伏立康唑与AmB脂质体在中性粒细胞减少伴持续发热的患者中的经验性抗真菌治疗比较-金源译文.pdf

1/12 伏立康唑与两性霉素 B 脂质体在中性粒细胞减少 伴持续发热患者中的经验性抗真菌治疗比较 伏立康唑与两性霉素 B 脂质体在中性粒细胞减少 伴持续发热患者中的经验性抗真菌治疗比较 N Engl J Med,Vol.346,No.4January 24,2002：225-234 Thomas J.Walsh,M.D.,Peter Pappas,M.D.,Drew J.Winston,M.D.,Hillard M.Lazarus,M.D.,Finn Petersen,M.D.,John Raffalli,M.D.,Saul Yanovich,M.D.,Patrick Stiff,M.D.,Richard Greenberg,M.D.,Gerald Donowitz,M.D.,and Jeanette Lee,Ph.D.,for the National Institute of Allergy and Infections Diseases Mycoses Study Group 摘要 背景 摘要 背景 中性粒细胞减少伴持续发热的患者,通常给予两性霉素 B 或其脂质体进行经验性治疗，用以预防侵袭性真菌感染。三唑类抗真菌药物能为此提供更为安全和有效的选择。方法 方法 在这项随机、多中心的国际临床试验中，比较了新型二代三唑类药物伏立康唑与两性霉素 B 脂质体在经验抗真菌治疗方面的疗效和安全性。结果 结果 本实验共对 837 例患者进行了疗效评估（其中伏立康唑组 415 例，两性霉素 B 脂质体组422 例）。伏立康唑组的总体成功率为 26.0%，两性霉素 B 脂质体组为 30.6%（95%的置信区间为-10.61.6%），这些比例与是否使用集落刺激因子进行抗真菌预防无关。伏立康唑组发生突破性真菌感染的比例低于两性霉素 B 组（8 例，1.9%对 21 例，5.0%,P=0.02）。与两性霉素 B脂质体组相比，伏立康唑组发生输液不良反应（P0.01）和肾毒性（P0.01）均较低，肝毒性发生率两组相似。伏立康唑组比两性霉素 B 脂质体组出现更多的一过性视觉改变（22%对 1%，P0.001）和幻觉（4.3%对 0.5%，P0.001）。伏立康唑组有 22%的患者由输液治疗改为口服，平均减少 1 天住院时间（P=0.17）。高危组患者平均减少两天住院时间（P=0.03）。结论 结论 对于中性粒细胞减少伴持续发热的患者进行经验抗真菌治疗，伏立康唑是替代两性霉素 B制剂进行治疗更为合适的选择。在因癌症接受化疗以及进行骨髓或造血干细胞移植的病人中，侵袭性真菌感染是患者死亡的重要原因1-3。在过去的 20 年中，对于中性粒细胞减少伴持续发热的患者用传统的两性霉素B 或两性霉素 B 脂质体进行经验抗真菌治疗已经成为一个减少真菌感染的治疗标准4-9。然而，两性霉素 B 存在输液反应及与剂量相关的肾毒性等不良反应。两性霉素 B 脂质体在经验性抗真菌治疗的疗效上等同于传统的两性霉素 B，并且可以显著降低确诊性侵袭性真菌感染、肾毒性及和输液相关的不良反应10-11，但两性霉素 B 脂质体制剂由于成本太高而限制了其使用。此外，接受两性霉素 B 脂质体治疗的患者，还会发生突破性真菌感染、肾毒性和输液相关的不良反应等。三唑类抗真菌药物在经验性抗真菌治疗方面有很好的应用前景12-13。氟康唑在此方面有过相应研究，其对酵母菌的窄抗菌谱限制了它的使用14-16。伊曲康唑也做过研究，但是其胶囊的生物利用度不稳定，口服液对胃肠道的不良反应严重，使伊曲康唑的应用也受到限制。此外，新的注射用药使用经验非常有限。新一代三唑类抗真菌药物伏立康唑，抗菌谱广，体内活性高，有良好的安全性，生物利用度高18-20。因此推断：伏立康唑作为第二代三唑类抗真菌药物，可 2/12 能与两性霉素 B 或其脂质体在经验性抗真菌治疗方面疗效相同，毒性却较少。