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急性淋巴细胞白血病诊疗常规
一、急性淋巴细胞白血病 (ALL)的诊断及分型
(一 ) ALL基本诊断依据
1、临床症状、体征 :有发热、苍白、乏力、出血、骨关节疼痛 ,有肝、脾、淋巴结肿大等浸润灶表现。
2、血象改变 :血红蛋白及红细胞计数降低 ,血小板减少 ,白细胞计数增高、正常或减低 ,分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或未见原、幼淋巴细胞。
3、骨髓形态学改变 :是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生 ,仅少数呈增生低下 ,均以淋巴细胞增生为主 ,原始 +幼稚淋巴细胞必须 ≥30%才可确诊为 ALL。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外 ,应该做过氧化酶 (POX)、糖原(PAS) 、非特异性酯酶 (NSE)等细胞化学染色检查 ,以进一步确定异常细胞性质并与其他类型的白血病鉴别。
(二 ) ALL的 M IC分型
除了临床及细胞形态学 (M)诊断以外 ,还应该用单克隆抗体作免疫分型 (I)及细胞遗传学 C)检查 ,即 M I C分型诊断 ,尽可能作分子遗传学 /融合基因 (molecular genetics,M ) 检测 , 即 M ICM分型。
1、细胞形态学分型 :淋巴细胞型按 FAB分型标准分为L1、2 和 L3 型 ,但 L1、2 型之间已不具有明显的预后意义。
2、免疫分型 :分为 T、B型二大系列 : (1) T系急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) :具有阳性的 T淋巴细胞标志 ,如 CD1、CD2、CyCD3、CD4、CD5、CD7、CD8 以及 TdT等。 (2) B系急性淋巴细胞白血病 (B系 ALL) :根据其对 B系淋巴细胞特异的单克隆抗体标志反应的表现临床分为 3个亚型 : ①早期前 B型急性淋巴细胞白血病 (early Pre B2ALL) , CD79a、CD19和(或 ) CyCD22、CD10及 HLA2DR 阳性 , Sm Ig、CyIg阴性 ; ②前 B
型急性淋巴细胞白血病 (Pre B2ALL) , CyIg阳性 , Sm Ig阴性 ,其他 B系标志 CD79a、CD19、CD20、CD10、CyCD22以及 HLA2DR常为阳性; ③成熟 B型急性淋巴细胞白血病 (B2ALL) , Sm Ig阳性 , 其他 B 系标志 CD79a、CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA2DR常为阳性。
此外 ,尚可见伴有髓系标志的 ALL (My 2ALL) :具淋巴系的形态学特征表现 ,以淋巴系特异的抗原标志表达为主 ,但伴有个别、次要的髓系特征的抗原标志 (CD13、CD33或CD14等 ) 。
3、细胞遗传学改变 : (1)染色体数量改变 :有 ≤45条染色体的低二倍体和 ≥47条染色体的高二倍体。 (2)染色体核型改变 : 与 ALL 预后有利的核型异常有 : t (12; 21) / AML12TEL (ETV62CBFA2) 融合基因 ;与 ALL预后不利的核型异常有 : t(9; 22) /BCR2ABL融合基因 ; t(4; 11) /MLL2AF4融合基因及其他 MLL基因重排。
(三 )临床危险度分型
1、 与儿童 ALL 预后确切相关的危险因素 :
(1) 年龄在 < 12个月的婴儿白血病或 ≥10岁的年长儿童。
(2) 诊断时外周血白细胞计数 ≥50 ×10 /L。
(3) 诊断时已发生中枢神经系统白血病 (CNSL)或睾丸白血病 (TL)者。
(4) 免疫表型为 T细胞白血病。
