心脏机械灌注技术的研究现状_刘金平.pdf
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1、第 14 卷 第 4 期2023 年 7 月Vol.14 No.4Jul.2023器官移植Organ Transplantation述评心脏机械灌注技术的研究现状刘金平王伟【摘要】高质量的供心是移植成功的先决条件和根本保障,合理的供心保存技术对提升供心质量、改善心脏移植预后具有关键作用。静态冷保存(SCS)是目前移植心脏的标准保存技术,但该技术易造成供心严重的冷缺血损伤,且保存过程中无法评估心脏功能。机械灌注技术作为当前器官保存的重要新型技术,比 SCS 更符合生理状态,能够在器官保存过程中清除代谢废物、提供代谢需求的基本物质,一定程度延长保存时间、提升保存效果;也能有效评估器官功能,改善心脏
2、移植预后;同时还能修复器官损伤,显著优化器官质量,提高供器官利用率。本文就心脏机械灌注技术的研究现状展开综述。【关键词】心脏移植;供心保存;缺血-再灌注损伤;静态冷保存;机械灌注;扩大标准供者;心脏死亡器官捐献(DCD);脑死亡器官捐献(DBD)【中图分类号】R617,R552【文献标志码】A【文章编号】1674-7445(2023)04-0002-06【Abstract】High-quality donor heart is the prerequisite and fundamental guarantee for successful heart transplantation.Reas
3、onable donor heart preservation technique plays a key role in improving the quality of donor heart and the prognosis of heart transplantation.Static cold storage(SCS)is currently the standard preservation technique for cardiac allograft.However,it is prone to cause severe cold ischemia injury to the
4、 donor heart,and it is impossible to evaluate heart function during SCS.As an important emerging technique of organ preservation,machine perfusion better matches with physiological conditions compared with SCS,which may remove metabolic wastes and provide basic substances for metabolic needs during
5、organ preservation,prolong the preservation time and improve the preservation effect to a certain extent.Besides,it may also effectively evaluate organ function and improve clinical prognosis of heart transplantation.Meantime,it can also repair organ damage,significantly optimize organ quality and i
6、mprove the utilization rate of donor organs.In this article,research status of machine perfusion of donor heart was reviewed.【Key words】Heart transplantation;Donor heart preservation;Ischemia-reperfusion injury;Static cold storage;Machine perfusion;Expanded criteria donor;Donation after cardiac deat