方法 研究设计 方法 研究设计 这是一项从 1998 年 3 月至 1999 年 9 月在全球范围内进行的开放性、前瞻性、随机性、多中心比较伏立康唑与两性霉素 B 脂质体疗效的研究。中心伦理委员依次对参与该项研究的73 个研究中心都进行了审查，病人入选前亲自或由其法定监护人签署书面的知情同意书。NIAIDMSG 的资料安全监控委员会成员定期审核资料，保障病人的安全。数据审核委员会由在真菌感染治疗和研究方面有经验的专家组成，审核并按照研究方案定义的入选标准将所有有证明文件的感染（包括确诊和疑似感染）分类21。入选、分层和随机 入选、分层和随机 合格的入选者必须具备以下条件：年龄12 岁；因白血病、淋巴瘤或其他癌症接受化疗，或进行造血干细胞移植；因持续发热接受至少 96 小时系统抗生素治疗（随机前 24 小时内口腔温度 38以上）；白血病（随机入组前绝对中性粒细胞计数500/mm3超过 96 小时,24 小时内250/mm3）。如果在随机入组前已经确诊为侵袭性真菌感染，或丙氨酸转氨酶、碱性磷酸(酯)酶浓度、胆红素在正常值 5 倍以上者，均不可入组。入组病人根据其疾病严重程度和是否使用系统真菌治疗药物进行分层。病人按 1：1 比例，根据计算机生成的系统随机分配，接受伏立康唑或两性霉素 B 治疗。高危患者定义为接受异基因造血干细胞移植或白血病复发接受化疗的患者，其他患者为中度危险的患者。研究药物管理 研究药物管理 伏立康唑第一天静脉输液给药，负荷剂量 6mg/kg bid,第二天给予维持剂量 3 mg/kg bid（或在至少持续 3 天静脉给药后，改用口服用药 200mg，bid）。两性霉素 B 脂质体开始并持续给药静脉输液 3mg/kg qd。如果有治疗指南中所提出的真菌感染的证据出现，研究人员可以增加药物剂量，伏立康唑增加到静脉维持剂量 4mg/kg bid 或者口服 300mg bid，两性霉素 B脂质体增加到 6mg/kg qd。如果有毒性反应发生，可以把两性霉素 B 脂质体的量减少到 1.5mg/kg qd。除非之前已经增加过剂量，否则伏立康唑不允许减量。在医生的基线评估基础上，如果患者对于该药物不能耐受或对研究药物无应答则退出该试验。患者继续治疗一直到中性粒细胞恢复正常值（定义为中性粒细胞绝对计数250/mm3）后 3 天以上，或者在那些确诊的侵袭性真菌感染的患者中，一直持续用药达 12 周。所有与输液相关的不良反应都通过验证过的床边监测系统预先做好监测。伏立康唑的抗真菌活性和药代动力学 伏立康唑的抗真菌活性和药代动力学 伏立康唑和两性霉素 B 对于酵母菌和丝状真菌的 MIC 值按照国家临床试验标准委员会（NCCLS）的指南在中心实验室测定22-23。这些真菌从已经确诊为侵袭性真菌感染的患者体内分离而来。依据最小样本量，患者每周两次采血，用高效液相测定伏立康唑的血浆水平。综合结果得分 综合结果得分 如果患者没有发生突破性真菌感染，在治疗结束后生存超过 7 天，没有过早的中断治疗，在嗜中性粒细胞减少期间退烧，并且成功地治疗了任何一种基线水平的真菌感染，就认为治疗是成功的。早期治疗中包含至少一个治疗终点 6-8,11,14,15，这种效果评价体系已经在其它经验抗真菌治疗试验中应用并证实有效力10,16,17。个体治疗的次要终点是探索性的评估，不作为结果 3/12 的主要决定因素。统计学分析 统计学分析“非劣效”被事先定于为伏立康唑组与两性霉素 B 脂质体的治疗成功率相差不超过 10%。假设成功率是 50%，要证明伏立康唑不次于两性霉素 B 脂质体，双侧 5%的显著性（80%幂规律）。就需要入选 786 个病人，每组 393 人。因此，在 95%的置信区间内，应答率差异在两组不超过10%，则被认为，伏立康唑组不次于两性霉素 B 脂质体组25。假设经过调整的意向治疗人群可能丢失 10%，那么就需要入选 866 个病人。初始治疗人群（经过调整的意向治疗人群）被定义为随机分配治疗，接受单剂量或多剂量的研究用药，资料多到允许进行评估的病人。