(5) 不利的细胞遗传学特征 :染色体数目为 <45的低二倍体 , t (4; 11) /MLL2AF4融合基因或其他 MLL基因重排 ,或 t (9; 22) /BCR2ABL 融合基因异常。
(6) 早期治疗反应不佳者:泼尼松诱导试验 60 mg/ (m ·d) , ×7 d，第 8天 外周血幼稚淋巴细胞 ≥1 ×10 /L (1000/μl) ,定为泼尼松不良效应者 (PPR) ,和 (或 )标准方案联合化疗 (包括泼尼松诱导试验 )第 19 天骨髓幼稚淋巴细胞 > 5%者。 (7)初治诱导缓解治疗失败 (标准诱导方案联合化疗6周未获完全缓解 ) 。
2、根据上述危险因素 ,临床危险度分型分为 3型 :
(1) 低危 ALL (LR2ALL) :不具备上述任何一项危险因素者。
(2) 中危 ALL (MR2ALL) :具备以下任何 1项或多项者:
① 年龄在≥10岁 ;
② ②诊断时外周血白细胞计数 ≥50 ×10 /L;
③ ③诊断时已发生 CNSL和 (或 ) TL;
④ ④免疫表型为 T细胞白血病 ;
⑤ 染色体数目为 < 45的低二倍体 ,或 t(12; 21)、t(9; 22)核型以外的其他异常染色体核型 ,或 t(4; 11)外的其他 MLL基因重排。
(3) 高危 ALL (HR2ALL) :具备以下任何 1项或多项者 :
① 年龄 <12个月的婴儿白血病 ;
② 诊断时外周血白细胞计数 ≥100 ×10 /L;
③ 染色体核型为 t(9; 22) ,有BCR2ABL融合基因 , t(4; 11) ,有 MLL2AF4融合基因;
④ 早期治疗反应不佳者;
⑤ 初治诱导缓解治疗失败。
二、中枢神经系统白血病的诊断标准
1、中枢神经系统白血病的表现 : (1)诊断时或治疗过程中脑脊液 (CSF)中白细胞计数 ≥5 ×10 /L (5/μl)。 (2)同时在 CSF沉淀制片标本中有形态学可确定的原、幼淋巴细胞。
(3)有或无中枢神经系统症状或体征。
2、排除其他病因引起的中枢神经系统病变。
三、睾丸白血病的诊断标准
睾丸单侧或双侧肿大 ,质地变硬或呈结节状缺乏弹性感 ,透光试验阴性 ,超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润
灶 ,活组织检查可见白血病细胞浸润。
四、儿童 ALL的治疗
(一 )治疗原则
按不同危险度分型选方案 ,采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。治疗程序依次是 :诱导缓解治疗、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化治疗、维持治疗和维持治疗期间的强化治疗 (为了使 ALL患儿经治疗后能获得更好的远期疗效 ,提高长期存活机率及存活质量 ,建议尽可能并尽早将患儿转送到有儿童血液肿瘤专业的大医院 ,以获得及时的、系统的规范诊治 ,不做无序的化疗 )。
(二 ) HR-ALL
　　1、诱导缓解治疗:VDLP方案 4周:长春新碱 (VCR) 1.5 mg/m2.次(每次最大量不大于 2 mg/m2.次)静脉注射 ,于d8、d15、d22、d29;柔红霉素 ( DNR ) 30 mg/m2.次,用 5%葡萄糖液 100 ml稀释快速静脉滴注 (30 min) ,于 d8～10, 共 3 次 ; 左 旋 门 冬 酰 胺 酶 ( L-ASP )6 000 U～10 000 U /m2.次,静脉滴注或肌注 ,于 d11、d13、d15、d17、d19、d21、d23、d25、d27、d29 共 10 次 ; 泼 尼 松(Pred) d1～7,为泼尼松试验 , 60 mg/ (m 2·d) ,分次口服 , d8～28为 40 mg/ (m2 ·d) ,分次口服 , d29起每 2天减半 , 1周内减停。
