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规范化治疗——风湿病领域永恒的话题
栗占国

近年来，“规范化治疗”的概念已在不少学科受到关注，并促进了临床治疗水平的提高。风湿病学作为内科领域发展最快的学科之一，规范化治疗更是不容忽视。临床上，因不正规用药导致病情迁延不愈、出现内脏损害甚至致残的风湿病患者绝不在少数。最近又读到几篇国外关于“规范化”或“系统性”治疗类风湿关节炎（ RA ）和系统性红斑狼疮（ SLE ）等的文章，更促使我动笔将近几年国内外的临床研究以及自己的思考写成此文，供同道们参考。
1 　规范化治疗是风湿病缓解的必由之路
　　众所周知， RA 、 SLE 及干燥综合征（ SS ）等风湿病的发生和致病过程均与抗原的介导、自身抗体形成、致炎性因子的产生，以及细胞免疫异常等一系列免疫和炎症过程有关。因此，临床上仅给予对症治疗、短期使用缓解病情抗风湿药（ DMARDs ）或免疫抑制剂很难控制这些疾病的发展。大量的临床研究证明，规范化的系统用药是大多数风湿病患者病情缓解的关键。比如，在 RA 的治疗中，尽早给予 DMARDs 已成为国际共识［ 1 ， 2 ］。而且， DMARDs 的给药是否及时与 RA 患者关节破坏的程度有直接关系［ 3 ］。　 Panayi 等对 1975 — 2004 年 30 年来发表的 DMARDs 治疗 RA 的所有随机对照研究（ RCT ）进行了荟萃分析。其结论十分明确，即对于多数 RA 患者应及早采用 DMARDs 联合治疗的方法［ 4 ］。尽管有少数临床研究的设计存在不足，但联合治疗对患者显示出的明显优势得到了肯定。不仅如此， Grigor 等在《柳叶刀》杂志发表的论文甚至提倡更为积极的方案治疗 RA ［ 5 ］。该文的研究者给 RA 患者以柳氮磺吡啶（ 40 mg · kg- １· d- １）及羟氯喹（ 6.5 mg · kg- １· d- １），并联用甲氨蝶呤（≤ 25 mg/ 周），必要时加用激素或改用来氟米特或金诺芬等三种药物联合治疗，研究者称之为“强化”（ intensive ）治疗方案。结果证明这种“强化”治疗的 RA 患者的 ACR70 缓解率（ 71% ）明显高于常规治疗的 RA 患者（ 18% ）［ 5 ］。尽管这种治疗方法可能并不适用于多数的轻症或早期 RA ，但研究结果充分表明，积极用药对 RA 患者的病情缓解具有重要意义。
　　可惜的是，国内相当多的 RA 患者甚至一直未应用过 DMRADs ，更谈不上规范化治疗，使得许多患者的病情迁延不愈或致残。因此，应该强调在剂量个体化及注意不良反应的前提下，早期给予 RA 患者足量足疗程的 DMARDs 治疗［ 6-8 ］。
　　目前，在国内的 SLE 治疗中，不规范用药的现象同样比较普遍。其中长期给予大剂量激素以及不正规的免疫抑制剂使用最为常见。临床研究证明，大剂量激素或激素冲击治疗适用于重症狼疮肾炎、精神神经性狼疮及狼疮性肺炎等急、重症 SLE ，而在患者病情改善后应尽快将激素减量，并加用免疫抑制剂控制患者体内的异常免疫反应才能使病情缓解。综合近年来国内外的研究结果，在免疫抑制剂的应用策略上，至少有两点值得重视：①免疫抑制剂的早期应用：除轻症 SLE 外，对多数患者应积极给予免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯（骁悉）、硫唑嘌呤、来氟米特或甲氨蝶呤等治疗。病情控制越早，患者的预后越好。已有研究证明，狼疮肾炎控制不良的患者的预后明显较差［ 9 ， 10 ］。