高尿酸血症与痛风.doc

高尿酸血症与痛风是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病，但痛风发病有明显的异质性，除高尿酸血症外可表现为急性关节炎、痛风石、慢性关节炎、关节畸形、慢性间质性肾炎和尿酸性尿路结石。高尿酸血症患者只有出现上述临床表现时，才称之为痛风。临床上分为原发性和继发性两大类，原发者多由先天性嘌呤代谢异常所致，常与肥胖、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉硬化和冠心病等聚集发生，继发者则由某些系统性疾病或者药物引起。
【病因和发病机制】
病因和发病机制不清。由于受地域、民族、饮食习惯的影响，高尿酸血症与痛风发病率差异较大。2004年山东沿海地区流行病学调查显示高尿酸血症的患病率为23.14％，痛风为2.84％。
(一)高尿酸血症的形成
作为嘌呤代谢的终产物，尿酸(uric acid)主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经酶的作用分解而来。人体中尿酸80％来源于内源性嘌呤代谢，而来源于富含嘌呤或核酸蛋白食物仅占20％。血清尿酸在37℃的饱和浓度约为420μmol／L(7mg／d1)，高于此值即为高尿酸血症，但有性别和年龄的差异。
1．尿酸排泄减少 尿酸排泄障碍是引起高尿酸血症的重要因素，包括肾小球滤过减少、肾小管重吸收增多、肾小管分泌减少以及尿酸盐(MSU)结晶沉积。80％～90％的高尿酸血症具有尿酸排泄障碍，且以肾小管分泌减少最为重要。
2．尿酸生成增多 主要由酶的缺陷所致，酶缺陷的部位：①磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶活性增高，致PRPP的量增多；②磷酸核糖焦磷酸酰基转移酶(PRPPAT)的浓度或活性增高，对PRPP的亲和力增强，降低对嘌呤核苷酸负反馈作用的敏感性；③次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)部分缺乏，使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸及次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少，以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱；④黄嘌呤氧化酶(XO)活性增加，加速次黄嘌呤转变为黄嘌呤，黄嘌呤转变为尿酸；⑤其他。前3种酶缺陷证实可引起痛风，且为X伴性连锁遗传。
原发性高尿酸血症常伴有肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病和高血压等，目前认为与胰岛素抵抗有关。
(二)痛风的发生
临床上仅有部分高尿酸血症患者发展为痛风，确切原因不清。当血尿酸浓度过高和在酸性环境下，尿酸可析出结晶，沉积在骨关节、肾脏和皮下等组织，造成组织病理学改变，导致痛风性关节炎、痛风肾和痛风石等。
急性关节炎是由于尿酸盐结晶沉积引起的炎症反应，因尿酸盐结晶可趋化白细胞，故在关节滑囊内尿酸盐沉积处可见白细胞显著增加并吞噬尿酸盐，然后释放白三烯B4和糖蛋白等化学趋化因子；单核细胞受尿酸盐刺激后可释放白介素1。长期尿酸盐结晶沉积招致单核细胞、上皮细胞和巨大细胞浸润，形成异物结节即痛风石。痛风性肾病是痛风特征性的病理变化之一，表现为肾髓质和锥体内有小的白色针状物沉积，周围有白细胞和巨噬细胞浸润。原发性痛风患者少数为尿酸生成增多，大多数由尿酸排泄障碍引起。痛风患者常有阳性家族史，属多基因遗传缺陷。
原发性高尿酸血症与痛风需建立在排除其他疾病基础之上；而继发者则主要由于肾脏疾病致尿酸排泄减少，骨髓增生性疾病致尿酸生成增多，某些药物抑制尿酸的排泄等多种原因所致。
【临床表现】
临床多见于40岁以上的男性，女性多在更年期后发病。常有家族遗传史。
(一) 无症状期
仅有波动性或持续性高尿酸血症，从血尿酸增高至症状出现的时间可长达数年至数十年，有些可终身不出现症状，但随年龄增长痛风的患病率增加，并与高尿酸血症的水平和持续时间有关。