[说明 ] ①对于高白细胞血症 (WBC≥100 ×109 /L)者 , 用戊羟脲 20～30 mg/ (kg·d) ,口服 ,至白细胞 <50 ×109 /L 开始化疗。预防细胞溶解综合征 ,并服用别嘌呤醇 200～300 mg/ (m ·d) ,预防高尿酸血症 ，水化和碱化尿液。DNR推迟到白细胞 <50 ×109 /L时开始 ,连用 3 d; ②于诱导缓解化疗的第 19天必须复查骨髓涂片 ,可能出现 3种不同的结果: (a)M1:骨髓明显抑制 , 原淋 +幼淋 <5%; (b)、M2:骨髓呈不同程度抑制 , 原淋 +幼淋 5% ～25%; ( c)、M3 :骨髓抑制或不抑制 ,原淋 +幼淋 > 25%。M1者提示疗效和预后良好; M2 者提示疗效较差 ,即改用 CAM方案; M3 或不缓解者提示无效 ,属难治性白血病 ,必须及时改换更为强烈的化疗方案 ,如 DAEL方案等。
DAEL 方 案 : 地 塞 米 松 ( Dex ) 20mg/ (m2 ·d) ,分次口服或静注 , d1～6, 阿糖胞苷 (A ra-C)2 g/m 2.次, q12 h, ×5 次 ,静滴 3 h, d1 ～3; 依托泊苷 (VP16)100 mg/m2.次, q12 h. ×5 次 ,静滴 3 h, d3 ～5; L-ASP 25 000 U /m2 ,静滴 4 h, d6。第 3天时 VP16与 A ra-C间隔 12 h。
2、巩固治疗 :在诱导缓解治疗达 CR时 ,尽早在诱导缓解治疗 d36 ±7开始用 CAM方案:环磷酰胺 (CTX) 1000 mg/m 2.次,置于 019%氯化钠 100 m l,快速静滴 , d1;A ra-C 1 g/ (m 2·次 ) , q12 h ×6次 , d2～4,或 2 g/ (m2 ·次 ) ,q12 h, × 4 次 , d2 ～ 3, 静 脉 滴 注 , 6-巯 基 嘌 呤(, 6-MP) 50 mg/ (m 2·d) ,晚间一次口服 ,d1～7。
3、髓外白血病的预防性治疗 :
(1)三联鞘注 ( IT) :于诱导治疗的第 3天起仅用甲氨蝶呤 (MTX) +Dex。此后 d8, d15, d22, d29用三联鞘注,诱导期间共5 次 , 早 期 强 化 治 疗 末 用 1 次。大 剂 量 甲 氨 蝶 呤 (HDMTX) +甲酰四氢叶酸钙 (CF)后三联鞘注每 8周 1次 ,共 22次。初次鞘注时应避免损伤。
(2) HDMTX + CF:于巩固治疗休息 1～3周后 ,视血象恢复情况 ,待中性粒细胞 (ANC) >1.5 ×10 /L,WBC≥3.0 ×109 /L,肝、肾功能无异常时尽早开始 ,每 10天 1个疗程 ,共 3个疗程。每疗程 MTX 3-5 g/m2. 次, 1/6量 (不超过 500 mg/次 )作为突击量在 30 min内快速静脉滴入 ,余量于 24 h内均匀滴入。突击量 MTX滴入后 0.5～2 h内 ,行三联鞘注 1次。开始滴注MTX 36 h后用 CF解救 ,剂量为 15 mg/m2.次,每 6小时 1次 ,首剂静脉注射 ,以后 q6 h,口服或肌注 ,共 6～8次。有条件者检测血浆 MTX浓度 ( <0.1μmol为无毒性浓度 ,不需 CF解救 ) ,以调整 CF应用的次数和剂量。HDMTX治疗前、后 3 d口服碳酸氢钠 1.0 g,每日 3次 ,并在治疗当天给 5%碳酸氢钠 5 ml/kg静滴 ,保持尿 pH≥7。用 HDMTX当天及后 3 d需水化治疗 [4000 ml/ (m2 ·d) ]。在用 HDMTX同时 ,每晚顿服 6-MP 50 mg/m 2.次,共 7 d, HDMTX +CF连续 3个疗程后每12周重复 1 个疗程 ,共 6 个疗程。如没有条件监测血浆MTX浓度的医院则建议用 3.0 g/m2.次的 HDMTX + CF。但应创造条件监测血浆 MTX浓度 ,尽量争取做 5.0 g/m 2.次的HDMTX + CF,以提高高危 ALL的远期疗效。