笔者认为，除少数晚期 VI 型狼疮肾炎或有其他合并症者外，应力争使 SLE 患者的尿蛋白消失，不积极的治疗只能使病情迁延。②免疫抑制剂的规范化应用：早年 Austin 等的研究使得 CTX 在狼疮肾炎的治疗作用被广泛认识，并逐渐成为狼疮肾炎的经典治疗方法［ 11 ， 12 ］。但是，由于这种给药方法往往导致较多的不良反应，又由于用药间隔较长，容易出现病情反复，人们又提出了欧洲的 ELNT （ Euro-Lupus Nephritis Trial ）治疗方案［ 13 ］，以及硫唑嘌呤序贯治疗［ 14 ］等多种治疗模式。这些临床研究主要是探索最佳的治疗方案，包括环磷酰胺的剂量、疗程以及给药途径与患者病情缓解和预后的关系等。研究的结论证明，积极地规范使用免疫抑制剂是多数重症 SLE 患者病情缓解及改善预后的重要策略。
2 　规范治疗的核心是个体化用药
　　规范治疗的核心是实现用药的个体化，即根据病情为患者选择疗效显著而无明显不良反应的个体化治疗方案，从而达到控制病情的目的。临床上，应在考虑到药物的疗效和不良反应两种因素的前提下，为患者选择可能的“最佳”剂量和用法。尽管这种选择可能很难，可能需要对患者病情及用药史等的仔细了解和正确判断，但这正是规范用药的前提，也是临床医师的职责所在。
2.1 　糖皮质激素（激素）：临床上，激素的疗效和不良反应的个体差异很大。比如在 SLE 的治疗中，每日 15 ～ 30 mg 的泼尼松可能使多数患者的临床表现显著改善，但在部分患者则需要较大剂量才能见效。另一方面，同一剂量的激素在多数患者可以耐受，而在一些患者则可出现明显的不良反应。因此，应根据病情及用药史等选择最可能适合患者个体的起始剂量，并随时调整用量。在 RA 患者，激素的应用需更加慎重，既要严格掌握激素的适应证，又要遵循小剂量短疗程的原则［ 3 ］。对于 RA 患者是否需要长期小剂量激素维持尚缺乏循证医学依据［ 15 ， 16 ］。
　　此外，对于需大剂量激素冲击治疗的少数 SLE 患者，亦应在病情改善后及早减量，而不应长期大剂量使用。研究发现，国内外不少重症风湿病患者的死因并非疾病本身，而是由于激素导致的感染等并发症［ 17 ］。因此，激素的剂量应以能控制患者的免疫及炎症反应引起的全身或系统性表现为度，一旦病情改善应尽快减量，并给予免疫抑制剂。同时，不少 SLE 患者在接受每日 20 ～ 30 mg 或以上泼尼松的长期维持治疗，这种用法给患者带来的不良反应可能远大于其益处。临床上应通过使用免疫抑制剂将病情进一步控制后，才能将激素的剂量减至最小或停用。
2.2 　环磷酰胺（ CTX ）： CTX 是应用最广泛的免疫抑制剂之一，近 20 年来已有大量的临床相关研究［ 9-14 ］。最近，本人又复习了所有这些临床研究的设计及其结果，至少可得到以下三点启示：① CTX 的剂量应个体化： NIH 的 CTX 治疗 SLE 方案是根据 0.5 ～ 1.0 g/m2 而设计，即体表面积大者的使用剂量需相应增加，强调了剂量个体化的必要性。同时，该方案还将 CTX 对外周血白细胞的影响程度作为调整剂量的指标，即要求将血白细胞最低点（ Nadir ）降至（ 1.5 ～ 4 ）× 109/L ，否则就应增加下次 CTX 的给药剂量。尽管这一条件并不被所有人采用，但说明了 CTX 剂量对 SLE 病情改善的重要性。② CTX 的给药应足疗程：几乎所有的关于 CTX 治疗 SLE 的研究均认为足够的疗程对 SLE 长期缓解至关重要，疗程短者预后明显较差。③ CTX 的给药间隔不宜过长。已经证明，在 SLE 治疗中 CTX 给药间隔较长者病情复发率明显较高，甚至不如单纯服用硫唑嘌呤维持治疗的患者［ 13 、 14 ］。笔者认为，在一定时期（单位时间）内 CTX 的用量比总累计量更有意义。比如，在半年内使用 8 g CTX 的患者的效果一定优于在 1 年内使用同样剂量者。