假设真菌感染率 6%，要减少到 2%，双侧检验值 0.05，样本量也足够大，这样通过研究就可以前瞻性设计药物用于预防真菌感染。分析结果，对经过调整的意向治疗人群用 Cochran-Mantel-Haenszel 方法，在成功率不同的置信区间的基础上进行。对于两组人群，评价成功率的不同采用 95%的双侧置信区间。两组的不良反应发生率和与安全相关的变量制成表格进行比较，选择几个变量用 chi-square test of Fishers exact test 方法进行分析。退热时间用 Kaplan-Meier 法绘图分析。结果 病例组成 结果 病例组成 共有 849 患者接受了其中一种研究药物治疗，837 例患者成为受试者，415 例应用伏立康唑，422 例应用二性霉素 B 脂质体，两组在年龄、性别、种族、原发病、真菌感染危险性构成方面没有差异(见表 1)。抗菌治疗包括氨基糖甙类抗生素、抗病度药物及抗生素调整方面两组没有差异。其中伏立康唑治疗组中 13 例患者，二性霉素 B 脂质体组中 6 例患者在纳入研究后的 24h 内出现真菌感染（见表 1）。表表 1 病例的临床特征及分布病例的临床特征及分布*伏立康唑组伏立康唑组 二性霉素二性霉素 B 脂质体组脂质体组 特征特征 (N=415)(N=422)年龄 均数 46.3 45.0 范围 1282 1280 年龄组例数(%)18 岁 13(3.1)20(4.7)1844 岁 161(38.8)177(41.9)4564 岁 190(45.8)181(42.9)65 岁 51(12.3)44(10.4)性别例数(%)男 233(56.1)216(51.2)女 182(43.9)206(48.8)种族例数(%)白种人 325(78.3)333(78.9)黑种人 35(8.4)32(7.6)其他 55(13.3)57(13.5)危险程度例数(%)4/12 高危 143(34.5)141(33.4)中危 272(65.5)281(66.6)预防抗真菌治疗例数(%)222(53.5)250(59.2)造血干细胞移植例数(%)198(47.7)217(51.4)同种移植 76(18.3)79(18.7)自体移植 122(29.4)139(32.9)原发疾病诊断 例数(%)白血病初诊 130(31.3)130(30.8)白血病复发 92(22.2)84(19.9)淋巴瘤 57(13.7)63(14.9)多发性骨髓瘤 22(5.3)24(5.7)实体瘤 52(12.5)58(13.7)其它 62(14.9)63(14.9)抗菌治疗例数(%)氨基糖甙类 199(48.0)216(51.2)抗病毒治疗 277(66.7)297(70.4)更改起始治疗方案 66(15.9)75(17.8)应用细胞因子例数(%)192(46.3)201(47.6)中性粒细胞减少时间（天）随机分组前 均数 7.7 7.6 范围 2.471 2.460 总持续时间 均数 15.2 14.2 范围 3.3119 4.275 基线真菌感染例数.13 6 念珠菌 10 3 曲霉菌 2 2 其它 1 1 用药时间（天）均数 7 7 范围 1113 181 *由于取整，加起来不是 100。高危病人是进行了同种造血干细胞移植或白血病复发的病人。白血病复发的 92 例病人中，31 例（34）接受了伏立康唑治疗，27（32）例接受两性霉素 B 的病人也进行了同种造血干细胞移植。预防抗真菌治疗定义为：在随机分组前系统应用或非胃肠道给药以预防侵入性真菌感染。细胞因子指粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 侵入性真菌感染（采用改进的欧洲癌症研究治疗中心-真菌研究组制定的标准定义21指纳入研究的 24 小时内出现的真菌感染。伏立康唑组中 1 例出现播散性接合霉菌感染；二性霉素 B 脂质体组 1 例出现木霉菌真菌败血症。