(二)急性关节炎期
常有以下特点：①多在午夜或清晨突然起病，多呈剧痛，数小时内出现受累关节的红、肿、热、痛和功能障碍，单侧踇趾及第1跖趾关节最常见，其余依次为踝、膝、腕、指、肘；②秋水仙碱治疗后，关节炎症状可以迅速缓解；③发热；④初次发作常呈自限性，数日内自行缓解，此时受累关节局部皮肤出现脱屑和瘙痒，为本病特有的表现；⑤可伴高尿酸血症，但部分患者急性发作时血尿酸水平正常；⑥关节腔滑囊液偏振光显微镜检查可见双折光的针形尿酸盐结晶是确诊本病的依据。受寒、劳累、饮酒、高蛋白高嘌呤饮食以及外伤、手术、感染等均为常见的发病诱因。
(三)痛风石及慢性关节炎期
痛风石(tophi)是痛风的特征性临床表现，常见于耳轮、跖趾、指间和掌指关节，常为多关节受累，且多见于关节远端，表现为关节肿胀、僵硬、畸形及周围组织的纤维化和变性，严重时患处皮肤发亮、菲薄，破溃则有豆渣样的白色物质排出。形成瘘管时周围组织呈慢性肉芽肿，虽不易愈合但很少感染。
(四)肾脏病变
主要表现在两方面：
1．痛风性肾病 起病隐匿，早期仅有间歇性蛋白尿，随着病情的发展而呈持续性，伴有肾浓缩功能受损时夜尿增多，晚期可发生肾功能不全，表现水肿、高血压、血尿素氮和肌酐升高。少数患者表现为急性肾衰竭，出现少尿或无尿，最初24小时尿酸排出增加。
2．尿酸性肾石病 约10％～25％的痛风患者肾有尿酸结石，呈泥沙样，常无症状，结石较大者可发生肾绞痛、血尿。当结石引起梗阻时导致肾积水、肾盂肾炎、肾积脓或肾周围炎，感染可加速结石的增长和肾实质的损害。
【实验室及其他检查】
(一)血尿酸测定
血清标本，尿酸酶法。正常男性为150-380μmol／L(2.5～6.4mg／d1)，女性为100-300μmol／L (1.6～5.0mg／d1)，更年期后接近男性。血尿酸存在较大波动，应反复监测。
(二)尿尿酸测定
限制嘌呤饮食5天后，每日尿酸排出量超过3.57mmol(600mg)，可认为尿酸生成增多。
(三)滑囊液或痛风石内容物检查
偏振光显微镜下可见针形尿酸盐结晶。
(四)X线检查
急性关节炎期可见非特征性软组织肿胀；慢性期或反复发作后可见软骨缘破坏，关节面不规则，特征性改变为穿凿样、虫蚀样圆形或弧形的骨质透亮缺损。
(五)CT和MRI检查
CT扫描受累部位可见不均匀的斑点状高密度痛风石影像；MRI的T1和T2加权图像呈斑点状低信号。
【诊断与鉴别诊断】
(一)诊断
男性和绝经后女性血尿酸>420μmol／L (7.0mg／d1)、绝经前女性>350μmol／L (5.8mg／d1)可诊断为高尿酸血症。中老年男性如出现特征性关节炎表现、尿路结石或肾绞痛发作，伴有高尿酸血症应考虑痛风。关节液穿刺或痛风石活检证实为尿酸盐结晶可做出诊断。X线检查、CT或MRI扫描对明确诊断具有一定的价值。急性关节炎期诊断有困难者，秋水仙碱试验性治疗有诊断意义。
(二)鉴别诊断
1．继发性高尿酸血症或痛风 具有以下特点：①儿童、青少年、女性和老年人更多见；②高尿酸血症程度较重；③40％的患者24小时尿尿酸排出增多；④肾脏受累多见，痛风肾、尿酸结石发生率较高，甚至发生急性肾衰竭；⑤痛风性关节炎症状往往较轻或不典型；⑥有明确的相关用药史。
2．关节炎 ①类风湿关节炎：青、中年女性多见，四肢近端小关节常呈对称性梭形肿胀畸形，晨僵明显。血尿酸不高，类风湿因子阳性，X线片出现凿孔样缺损少见。②化脓性关节炎与创伤性关节炎：前者关节囊液可培养出细菌；后者有外伤史。两者血尿酸水平不高，关节囊液无尿酸盐结晶。③假性痛风：系关节软骨钙化所致，多见于老年人，膝关节最常受累。血尿酸正常，关节滑囊液检查可发现有焦磷酸钙结晶或磷灰石，X线可见软骨呈线状钙化或关节旁钙化。
3．肾石病 高尿酸血症或不典型痛风可以肾结石为最先表现，继发性高尿酸血症者尿路结石的发生率更高。纯尿酸结石能被X线透过而不显影，所以对尿路平片阴性而B超阳性的肾结石患者应常规检查血尿酸并分析结石的性质。
【预防和治疗】
原发性高尿酸血症与痛风的防治目的：①控制高尿酸血症预防尿酸盐沉积；②迅速终止急性关节炎的发作；③防止尿酸结石形成和肾功能损害。
(一)一般治疗
控制饮食总热量；限制饮酒和高嘌呤食物(如心、肝、肾等)的大量摄入；每天饮水2000rnl以上以增加尿酸的排泄；慎用抑制尿酸排泄的药物如噻嗪类利尿剂等；避免诱发因素和积极治疗相关疾病等。