(3)颅脑放疗 :原则上适用于 4 岁以上的患儿。凡诊断时 WBC 计数≥100 ×10 9/L的 T-ALL,诊断时有 CNSL,在完成 HDMTX +CF 4个疗程后 ,于 CR后 5～6个月后进行 ;因种种原因不宜作 HDMTX治疗者也可作颅脑放疗。总剂量 12Gy,分 15次于 3周内完成 ,同时每周鞘注 1次。放疗第 3周用 VDex方案 ,VCR 1.5 mg/m ,静注 1次 ; Dex 8 mg/ (m 2·d) , d1～7,口服。
　不同年龄三联鞘注的药物剂量
年龄 (月 ) MTX Ara-C Dex
- -
< 12 5.0 mg/ 3 ml 12 mg/2 ml 2 mg
12～24 7.5 mg/ 4 ml 15 mg/2 ml 2 mg
25～35 10.0 mg/5 ml 25 mg/2 ml 5 mg
≥36 12.5 mg/5 ml 35 mg/2 ml 5 mg
注: MTX和 Ara-C制剂均需有合适的冲配浓度 ,太浓时易引起化学性鞘膜炎
4、早期强化治疗 :
( 1) VDLDex方案 : VCR、DNR 均于d1, d8,剂量和用法同诱导治疗方案 ; L-ASP 6000 ～10 000U /m2.次, d1、d3、d5、d7、d9、d11、d13 和 d15, 共为 8 次 ; Dex6 mg/ (m2 ·d) , d1～14,第 3周减停。休疗 1～2周 (待血象恢复 ,肝肾功能无异常 )后用 VP16 +Ara-C 3次 (剂量与用法见下述 )。
(2) 替尼泊苷 (VM26) +Ara-C:
VM26 ： 200 mg/m2.次, 静 脉 滴 注 3 h; A ra-C 300mg/m2 .次, d1, d4, d8,静脉滴注 2 h (每次均是VM26在先 , A ra-C在后 )。
5. 维持及加强治疗 :
(1)维持治疗 : 6-MP +MTX: 6-MP75 mg/ (m2 ·d) ,夜间睡前顿服 , d1～21; MTX 20 mg/ (m2 ·次 ) ,肌注 ,每周 1次 ,连用 3周。 接着 VDex(VCR +Dex)用1周 ,如此反复序贯用药 ,遇强化治疗时暂停。在 6-MP +MTX用药 3周末 WBC计数保持 3 ×109 /L左右 ,ANC (1.0～1.5) ×109 /L。根据 WBC、ANC 计数和肝功能状况 ,调整6-MP和 MTX剂量。
(2)加强治疗 : COADex:自维持治疗起 ,每年第 3、第 9个月各用 1个疗程。CTX为 600 mg/m 2.次, d1; VCR 1.5 mg/m , d1; A ra-C 100 mg/m 2.次,分 2次 , q12 h,皮下或肌注 , d1～5; Dex 6 mg/ (m 2·d) , d1～7。
(3)加强强化疗 :维持治疗期每年第 6个月用 VDLDex(用法同早期强化治疗 )。每年第 12个月用 . VM26. + Ara-C 1个疗程 [用法同早期强化治疗 (2) ]。
(4) 在连续 3 个疗程HDMTX + CF后 3个月重复进行 HDMTX + CF治疗 ,每 3个
月 1个疗程 ,共 3个疗程。此后 ,每 8周三联鞘注 1次 ,共 22次。作过颅脑放疗者 ,不能再作 HDMTX +CF治疗 ,只能采用三联鞘注 ,每 8周 1次。
6、总疗程 :女孩 2.5年 ,男孩 3.0年。

(三 )MR-ALL化疗
1、诱导缓解治疗 :同 HR-ALL 的 VDLP方案 ,但 L-ASP减为 8次。
2、巩固治疗方案 : CAM: CTX 1000 mg/m 2,快速静滴 ,d1; A ra-C 1 g/ (m2 ·次 ) , q12 h静滴 ,共 6次 , d1～3; 6-MP50 mg/ (m2 ·d) ,晚间顿服 , d1～7。
3、髓外白血病的预防 :三联鞘注及 HD-MTX + CF疗法同 HR-ALL。HDMTX +CF每 3个月 1个疗程 , ×2个疗程 ,完成 HDMTX +CF治疗共 5个疗程后三联鞘注每 8周 1次 ,共 20次。