在所有基线真菌感染患者中，2/13（15）例纳入伏立康唑组的病人接受了氟康唑的预防治疗，3/6（50）纳入二性霉素 B 脂质体组，其中 2 例接受氟康唑预防治疗，另 1 例接受低剂量脱氧胆酸化二性霉素 B 治疗。92 例患者（22）接受口服伏立康唑治疗。5/12 疗效 疗效 按照效果符合评分计算总体有效率，根据表 2 中的 5 个成分计算应答率。在受试者中，伏立康唑组的总体有效率为 26.0%，两性霉素 B 脂质体组为 30.6%（95%的置信区间为-10.6%1.6%）。95可信区间低值超出预想范围界限（-10.0）。在应答率方面，只有发生真菌感染率方面存在差异。伏立康唑组有 8 例、两性霉素 B 脂质体组有 21 例发生了突破性真菌感染（P=0.02）（见表三）。伏立康唑组发生突破性侵袭性曲霉菌感染、念珠菌感染和暗色孢属真菌感染的比例低于两性霉素 B 脂质体组，两性霉素 B 脂质体组发生接合菌感染的比例低于伏立康唑组。以 30天死亡率进一步评估突破性真菌感染的结果，29 例发生突破性真菌感染的患者中，14 例（48.3%）死于侵袭性霉菌病；。在此项研究中，总体死亡率为 12.9%（108/837，P0.001）。在高危人群（异体移植或白血病复发病人）中发生突破性真菌感染的几率明显减少（表四），伏立康唑组发生突破性真菌感染的比例低于两性霉素 B 脂质体组（2/1431.4%对 13/1419.2%,P=0.003）。高危人群中，预防性用药也证实了伏立康唑的保护作用是非常明显的：侵袭性真菌感染的发生率只有 1.2%，两性霉素 B 脂质体组的发生率为是 9.1%（P=0.02）。最常见的确诊的基线真菌感染有念珠菌病，接下来是肺曲霉病，播散性接合霉菌，以及木霉菌血症。基线真菌感染方面，伏立康组与两性霉素B脂质体组基本类似（6/1346.2%对4/666.7%，P=0.63）（见表二）。表表 2.经验用药后的应答反应经验用药后的应答反应 应答类别应答类别 伏立康唑组二性霉素伏立康唑组二性霉素 B 脂质体组脂质体组 估计与实际的差异估计与实际的差异（95置信区间）置信区间）(N=415)(N=422)完全应答例数(%)108(26.0)129(30.6)-4.5(-10.61.6)治疗结束后 7 天内未出现突破性真菌感染例数(%)407(98.1)401(95.0)+3.1(0.65.5)治疗结束后存活超过 7 天例数(%)*382(92.0)397(94.1)-2.0(-5.51.4)白细胞减少恢复前，由于毒性反应或缺乏有效性未中止治疗例数(%)374(90.1)394(93.4)-3.2(-7.00.5)粒细胞减少期间体温恢复正常例数(%)135(32.5)154(36.5)-4.0(-10.42.5)治疗结束时基线真菌感染患者出现完全或部分应答例数/总例数(%)6/13(46.2)4/6(66.7)-20.5(-67.025.9)*患者的死亡原因由本研究的主要负责人进行评估，伏立康唑组及二性霉素 B 脂质体组死亡原因及例数分别为：进行性癌症（13 vs 5），呼吸衰竭（4 vs 3），肾衰（2 vs 1），败血症（15 vs 9），细菌性肺炎（7 vs 1），出血（0 vs 6），播散性真菌感染（1 vs 2），室颤（1 vs 0），其它原因（5 vs 4）。6/12 表表 3.确诊的突破性侵袭性真菌感染确诊的突破性侵袭性真菌感染 变量变量 伏立康唑组伏立康唑组 二性霉素二性霉素 B 脂质体组脂质体组 病原微生物及部位病原微生物及部位(例数例数)曲霉菌 肺部 4 9 窦 0 2 中枢神经系统或皮肤 0 1 播散性 0 1 总例数 4 13 念珠菌 播散性 1 0 血液 1 6 总例数 2 6 接合霉菌 肺部 1 0 鼻腔 1 0 总例数 2 0 光滑霉菌 血液 0 1 肺部 0 1 总例数 0 2 出现突破性侵袭性真菌感染总例数 8 21 临床特点及分布临床特点及分布 原发病(例数)急性白血病 6 16 多发性骨髓瘤 1 0 骨髓发育不良 1 1 淋巴瘤 0 4 感染前粒细胞减少持续时间（天）均数 26 18 范围 12106 663 感染前服药时间（天）均数 13 6 范围 445 241 系统预防抗真菌治疗（例数）2 13*侵袭性真菌感染定义采用改进的欧洲癌症研究治疗中心-真菌研究组制定的标准21 接合霉菌属于根霉菌属，目前尚未确认的真菌类型，既往资料符合接合霉菌特征 光滑霉菌是变种，目前尚未确认，既往资料表明此种病原微生物的细胞壁具有颜色。