7、h(DCD);Donation after brain death(DBD)DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.04.002基金项目:国家自然科学基金面上项目(82170505)作者单位:430071 武汉,武汉大学中南医院心血管外科 心脏大血管外科微创诊疗湖北省工程研究中心 武汉市结构性心脏病微创诊疗临床医学研究中心通信作者:刘金平(ORCID:0000-0002-9384-4880),Email:Research status of machine perfusion of heart Liu Jinping,Wang Wei.Department of C
8、ardiovascular Surgery,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Hubei Provincial Engineering Research Center of Minimally Invasive Cardiovascular Surgery,Wuhan Clinical Research Center for Minimally Invasive Treatment of Structural Heart Disease,Wuhan 430071,China Corresponding author:Liu Jinping,Email:
9、480第 14 卷器官移植美国团队研发的 HeartPort System、LifeCradle Heart Perfusion System 等机械灌注系统尚处于研究阶段2。本文就心脏机械灌注技术的研究现状进行探讨。1 心脏机械灌注技术概述心脏机械灌注技术的概念最早于 20 世纪 60 年代提出,包括 HMP 和 NMP 两种策略10。自此,国内外众多学者长期致力于心脏机械灌注的研究,根据灌注装置设计和灌注条件的不同,研究最多的心脏机械灌注方式主要包括低温携氧机械灌注和 NMP。几乎所有的研究都证实机械灌注在心脏保存、功能评估以及损伤修复方面较 SCS 展现出独特优势10-11。体外保存方面
10、,心脏机械灌注可持续向心肌提供氧气和营养,清除心肌代谢废物,从而减轻 IRI 及其相关的有害影响,提升保存效果、延长保存时限12;功能评估方面,通过对灌注液及心脏进行功能学、形态学、分子生物学、血液动力学及超声影像学等检测,可详细评估心脏功能,汰劣留良,保障移植心脏质量,改善移植预后13;损伤修复方面,通过在保存过程中添加有效的生物医学等干预策略,可显著减轻心脏损伤,改善心脏功能,提高供心利用率14。经过数十年的研究,心脏机械灌注技术已逐步实现临床转化,成为当前供心保存的重要技术手段,有望进一步推动心脏移植事业的发展。2 低温机械灌注技术低温携氧机械灌注作为最早研发的机械灌注方案,其灌注系统主
11、要由主动脉插管、储液器、泵以及氧合器组成,不仅可显著降低代谢水平,同时通过提供富含营养的灌注液维持血管内皮细胞剪切应力并去除代谢废物,有效保存供心10,15。但是,由于心脏保存在作者简介:刘金平,博士研究生导师,主任医师,教授,武汉大学中南医院副院长,心血管病医院院长,心血管外科主任,胸心血管外科教研室主任,心脏大血管外科微创诊疗湖北省工程研究中心主任,心肺移植中心主任。兼任中华医学会胸心血管外科分会青年委员会副主任委员、中华医学会器官移植分会心脏移植学组委员、湖北省医师协会理事会常务理事、湖北省医学会胸心外科分会副主任委员、中国医师协会器官获取与分配工作委员会常务委员、国家心脏病质控专家委员
12、会委员。长期致力于微创、心血管重症及心肺移植领域基础与临床研究。管理开展 800 余例心脏移植,近五年主刀心、肺及多器官联合移植手术近 200 例,远期存活率显著高于国际平均水平。主持国家自然科学基金面上项目 4 项、湖北省重点研发项目 1 项,在Circulation等国际国内权威期刊发表学术论文 40 余篇,多次荣获国家及省部级奖励。自 1967 年首次开展心脏移植以来,心脏移植一直是药物治疗无效的终末期心力衰竭的金标准治疗方法,1 年生存率为 85%93%,10 年长期生存率高达 69%1-2。然而,心脏移植工作的开展受到供心短缺的显著制约,以致扩大标准供者(expanded crite