4、早期强化治疗 : (1)除了 L-ASP 减为 6次外 ,其余同HR-ALL。 (2) DVL +中剂量阿糖胞苷 ( IDA ra-C) (8 d为 1个疗程 ) :Dex 8 mg/ (m2 ·d) , tid口服 , d1～8; VCR 1.5 mg/m2 (最大量 2.0 mg/次 ) , 静注 , d1、d8; L-ASP 6000 ～10 000U /m2 次,静滴 3～4 h, d4, d5; A ra-C 1 g/ (m2 ·次 ) , q12 h, d1～3(共 6次 ) , 静滴 3 h。
5、维持治疗及加强治疗 : (1)维持治疗 : 6-MP +MTX及VDex序贯维持用药 (用法及剂量同 HR-ALL)。 (2)强化治疗:维持治疗期间每年强化 1次 ,第 1、3年末选用 VDLDex。第 2年末选用 DVL + IDAra-C。 (3) HDMTX +CF同 H-ALL,但比 HR-ALL减少 1个疗程 HDMTX,共用 5个疗程。
6、总疗程时间 :女孩 2年半 ,男孩 3年。
(四 ) LR-ALL
1、诱导缓解治疗 :同 HR-ALL的 VDLP方案 ,但 DNR减为 2次 , d8, d9;L-ASP从 d10起 ,并减为 6次。
2、巩固治疗 : CAM: CTX剂量 1000 mg/m2 次,快速静滴 ,d1; A ra-C 75 mg/ (m2 ·d) ,每天分 2次 , q12 h,肌注 , d1～4, d8～11; 6-MP 50 mg/ (m2 ·d) ,晚间顿服 , d1～14。
3、髓外白血病的预防 : 三联鞘注在诱导治疗期间用4次。HDMTX + CF疗法 ,剂量是 3 g/m 2 (与 HR-ALL相比 ) ,总疗程减少 2次 ,共为 4次。HDMTX + CF后三联鞘注每8周 1次 ,共 18次。
4、早期强化治疗 : (1) VDLDex: VCR、DNR均于 d1, d8,剂量同前 , L-ASP 6000 ～10 000 U /m 2.次, d1, d3, d5, d7, d9,d11,共为 6 次 ; Dex 6mg/ (m 2·d) , d1 ～14,第 3 周减停。 (2) DVL + IDA ra-C (8 d为 1个疗程 ) : Dex 8 mg/ (m2 ·d) ,分 3次口服 , d1～8;VCR 1.5 mg/m (最大量 2.0 mg/次 ) ,静推 , d1, d8; L-ASP 10 000 U /m 2.次,静滴 3～4 h, d4, d5; Ara-C 1 g/m 2.次, q12 h, d1～3 (共 6次 ) ,静滴 3 h。
5、维持及加强治疗 :
(1)维持治疗 : 6-MP +MTX: 6-MP75 mg/ (m2 ·d) ,夜间睡前顿服 , d1～21; MTX 20 mg/ (m 2·次 ) ,肌注 ,每周 1次 ,连用 3周。接着 VDex,如此反复序贯用药 ,遇强化治疗时暂停。在 6-MP +MTX用药 3周末保持WBC计数 3 ×109 /L 左右 , ANC (1.0～1.5) ×109 /L。根据WBC、 ANC计数和肝功能状况 ,调整 6-MP 和 MTX 剂量。
(2)加强强化治疗 : CCR 12个月时用 VDLDex[用法同早期强化治疗 (1) ]。强化治疗 1次。
6、总疗程 :女孩 2.0年 ,男孩 2.5年

(五 )初诊时 CNSL的治疗
在进行诱导化疗的同时 ,三联鞘注第 1周 3次 ,第 2、3周各 2次 ,第 4周 1次 ,共 8次。一般在鞘注化疗 2～3次后CSF常转阴。然后在完成早期强化治疗后 (诱导、巩固、髓外白血病防治和早期强化后 ,第 6个月 ) ,作颅脑放疗 18Gy。作完放疗后不能再作 HDMTX +CF治疗 ,但三联鞘注必须每8周 1次 ,直至终止治疗。CR后发生 CNSL复发的患儿也可按这一方法治疗 ,但在完成三联鞘注第 5 次后 ,必须用VDLDex和 VM26 + A ra-C各 1个疗程作全身强化治疗 ,以免由 CNSL引发骨髓复发 ,并继续完成总共 8次的三联鞘注。颅脑放疗紧接全身强化治疗之后。此后三联鞘注每8周 1次 ,直至终止治疗。