P=0.02 与伏立康唑组比较得出的统计数据。7/12 表表 4.不同危险级别在经验性抗真菌治疗期间出现的突破性侵袭性真菌感染不同危险级别在经验性抗真菌治疗期间出现的突破性侵袭性真菌感染 例数/总例数(%)组别组别 预防抗真菌治疗预防抗真菌治疗 没有预防抗真菌治疗没有预防抗真菌治疗 总例数总例数 高危 伏立康唑组 1/83(1.2)1/60（1.7)2/143(1.4)二性霉素 B 脂质体组 9/99(9.1)4/42(9.5)13/141(9.2)中危 伏立康唑组 1/139(0.7)5/133(3.8)6/272(2.2)二性霉素 B 脂质体组 4/151(2.6)4/130(3.1)8/281(2.8)总例数 伏立康唑组 2/222(0.9)6/193(3.1)8/415(1.9)二性霉素 B 脂质体组 13/250(5.2)8/172(4.7)21/422(5.0)*预防抗真菌治疗定义为在随机分组前系统应用或胃肠外应用抗真菌药物进行预防侵袭性真菌感染治疗。高危定义为曾经接受同种移植或白血病复发。P=0.003 伏立康唑组与二性霉素 B 脂质体组比较 P 没有明显差异 P=0.02 伏立康唑组与二性霉素 B 脂质体组比较 伏立康唑组与两性霉素B脂质体组在总体死亡率方面没有显著差别。但是两组比较，伏立康唑组有更多死于进行性原发性肿瘤病（13例对5例，P=0.06），同时，进行性肿瘤患者中很多死于细菌性肺炎或败血症。有趋势显示，伏立康唑组与两性霉素 B 脂质体组比较，早期中止治疗的比例更高。由于毒性反应而停药的病人数两组类似（伏立康唑组 19 例，两性霉素 B 脂质体组 23 例）。但是由于缺乏疗效而终止治疗的，伏立康唑组高于两性霉素 B 脂质体组（22 例对 5 例，P=0.001），而更常见的是由于持续发热停药（14 例对 2 例，P=0.002），但这些发热不是因为确诊的突破性真菌感染引起的。尽管这些患者由于发热而停药，但事实上总的来看，用 Kaplan-Meier 检验，两组在体温恢复频率及时间上并没有明显差异（见图 1）。危险度分层分析 高危人群中，伏立康唑组总体有效率为 32%，两性霉素 B 脂质体组为 30%（95%置信区间-9.0%到 12.4%）。相比而言，在中等危险患者中，伏立康唑组的总体有效率（为 23%）低于两性霉素 B 脂质体组（为 31%）（置信区间 95%，-15.2%到-0.4%），这主要是因为进行性肿瘤患者死亡率的不同造成的。这些患者中患侵入性真菌感染的机率较低，但是由于原发病导致死亡的机率不会就此下降。8/12 安全性和耐受性 输液反应 安全性和耐受性 输液反应 一过性的视觉异常是伏立康唑最常见的灌注相关性毒性反应（见表 5）。该反应在首次用药多见，随着继续用药会逐渐消失。两性霉素 B 脂质体治疗组的患者，发生急性输液反应的事件比伏立康唑组要多。5.输液反应及两组实验室检查变化输液反应及两组实验室检查变化 伏立康唑组伏立康唑组 二性霉素二性霉素 B 脂质体组脂质体组 P 值值*反应类型反应类型(N=415)(N=422)例数/总例数(%)输液反应 视觉异常 91(21.9)3(0.7)0.001 胸痛 1(0.2)17(4.0)0.001 腹痛 1(0.2)12(2.8)0.002 背痛 0 14(3.3)0.001 腰痛 1(0.2)8(1.9)0.038 呼吸困难 3(0.7)37(8.8)0.001 过敏反应 0 7(1.7)0.02 面部充血 14(3.4)46(10.9)0.001 