 0(3):2 8 4 2 8 9 2 H e l i n K,L e e s J A,V i d a l M,e t a 1 c D N A e n c o d i n g a p R Bb i n d i n g p r o t e i n w i t h p r o p e r t i e s o f t h e t r a n s c ri p t i o n f a c t o r E 2 F J C e l l,1 9 9 2,7 0(2):3 3 73 5 0 3 I v e yH o y l e M,C o n r o y R,H u b e r HE,e t a 1 C l o n i n g a n d c h a r a c-t e r i z a t i o n o f E2 F 2,a n o v e l p- 配套讲稿:
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- 关 键 词:
- 转录 因子 E2F2 卵巢 浆液 肿瘤 组织 中的 表达 及其 临床意义
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