(六 )初诊时睾丸白血病 ( TL)的治疗
在确诊 TL后 ,若是双侧 TL,则作双侧睾丸放疗 ,总剂量为 24～30Gy;若是单侧 TL,也可作双侧睾丸放疗 (因为目前尚无作单侧睾丸放疗的方法 )或病侧睾丸切除 ,另一侧作睾丸活检 ,若阳性则再作放疗。在作 TL治疗的同时继续进行巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗。若 CR后发生 TL的患儿 ,先作上述 TL的治疗 ,紧接着 VDLDex和 HDMTX +CF方案各 1个疗程 ,作全身治疗 ,以免由 TL引发骨髓复发。
五、支持治疗及积极防治感染的要点
(一 )尽可能清除急、慢性感染灶。对疑似结核病者需用抗结核等保护性治疗。
(二 )加强营养 ,不能进食或进食极少者可用静脉营养 ;加强口腔、皮肤和肛周的清洁护理;加强保护隔离 ;预防和避免院内交叉感染。
(三 )强烈化疗期间可酌情用成分输血 ,用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液;有条件者还可预防性应用大剂量静脉丙种球蛋白输注;还可酌情应用粒细胞集落刺激因子( GCSF或 GMCSF)等。
(四 )骨髓抑制时应用 SMZco 25 mg/ ( kg·d) ,每周连用3 d预防卡氏囊虫肺炎 ,积极治疗细菌、病毒、真菌等感染。
(五 )预防高尿酸血症。在诱导化疗期间充分水化及碱化尿液 , WBC > 25 ×109 /L 时必须要同时服用别嘌呤醇200～300 mg/ (m 2·d) ,共 7～10 d。
六、化疗注意事项
(一 )每 1个疗程化疗完成后 ,一旦血象恢复 (WBC≥3 ×10 9/L,ANC > 1.5 ×10 9 /L) ,肝肾功能无异常 ,须及时作下一阶段化疗 ,尽量缩短二个疗程之间间隙时间 (一般是2～3周 ) 。
(二 )在每一化疗疗程中 ,一旦疗程未完成时出现 WBC低下 ,尤其是诱导过程中出现骨髓抑制时 ,不能轻易终止化疗 ,应该作积极支持治疗的同时 ,继续完成化疗。一旦出现
严重感染 ,应减缓或暂时中断化疗 ,待积极控制感染后继续尽快完成化疗。
(三 )维持化疗期间 ,尤其是维持化疗早期 ,应根据 WBC控制在 3 ×109 /L、ANC 1.5 ×109 /L 左右 ,及时调整 (增或减 )MTX和 6-MP的剂量;若 WBC始终 > 4 ×109 /L,不能下降者 ,易复发;若 ANC过早或长时间 < 1 ×10 9/L,则易发生严重感染。
(四 )遇严重出血时 ,及时大力止血 ,注意防治 DIC,血小板极低 ( <20 ×109 /L)时 ,及时输注足量单采血小板悬液 ,以免发生致死性颅内出血。
(五 )每 1 个疗程前后必须检查肝肾功能 ,尤其是做HDMTX和 HDA ra-C治疗前后。肝肾功能异常时 ,须及时积极治疗 ,以期尽早恢复。 >10岁的年长患儿在做 HDMTX治疗前宜作肾图检查 ,以排除肾脏隐匿性的分泌和排泄功能障碍。
(六 )在缓解后治疗过程中 ,如遇不能用与化疗相关、感染相关解释的不明原因的白细胞和 (或 )血小板低下时 ,并迟迟不能恢复者 ,要警惕早期复发 ,应及时作骨髓涂片检查 , 追查原因。不能盲目等待和延长休疗时间。
(七 )用 DNR前后必须作心电图检查 ,注意维护心功能正常。须密切注意 DNR累积量不得 >300 mg/m 2 ,以避免不可回逆性的心肌损害。CTX累计剂量不宜 >6.0 g/m2 ,以免发生继发性肿瘤和影响生育功能。
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