出汗 3(0.7)9(2.1)皮疹 1(0.2)3(0.7)苍白病 0 2(0.5)寒战 57(13.7)126(29.9)1.5 倍基线值 43(10.4)80(19.0)2.0 倍基线值 29(7.0)32(7.6)伴随肾毒性药物的肾毒性 无或 1 种药物 42/372(11.3)37/381(9.7)2 种药物 6/42(14.3)16/241(39.0)0.01 3 种药物 2/4(50.0)3/5(60.0)低钾血症 血钾3.0 mmol/L 68(16.4)131(31.0)0.001 血钾2.5 mmol/L 10(2.4)21(5.0)3 倍基线值 0 2(0.5)5 倍基线值 12(2.9)18(4.3)血清谷草转氨酶 3 倍基线值 0 0 5 倍基线值 37(8.9)27(6.4)血清谷丙转氨酶 3 倍基线值 1(0.2)0 5 倍基线值 29(7.0)34(8.1)治疗期间血清胆红素 1.5 倍基线值 73(17.6)97(23.0)0.05 3.0 倍基线值 40(9.6)46(10.9)*P 值表示两组间差异具有显著性。共检测到 10,398 次输液反应:伏立康唑组 6053 次，二性霉素 B 脂质体组 4345 次。肾毒性药物指：氨基糖甙类抗生素，环孢霉素，膦甲酸。数值乘以 0.5 就可以将镁离子浓度转换为 mmol/L。指 2 到 5 倍正常值上限。指2 倍正常值上限。肝毒性和肾毒性 肝毒性和肾毒性 门冬氨酸转氨酶、谷丙转氨酶以及碱性磷酸酯酶的血浆水平显示，两组在肝毒性方面没有显著差异（表 5）。两性霉素 B 脂质体组较易出现血清胆红素升高，发生高氮质血症的几率增加（定义为血清肌苷水平超过正常基线值 1.5 倍）。然而，血浆肌酐水平高于基线 2 倍的发生率两组没有显著差异。二性霉素 B 脂质体组更容易出现中度（3.0mmol/L）或重度（2.5mmol/L）低钾血症。10/12 视觉幻觉及其他毒性反应 视觉幻觉及其他毒性反应 伏立康唑组发生视觉幻觉的比例高于两性霉素 B 脂质体组（18 例4.3%对 2 例0.5%,P0.001）。多数情况下此种反应明显不同于灌注相关性的光感觉异常。在皮疹及心脏相关性副作用方面两组没有明显差异。保健资源的使用保健资源的使用 伏立康唑组有 92 例（22）患者改为口服给药，住院天数平均减少 1 天（P=0.17），效果不显著。高危患者（同种移植或白血病复发）接受伏立康唑治疗可以明显减少住院天数，平均减少 2 天（P=0.03）。伏立康唑的抗菌活性及药代动力学伏立康唑的抗菌活性及药代动力学 间隔 12 小时给药，伏立康唑的平均血浆药物浓度维持在 2-4g/ml。用药期间，约有 75%的血浆水平在 1-7g/ml。从 10 例真菌败血症康复患者血浆中分离出 15 株光滑念珠菌，仅 1株测得伏立康唑最低抑菌浓度为 4ug/ml，超过此项研究中伏立康唑的血浆药物浓度，此株对其它三唑类抗真菌药耐药；5 株为曲霉菌，最低抑菌浓度在伏立康唑血浆药物浓度范围内。讨论 讨论 在本研究中，应用伏立康唑与两性霉素 B 脂质体在中性粒细胞减少伴持续发热患者中进行经验性抗真菌治疗，由于 95%的置信区间的低限-10.6%落在事先定义的低限-10%的外边，伏立康唑在总体反应方面没有达到方案定义的“非劣效”两性霉素 B 脂质体的标准。然而，病人个体的综合有效评分显示，在治疗成功率方面两组相似，但是伏立康唑在减少确诊的突破性真菌感染、输液相关的毒性以及肾毒性方面都优于两性霉素 B 脂质体。本研究提示伏立康唑在预防真菌感染方面的活性与其在近期完成的一项临床实验的效果一致，该实验是研究伏立康唑作为确诊侵袭性曲霉菌感染的初始治疗的效果26。体外实验也证实：抗菌谱广，对大多数酵母及丝状真菌均有杀灭作用，而且最低抑菌浓度较低12,13,26-28。伏立康唑分子量（349.3）较小，可以渗透到支气管粘膜及其它粘膜表层内28。本研究证实：伏立康唑 12h 给药 1 次，用药的间歇期的血浆药物浓度仍然超过许多致病真菌最低抑菌浓度，这将有助于发挥伏立康唑的抗真菌作用。