(二)高尿酸血症的治疗
目的是使血尿酸维持正常水平。
1．排尿酸药 抑制近端肾小管对尿酸盐的重吸收，从而增加尿酸的排泄，降低尿酸水平，适合肾功能良好者；当内生肌酐清除率＜30ml/min时无效；已有尿酸盐结石形成，或每日尿排出尿酸盐>3.57mmol(600mg)时不宜使用；用药期间应多饮水，并服碳酸氢钠3-6g/d；剂量应从小剂量开始逐步递增。常用药物：①苯溴马隆(benzbromarone)：25-l00mg/d，该药的不良反应轻，一般不影响肝肾功能；少数有胃肠道反应，过敏性皮炎、发热少见。②丙磺舒(probenecid，羧苯磺胺)：初始剂量为0.25g，每日2次；两周后可逐渐增加剂量，最大剂量不超过2g/d。约5％的患者可出现皮疹、发热、胃肠道刺激等不良反应。
2．抑制尿酸生成药物 别嘌呤醇(allopurinol)通过抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸的生成减少，适用于尿酸生成过多或不适合使用排尿酸药物者。每次l00mg，每日2-4次，最大剂量600mg/d，待血尿酸降至360μmol/L以下，可减量至最小剂量或别嘌呤醇缓释片250mg/d，与排尿酸药合用效果更好。不良反应有胃肠道刺激、皮疹、发热、肝损害、骨髓抑制等，肾功能不全者剂量减半。
3．碱性药物 碳酸氢钠可碱化尿液，使尿酸不易在尿中聚集形成结晶，成人口服3-6g/d，长期大量服用可致代谢性碱中毒，并因钠负荷过高引起水肿。
(三)急性痛风性关节炎期的治疗
绝对卧床，抬高患肢，避免负重，迅速给秋水仙碱，越早用药疗效越好。
1．秋水仙碱(colchicine) 治疗急性痛风性关节炎的特效药物，通过抑制中性粒细胞、单核细胞释放白三烯B4、糖蛋白化学趋化因子、白细胞介素-1等炎症因子，同时抑制炎症细胞的变形和趋化，从而缓解炎症。口服法：初始口服剂量为lmg，随后0.5mg/h或1mg/2h，直到症状缓解，最大剂量6-8mg/d。90％的患者口服秋水仙碱后48小时内疼痛缓解。症状缓解后0.5mg，每天2-3次，维持数天后停药。不良反应为恶心、呕吐、厌食、腹胀和水样腹泻，发生率高达40％～75％，如出现上述不良反应及时调整剂量或停药，若用到最大剂量症状无明显改善时应及时停药。该药还可以引起白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制表现以及脱发等。静脉法：秋水仙碱l～2mg溶于20ml生理盐水中，5～10分钟内缓慢静脉注射；如病情需要，4～5小时后重复注射lmg；24小时不超过4mg。静脉注射时避免药液外漏，否则可引起剧烈疼痛和组织坏死；此外静脉给药可产生严重的不良反应，如骨髓抑制、肾衰竭、弥散性血管内溶血、肝坏死、癫痫样发作甚至死亡，国内极少静脉给药。
2．非甾体抗炎药 通过抑制花生四烯酸代谢中的环氧化酶活性，进而抑制前列腺素的合成而达到消炎镇痛。活动性消化性溃疡、消化道出血为禁忌证。常用药物：①吲哚美辛，初始剂量75～l00mg，随后每次50mg，6～8小时1次。②双氯芬酸，每次口服50mg，每天2～3次。③布洛芬，每次0.3-0.6g，每天2次。④罗非昔布25mg/d。症状缓解应减量，5～7天后停用。禁止同时服用两种或多种非甾体抗炎药，否则会加重不良反应。
3．糖皮质激素 上述药物治疗无效或不能使用秋水仙碱和非甾体抗炎药时，可考虑使用糖皮质激素或ACTH短程治疗。如泼尼松，起始剂量为0.5～1mg/ (kg﹒d)，3～7天后迅速减量或停用，疗程不超过2周；ACTH 50U溶于葡萄糖溶液中缓慢静滴。可同时口服秋水仙碱l～2mg/d。该类药物的特点是起效快、缓解率高，但停药后容易出现症状“反跳”。
(四)发作间歇期和慢性期的处理
治疗目的是维持血尿酸正常水平(见高尿酸血症治疗)，较大痛风石或经皮溃破者可手术剔除。
(五)其他
高尿酸血症和痛风常与代谢综合征伴发，应积极行降压、降脂、减重及改善胰岛素抵抗等综合治疗。
【预后】
高尿酸血症与痛风是一种终身性疾病，无肾功能损害及关节畸形者，经有效治疗可维持正常的生活和工作。急性关节炎和关节畸形会严重影响患者生活质量，若有肾功能损害预后不良。