2.3 DMARDs ：临床上，治疗失败或疗效欠佳的 RA 患者中大多数由于 DMARDs 疗程不够或用量不足，而部分患者则与未联合应用 DMARDs 有关。如不少患者仅服用 MTX 5 mg ，每周 1 次，连续几周或 1 、 2 个月后因“无效”或不良反应停用。 实际上，多数患者的 MTX 用量应在 7.5 ～ 15 mg/ 周或更多。同样，有些患者的柳氮磺吡啶的用量仅为 1.0 ～ 1.5 g/d ， 1 、 2 个月后因“疗效不佳”即放弃。因此，得到的结论是这些药物对 RA 无效。事实上，对于多数病情较重的 RA 患者，应给予足量的柳氮磺吡啶、羟氯喹或 MTX 等，必要时应两种 DMARDs 联合服用，并且要坚持足够的疗程［ 4 ， 6-8 ］。
　　中华医学会风湿病学分会制定的《类风湿关节炎诊治指南》对不同 DMARDs 的用量、用法均有介绍，应予借鉴［ 3 ］。大量的临床研究表明，若能根据病情程度给予规范的个体化 DMARDs 治疗，大多数 RA 患者的病情可以完全缓解。
2.4 　生物制剂：近年来，生物制剂已成为风湿病治疗领域的主要热点之一。在国内以肿瘤坏死因子（ TNF ） - α拮抗剂为代表的生物制剂的临床应用也越来越受到关注。尽管在全国性和各地组织的学术会议上已有多次关于生物制剂应用的会议及讲座，临床上仍需十分注意生物制剂治疗适应证的选择、药物剂量的掌握以及对不良反应的严密监测。与此同时，尽快探讨和制定符合我国国情的生物制剂治疗指南对指导国内此类药物的临床应用将十分有益。
3 　规范化治疗在风湿病领域的普遍意义
　　除前述的几方面问题外，多种其他风湿病的规范化治疗应同样予以重视。如强直性脊柱炎治疗中柳氮磺吡啶的剂量和疗程不足、长期应用激素等问题；痛风治疗中降尿酸药物的正确选择以及规范化使用等也应引起关注。施桂英教授在本刊 2007 年第 3 期“痛风——降尿酸治疗的新策略”的专论即很值得一读［ 18 ］。此外，对于 SS 、皮肌炎、硬皮病及系统性血管炎等治疗中激素及免疫抑制剂的使用也应予规范。由中华医学会风湿病学分会制定，并在《中华风湿病学杂志》陆续发表的 22 种风湿病的诊治指南应成为国内风湿病诊治的指导性原则。
　　最后，规范化治疗的普遍意义还体现在除前述的药物之外的其他多种抗风湿药物和方法的应用。例如，抗骨质疏松药物使用的问题就十分突出。目前临床上有诸多未经多中心双盲临床验证的抗骨质疏松药物在广泛使用，其利弊不言而喻。同时，双膦酸盐、降钙素及钙制剂等的适应证选择、给药剂量和疗程是否按国内外治疗指南的原则使用等值得关注。此外，氨基葡萄糖、 99Tc- 亚甲基二膦酸盐以及免疫净化治疗在国内的应用也日趋广泛。但是，应强调以治疗指南为依据及参照相应文献的原则。
　　综上所述，大多数风湿病患者的完全缓解可以达到，但必须注重早期规范化治疗。近些年来，国内风湿病学的快速发展令人振奋。但是，始终坚持对患者负责、以循证医学为依据和以学术为先导应当是临床实践的基本理念，而规范化治疗则是临床医师的责任所在。风湿病专业的同道们仍然任重而道远，但我相信“天道酬勤”。让我们共同努力，并促进全国范围内风湿病规范化治疗的日臻完善。
参　考　文　献
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