持续性中性粒细胞减少患者容易并发侵入性真菌感染，对于此类病人，应用伏立康唑预防真菌感染是适当的29-32。本研究中，伏立康唑及二性霉素 B 脂质体治疗高危患者的结果基本相似，但伏立康唑组出现真菌感染的几率明显降低。该研究是开放的，因此在替代治疗的时候可以评估口服伏立康唑的效果，但这可能使结果趋于两性霉素 B 组优于伏立康唑，因为两性霉素 B 的临床应用经验丰富。虽然两组发生发热的频率相似，但伏立康唑组有更多的病人在研究早期就因为持续发热而没有真菌感染的证据退出。在另一个大型、随机、开放的比较氟康唑和两性霉素 B 对于念珠菌效果的研究也有相似情况出现，尽管临床稳定、血培养反复都是阴性，接受氟立康唑治疗的病人还是由于持续发热而退出研究33。伏立康唑和两性霉素 B 的输液反应都通过 10000 次以上输液的床边监测而得到的。尽管与传统的两性霉素相比，两性霉素 B 脂质体具有更低的输液反应10，但还是发生了严重的急性反应3437。本研究中，两性霉素 B 脂质体组终止治疗的患者，65%的患者是因为出现了以下症状：呼吸困难、低氧血症、皮疹、胸、腹或腰部疼痛。相比来说，伏立康唑组发生的严重输液反应只有一过性的幻觉，并且没有因此而停止用药。接受两性霉素 B 脂质体治疗的患者，较易出现高氮血症（定义为血浆肌酐水平比基线值高出 1.5 倍）、低钾血症、低镁血症。但是两组血浆肌酐水平高于基线值两倍以上的患者比例并 11/12 没有显著差异。这与两性霉素 B 脂质体比两性霉素 B 具有较低肾毒性的结果相一致。伏立康唑具有较低的肝细胞毒性及肾毒性，而且口服伏立康唑具有良好的生物利用度，这样可以减少患者的住院时间及住院费用。本研究证实了第二代三唑类抗真菌药伏立康唑是抗真菌经验治疗的合适选择，并且可以减少确诊的突破性真菌感染的发生率，保护肾功能，减少急性输液毒性反应。两性霉素 B 作为经验性抗真菌治疗的标准已经接近 20 年。本研究显示，伏立康唑可以代替两性霉素 B 用于早期抗真菌治疗。参考文献参考文献 1.Vartivarian SE,Anaissie EJ,Bodey GP.Emerging fungal pathogens in immunocompromised patients:classification,diagnosis,and management.Clin Infect Dis 1993;17:Suppl 2:S487-S491.2.Andriole VT.Infections with Aspergillus species.Clin Infect Dis 1993;17:Suppl 2:S481-S486.3.Pannuti C,Gingrich R,Pfaller MA,Kao C,Wenzel RP.Nosocomial pneumonia in patients having bone marrow transplant:attributable mortality and risk factors.Cancer 1992;69:2653-62.4.Pizzo PA.Management of fever in patients with cancer and treatmentinduced neutropenia.N Engl J Med 1993;328:1323-32.5.Hughes WT,Armstrong D,Bodey GP,et al.1997 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever.Clin Infect Dis 1997;25:551-73.6.Pizzo PA,Robichaud KJ,Gill FA,Witebsky FG.Empiric 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