13、ria donor,ECD)被广泛应用于临床,由于该类供心在保存过程中更易遭受严重的缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,IRI),受者预后受到显著影响3-4。因此,采取合理的保存技术以有效减轻供心 IRI、提升供心质量,对改善移植预后具有非常重要的作用。目前,静态冷保存(static cold storage,SCS)(04)仍是移植心脏的标准保存技术,主要通过降低代谢水平(温度每下降 10,代谢水平下降约50%),增强心脏对缺血缺氧的耐受性5。该方法简单易行、价格低廉,但由于仍有约 10%的代谢率,会产生程度与保存时间呈正相关的冷缺血损伤,且保存过程中无
14、法评估心脏功能,保存时限仅可维持 46 h6-7。相比 SCS,机械灌注技术更符合生理状态,能够在器官保存过程中清除代谢废物、提供器官代谢需求的基本物质,一定程度提升保存效果、延长器官保存时间;也能有效评估离体器官功能,汰劣留良,改善移植受者预后;同时还能修复器官损伤,显著优化器官质量,提高供器官利用率7-8。经过数十年的发展,机械灌注技术已成为当前心脏保存的重要技术,主要包括低温机械灌注(hypothermic machine perfusion,HMP)(012)和常温机械灌注(normothermic machine perfusion,NMP)(3237)9。目前,由美国 TransM
15、edics 公司率先研发的 NMP 仪器官维护系统(Organ Care System,OCS)已实现临床转化,是国际上唯一一款可供临床使用的机械灌注系统;由瑞典团队研发的 Steen Heart Preservation System 和刘金平等心脏机械灌注技术的研究现状第 4 期481非搏动状态,低温携氧机械灌注仅可用于供心保存与损伤修复,无法实现心脏的功能评估,且长时间保存会导致细胞对温度变化耐受性降低,诱发线粒体损伤及细胞凋亡。2.1 供心保存低温携氧机械灌注能够改善细胞代谢和细胞完整性,维持心脏能量代谢,增强心肌收缩力,其保存后心脏的心肌收缩功能基本与正常心脏相当,明显优于SCS 方
16、式保存心脏的心肌收缩功能;通过不断优化灌注方案,能够有效维持心脏质量长达 48 h10,16。此外,无论心脏死亡器官捐献(donation after cardiac death,DCD)或脑死亡器官捐献(donation after brain death,DBD)供者,经低温携氧机械灌注保存的心脏在移植后均能有效维持循环17-18。低温携氧机械灌注有效保存供心的机制主要表现在以下方面:(1)通过降低代谢水平并持续提供氧气和营养,保存的心脏可通过有氧代谢产生足够的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP),抑制能量应 激及组织酸中毒等现象,有效减轻缺血损伤;(2)持
17、续的灌注可不断去除缺血损伤产生的代谢废物,且缺血损伤的减轻亦可降低再灌注后氧自由基的产生,显著改善氧化应激损伤;(3)有效的灌注可维持血管内皮细胞剪切应力,保护心肌细胞及内皮细胞的结构与功能,减少细胞死亡10-11,19。然而,心脏保存和再灌注期间的细胞水肿是低温携氧机械灌注保存的主要问题2,10,主要表现为可逆性的间质性水肿,对再灌注后心脏功能的影响较小,但严重者可影响冠状动脉灌注并导致心脏舒张功能受损,影响预后。水肿形成的原因主要包括灌注压过高、灌注液渗透压及胶体渗透压过低。因此,适度降低灌注压、提升灌注液晶体及胶体渗透压可一定程度减轻水肿,改善机械灌注效果,保护心脏功能。2.2 损伤修复
18、灌注液中加入相关生物医学干预手段(药物、载体),可实现心脏的定向干预,达到修复心脏损伤的目的10。如在灌注液中加入 C3、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)-8、Caspase-3、核 因 子(nuclear factor,NF)-B p65 等基因的小干扰 RNA(small interfering RNA,siRNA),可显著减轻再灌注损伤,减少细胞凋亡、降低炎症反应和心脏结构改变水平,改善心脏功能20;灌注液中添加骨髓间充质干细胞可有效改善供者心脏收缩能力,降低移植术后促炎因子的表达21。3 常温机械灌
19、注技术为解决HMP技术无法实现心脏功能评估的难题,NMP 技术被逐步研发并应用于临床。NMP 技术在接近生理条件下将心脏保存在搏动状态,理论上能避免低温、复温及 IRI,可实时评估移植心脏的存活能力,并且可用于改造或修复边缘移植物,同期实现心脏的保存、功能评估与损伤修复22-23。但是,由于 NMP技术保存的器官代谢水平高,代谢废物持续产生,因此系统操作复杂、维护难度大、成本高昂、无法长时间稳定运行,操作不当可直接导致移植物丢失,尚需进一步改进和优化。3.1 供心保存NMP 技术可有效保存直接获取的心脏达 12 h,保存经历 30 min 热缺血的 DCD 心脏达 4 h10。基于前期理想的基
