十四及十五元环大环内酯类抗生素治疗弥漫性泛细支气管炎六例.pdf

论著作者单位:100853北京,解放军总医院呼吸科(刘又宁、胡红);天津胸科医院(张金铭)十四及十五元环大环内酯类抗生素治疗弥漫性泛细支气管炎六例刘又宁 胡红 张金铭【摘要】目的 观察大环内酯类抗生素对弥漫性泛细支气管(DPB)的治疗作用。方法 对6例诊断明确的患者采用十四、十五元环大环内酯新型抗生素治疗,随访324个月,观察症状、X线及肺功能和血气等改变。结果 经治疗后,全部患者在最初2周内症状好转,肺功能改善;胸部X线改善在数月后出现。结论 大环内酯类抗生素对DPB有十分明显的治疗作用,长期服用耐受性好,其作用机制及最佳药物、剂量、疗程等尚待进一步阐明。【关键词】支气管炎 抗生素,大环内酯A clinical trial of 14 and 15 membered macrolides in treating six cases of diffuse panbronchiolitisLIUYouning3,HU Hong,ZHANG Jinming.3Department of Pulmonary Medicine,Chinese PLA General Hospital,Beijing100853【Abstract】ObjectiveT o observe the therapeutic effect of macrolides in treating diffuse panbronchiolitis(DPB).Methods142and 152ring macrolides were used in the treatment of six confirmed cases of DPB for324 months.The improvement in symptoms,X2rayfindings,lungfunction and results of blood gas analysis wasrecorded.ResultsSymptoms such as cough,sputum expectoration and exertional dyspnea alleviated significantlyduring the first 2 weeks.PaO2level,FEV1%,and vital capacity(VC)increased remarkbly.Diffuse small nodularlesions on chest X2ray or CT decreased in size within a few months.ConclusionMacrolides have significanttherapeutic effect on DPB and the patients have good tolerance to them.However,the mechanismof its action,theselection of the best macrolide,the most suitable dosage and the appropriate period of treatment still need furtherinvestigation.【Key words】BronchitisAntibiotics,macrolides弥漫性泛细支气管炎(diffuse panbronchiolitis,DPB)作为一独立的疾患被提出已近30年1,2,自1996年起我国开始有诊断明确的病例报道3,4。虽然发病机制不明,但大环内酯类抗生素对DPB的疗效已不容怀疑5,6。我们从1995年起共收治了6例诊断明确的DPB患者,特报告如下。临床资料6例中5例来自解放军总医院,1例来自天津胸科医院。年龄在2474岁,其中男4例,女2例。6例都满足日本厚生省制定的DPB诊断标准,其内容如下:(1)持续咳嗽、咳痰及活动后气短。(2)胸部听诊有音,多为水泡音,也可为干音或捻发音。(3)胸部X线见两肺弥漫分布的小结节影和(或)CT见小叶中心性结节影,往往有肺过度充气,病情进展时可见两肺支气管扩张,偶有灶状肺炎。(4)肺功能与血气:1秒钟用力呼气容积(FEV1)%150%或残气量/肺总量(RV/TCL)45%,动脉血氧分压(PaO2)80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。以上4项至少具备3项,肺一氧化碳弥散量(DLCO)一般正常。(5)有X线证实的慢性副鼻窦炎或有明确的既往史。(6)血清冷凝集效价大于164,抗原HLAB54阳性。上述15项为必备项目,第6项为参考项目。本组6例患者全部满足上述15项标准,所有患者高分辩率CT都显示有小叶中心性结节影,X线或CT证实有慢性副鼻窦炎存在。血清冷凝集效价2例为164,4例大于或等于1128,有5例作了抗原HLAB54检测,只有1例阳性。6例中有2例作了开胸肺活检,获得确切的病理诊断,另4例行支气管肺泡灌洗未得到肯定的病理诊断,但仍可符合DPB。226中华内科杂志1999年9月第38卷第9期 Chin J Intern Med,September 1999,Vol 38,No.9疗效观察6例患者自确诊后即开始用较小剂量大环内酯类药物治疗。考虑到长期应用的耐受性问题,本组多采用了新型药物:3例应用了罗红霉素,1例为甲红霉素,1例为阿奇霉素,只有1例应用了红霉素。患者开始阶段皆住院治疗,治疗前及治疗2周后作胸部X线、CT、肺功能、血气和冷凝集试验,出院后在门诊定期随访,并重复上述实验室检查。治疗中例1因咯大量脓性痰,痰中多次分离出铜绿假单孢菌,应用过头孢他啶等抗菌药物,其余5例没有应用观察药以外的抗生素。所有患者在治疗的最初2周内症状和(或)肺功能都有一定程度的改善,血清冷凝集效价下降,但X线改变往往在数月后才出现。随访期间内主要症状与实验室检查的变化如表1所示。例1为74岁的男性患者,至今已随访24个月。10年前开始有咳痰,2年来呼吸困难进行性加重,长期被误诊为慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺间质纤维化、粟粒性肺结核等。治疗前反复出现铜绿假单孢菌感染,咳大量脓性痰,严重呼吸困难,卧床不起;因疾病痛苦不堪忍受,患者企图自杀。治疗初期伍用了头孢他啶、环丙沙星等,6个月内痰量明显减少,细菌培养转阴。呼吸困难逐渐缓解,肺功能与血气改善,从卧床不起到1年后可缓慢步行1 000 m,目前病情稳定,仍在随访中。表1大环内酯类抗生素对弥漫性泛细支气管炎患者的疗效例号呼吸困难(H2J分级)治前治后咳痰量(ml/d)治前治后冷凝集效价治前治后PaO2(mm Hg)治前治后VC%治前治后FEV1%治前治后1240301288465861735562220080256260704066263835010512 6471795849468143002064 324747579650 10052004064 166598658359946200128 16717768926081 注:表中治疗后为最末一次随访结果;PaO2:动脉血氧分压;VC%:肺活量百分数;FEV1%:1秒钟用力呼气容积百分数讨论一、诊断和发病率我国早在70年代末就注意到这一疾患,并有类似的病例报道7,8,但临床资料不全,缺少明确的诊断标准,也没有作病理检查。本组6例表现典型,均满足日本厚生省颁布的临床诊断标准,其中2例开胸肺活检得到明确的病理诊断,另4例TBLB活检虽然没有得到明确的病理诊断,但其临床表现符合DPB;再加上所有6例经大环内酯类抗生素治疗后,病情都有显著的缓解,DPB的诊断应当没有疑问。日本的调查表明,在成年男性DPB的发病率为11/10万,45岁以上年龄组为27/10万5。DPB在我国的发病率很难估计,自1995年以来据不完全统计,在北京及其周边地区已收集到包括本组6例在内的10余个病例。据此我们认为,DPB在我国并不十分罕见,但也可能没有日本那么高的发病率。鉴于我国临床医生对该病还不十分熟悉,象例1那样被误诊的病例还不在少数。因DPB能否得到及时治疗而其预后相差悬殊,故早期诊断、早期治疗至关重要。笔者认为,我国应尽快建立起自己的诊断标准,并提倡对可疑病例试用大环内酯类药物治疗。具体方法为:红霉素250 mg,每日2次,可使用6个月到2年。如有效,可在用药后2周至3个月内,临床症状、肺功能及影像学均有改善。用药期间应注意复查肝功能。从疾病X线形态来看DPB属于弥漫性肺疾患;从肺功能来看,DPB与COPD完全类同,只是有特定原因不把它归纳在COPD中。总结本组6例的临床特征可概括如下:(1)病史、临床表现、肺功能改变与COPD合并感染或支气管扩张相似。(2)多数病例X线可见两肺弥漫分布的小结节影,高分辨率CT示结节为小叶中心型。(3)DLCO正常,血清冷凝集效价升高。(4)大环内酯类抗生素治疗有效。其中小叶中心性弥漫性结节影,以及DLCO正常对临床诊断最有帮助。二、病因与治疗DPB的病因至今不明,但有证据表明是与遗传有关的免疫异常。