20、础研究成果,国际上第一款商用体外NMP 仪(OCS)已被广泛应用于供心保存、评估与修复,尤其在 DCD 供心的应用中取得了较为满意的效果24-26。该系统使用供者血液与专用灌注液的混合液,在 34 条件下灌注冠状动脉,实现心脏持续搏动情形下的保存。保存过程中,持续监测灌注压、冠状动脉血流速率和血气结果,以实时调节灌注参数并监测评估心脏功能。相关可行性及安全性研究发现,尽管 OCS 保存较标准 SCS 的时间更长,DBD 心脏移植后二者呈现相似的研究结果;OCS 应用于扩大标准的 DBD 心脏和高危患者的心脏移植,亦展现出良好的移植预后27-28。此外,NMP 技术最成功之处在于推动了 DCD
21、心脏移植的临床应用。由于 DCD 心脏不可避免存在热缺血损伤,难以耐受随后的冷缺血和再灌注损伤,而 NMP 技术则可一定程度逆转热缺血损伤,有效保证心脏的长途转运,并实现心脏功能的实时评估。利用 NMP 技术,目前已有超过 100 例DCD 心脏移植,其短期效果与 DBD 心脏移植相当,但仍需进一步的临床试验证实29-31。3.2 功能评估NMP 技术较 SCS 和 HMP 的一个关键优势在于能够对同种异体移植物的功能进行评估13。研究表明,接近 2/3 的潜在捐献供心由于无法准确评估心脏质量而放弃获取;而由于缺乏准确预测移植术后心脏功能的手段,有接近 50%的供心在获取后遭到废弃,造成供心利
22、用率不足 30%13,32。此外,由于术前心脏482第 14 卷器官移植功能评估不充分,造成移植后受者预后不良的情况亦不在少数。因此,明确能够准确预测供心质量的指标,同时采用 NMP 技术对供心进行充分评估,以更有效地选择高质量的供心,对提升供心利用率、改善移植受者预后至关重要。目前,用于预测心脏功能的指标主要包括:(1)功 能指标,收缩功能,心脏指数 2.5 L/(minm2)、中心静脉压及肺毛细血管楔压 50%;血管及内皮细胞功能,冠状动脉流量及血管反应性与移植术后心脏功能恢复关系密切。(2)代谢指标,心脏耗氧量,动静脉血气分析检测心脏耗氧量亦与移植术后心脏功能恢复有关;乳酸,灌注液乳酸含
23、量 5 mmol/L,可用于预测移植物 30 d 存活率;高能磷酸盐代谢物,灌注开始、灌注期间及灌注后的高能磷酸盐代谢物水平与移植预后密切相关;尿酸,高尿酸水平与移植心脏血管病变及 1 年病死率相关。(3)激素指标,脑钠肽或脑钠肽前体,反映移植物质量的指标;降钙素原,与移植心脏功能呈负相关。(4)细胞损伤指标,高敏肌钙蛋白、乳酸脱氢酶、肌酸激酶等指标均与移植预后密切相关。(5)炎症指标,内皮细胞活化,与移植预后不良相关;炎症因子,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-、白细胞介素(interleukin,IL)-6 及 内 皮 型 一 氧 化 氮 合 酶(endo
24、thelial nitric oxide synthase,eNOS)等指标与移植物功能密切相关;损伤相关分子模式,与移植物免疫炎症反应及早期移植物失功相关。(6)新型评估指标,如组学检测、外泌体分析、心脏影像学评估等,均与心脏功能评估相关,目前尚处于研究阶段10,13,33-35。3.3 损伤修复与 HMP 相似,通过在灌注液中加入生物医学干预剂,可有效减轻心脏损伤,提升供心质量,改善移植预后36-38。4 小结与展望虽然 SCS 是一种可靠的、经过时间考验的心脏保存策略,但它的局限性亦十分突出。经过数十年的研究经验,HMP 和 NMP 技术都已逐步实现临床转化应用,虽各有优缺点,但研究结果
25、均优于 SCS。HMP技术无法进行供心质量评估,但系统相对稳定,成本相对低廉,不会存在热缺血损伤风险。NMP 能够集保存、评估与修复于一身,但系统操作复杂、成本高昂,保存不当可致供心出现严重热缺血及机械损害,造成器官弃用。此外,相比 SCS,机械灌注技术虽然更符合生理状态,能够一定程度延长器官保存时间,但由于技术的瓶颈依然无法满足器官长时间保存的需求。随着研究的进一步深入,伴随灌注液配方的不断优化、评估方案的持续改进以及新的治疗方法的产生,机械灌注技术有望替代 SCS 技术成为供心的标准保存方式,通过保存过程中充分的心脏功能评估及损伤修复,显著提升供心质量,改善移植预后。同时,通过功能评估区分
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