DPB发病有明显的人种差别,到目前欧美尚无肯定的病例报告。日本学者发现DPB有家族发病倾向,并与抗原HLAB54有关9。HLAB54是除印地安人与大部分犹太人外,包括中国人在内的蒙古系人种的特有抗原。DPB患者的阳性率在6312%,而对照组为11.4%。有的日本学者认为,DPB可能只在上述HLAB54阳性的人群中发病。与日本学者报告的结果不同,本组6例中5例检测了HLAB54,但只有1例阳性,因例数少,尚待进一步研究。冷凝集效价的升高被认为与免疫异常有关,而用大环内酯类药物治疗后下降(表1),提示治疗机制可能与免疫调节作用有关。326中华内科杂志1999年9月第38卷第9期 Chin J Intern Med,September 1999,Vol 38,No.9大环内酯类药物对DPB有效,是日本的工藤翔二教授缘于一位开业医生“误治”的偶然机会而发现的,自1984年以来挽救了许多日本DPB患者的生命。大环内酯类药物应用前,被视为“顽症”的DPB的5年生存率为42%,一旦合并铜绿假单孢菌感染则降为8%;而采用大环内酯类药物治疗后,则“戏剧性地”上升到90%以上。本组例1如再延误诊断与治疗,恐怕已不在人世。大环内酯类药物对DPB疗效的作用机制不明,但比较明确的是与其抗感染作用不大相关,而可能与其潜在的免疫调节作用有关。DPB早期多合并有流感嗜血杆菌感染,晚期为铜绿假单孢菌感染;而大多数大环内酯类药物对前者作用有限,对后者根本无效。因大环内酯类药物可破坏铜绿假单孢菌产生的生物被膜10,与适当的抗菌药物伍用可增加后者的效果,不排除此种机制可能与例1的感染控制有关。在日本应用最多的是红霉素等十四元环的大环内酯类药物,十五元环只有个别报道,而螺旋霉素等十六元环未见报道,是否同样有效尚不清楚。本组例5应用了十五元环的阿齐霉素,也证明是有效的。卢馆亮人11报道了一组长期应用红霉素治疗的病例,平均疗程达102个月之久。31例中有6例无效(19%),该6例X线上都有明显的支气管扩张,后改用罗红霉素等治疗,目前尚在观察中。有效例(25例,占81%)中有11例在用药731个月后,因病情好转患者擅自停药,其中3例病情反复,再用红霉素治疗无效,改用罗红霉素后有效。因考虑到长期服药的耐受性问题,与日本的做法有所不同,本组6例中的5例一开始就应用了14或15元环大环内酯类新型药物,另1例因经济原因采用了红霉素,结果全部疗效满意,且耐受良好,未发现与治疗药物有关的副作用。结合上述报道,不排除新型大环内酯类药物疗效优于红霉素的可能性。大环内酯类药物对DPB有特殊的治疗作用,是一个十分重要的又发人深思的医学现象,有关其作用机制、选用何种药物最佳以及合适的剂量与疗程等问题,都尚待以后的研究来阐明。参考文献1山中晃 1 慢性闭塞性肺疾患 问题点 性泛细支气管支炎 1 内科,1969,23:442245112本间日臣 1 性泛细气管支炎 1 日胸疾会杂志,1975,13:383238613刘又宁,胡红,蔡祖龙 1 弥漫性泛细支气管炎一例 1 中华结核和呼吸杂志,1996,16:118211914王厚东,孙铁英,李燕生 1 弥漫性泛细支气管炎一例 1 中华结核和呼吸杂志,1996,16:11915工藤翔二 1 性泛细气管支炎 1 医学,1994,53:160216616工藤翔二 1 性泛细气管支炎 1 日本胸部临床,1995,50:120212217浙江省中医院气管炎小组 1 弥漫性泛细支气管炎12例临床分析 1中华医学杂志,1976,53:11318陈文彬,李廷谦 1 慢性弥漫性泛细支气管炎肺心病 1 成都医药,1982,2:2322619 Sugiyama Y,Kudoh S,Mueda H.Analysis of HLA antigens in patientswith diffuse panbronchiolitis.Am Rev Respir Dis,1990,141:145921462.10方向群,刘又宁,王睿,等 1 阿齐霉素对细菌生物被膜的抑制及其对氟罗沙星的增效作用 1 中华结核和呼吸杂志,1998,21:4652466111卢馆亮人 1 性泛细气管支炎 对?少量长期投与无效例临床的检讨 1Therapeutic Research,1996,17:6291(收稿:1999203206 修回:1999205228)(本文编辑:武伯光)426中华内科杂志1999年9月第38卷第9期 Chin J Intern Med,September 1999,Vol 38,No.9