稳定性心绞痛的药物治疗.pdf

心绞痛治疗进展心绞痛治疗进展缺血性心脏病的流行病学缺血性心脏病的流行病学 在美国，每年有在美国，每年有650万人到万人到1650万人发生缺血性心脏病，在中国，发病率逐渐上升万人发生缺血性心脏病，在中国，发病率逐渐上升 约半数以上发生过心肌梗死的患者存在心绞痛，而稳定性心绞痛的患者发生心肌梗死的比率为约半数以上发生过心肌梗死的患者存在心绞痛，而稳定性心绞痛的患者发生心肌梗死的比率为3%。PCI术及术及CABG术使得患者的生存率和心绞痛发生率明显降低，但仍有残余缺血症状术使得患者的生存率和心绞痛发生率明显降低，但仍有残余缺血症状 因此，药物治疗是缺血性心脏病治疗中不可忽视的部分因此，药物治疗是缺血性心脏病治疗中不可忽视的部分存在药物难以缓解的心绞痛存在药物难以缓解的心绞痛 目前所使用的传统治疗心绞痛的药物包括：受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类药物等，据统计，冠心病患者平均每周发生目前所使用的传统治疗心绞痛的药物包括：受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类药物等，据统计，冠心病患者平均每周发生2次心绞痛次心绞痛 有一部分患者不能耐受服用治疗剂量的受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类有一部分患者不能耐受服用治疗剂量的受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类 受体阻滞剂和许多钙离子拮抗剂等药物有明显影响心率、血压以及房室结传导的副作用受体阻滞剂和许多钙离子拮抗剂等药物有明显影响心率、血压以及房室结传导的副作用 需要研发新的抗心绞痛药物需要研发新的抗心绞痛药物PCI术后患者仍存在心绞痛症状术后患者仍存在心绞痛症状27.929.960.978.6020406080100NitratesCCBs-blockers1antianginalAntianginal therapyPatients(%)仍有仍有26%患者发生心绞痛患者发生心绞痛Holubkov R et al.Am Heart J.2002;144:826-33.入选入选1620名名PCI术后患者，跟踪随访术后患者，跟踪随访1年年心肌缺血：可引起心绞痛的发生心肌缺血：可引起心绞痛的发生冠心病冠心病高血压高血压肥厚型心肌病肥厚型心肌病瓣膜疾病瓣膜疾病1.AHA.Heart Disease and Stroke Statistics2006 Update.2.Gibbons RJ et al.ACC/AHA 2002 guidelines.www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf3.Javitz HS et al.Am J Manag Care.2004;10(suppl):S358-69.心肌缺血可影响患者的生活质量心肌缺血可影响患者的生活质量1926384301020304050NoneMonthlyWeeklyDaily发生抑郁比例发生抑郁比例*(%)发生心绞痛频率发生心绞痛频率Rumsfeld JS et al.Am Heart J.2003;145:493-9.N=1957;7 months post-discharge following MI/UA*Seattle Angina Questionnaire心肌缺血：基础研究心肌缺血：基础研究供氧不足的原因供氧不足的原因冠状动脉血流受阻冠状动脉血流受阻 血管粥样病变血管粥样病变 内皮功能受损使得血管的顺应性下降内皮功能受损使得血管的顺应性下降 扩张功能受损扩张功能受损 血管收缩血管收缩冠状动脉微血管血流储备能力下降冠状动脉微血管血流储备能力下降 阻力血管（指直径小于阻力血管（指直径小于200ug的小血管）功能障碍的小血管）功能障碍 血管平滑肌细胞功能损伤血管平滑肌细胞功能损伤 活动性异常活动性异常 生长异常生长异常 炎症反应炎症反应血管外压迫作用血管外压迫作用Pepine CJ et al.J Am Coll Cardiol.2006;47:30S-5.Reis SE et al.J Am Coll Cardiol.1999;33:1469-75.Kerins DM et al.In:Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.10thed.缺血的发生与氧的供需不平衡相关缺血的发生与氧的供需不平衡相关Adapted from Morrow DA et al.In:Braunwalds Heart Disease.7thed.耗氧耗氧供氧供氧心率心率收缩力收缩力管壁张力管壁张力冠脉血流冠脉血流CollateralsAoP LVED gradient收缩压收缩压容量容量左室舒张末期压力左室舒张末期压力主动脉舒张压力主动脉舒张压力缺血缺血舒张时间舒张时间血管痉挛血管痉挛斑块和缺血斑块和缺血Adapted from Abrams J.N Engl J Med.2005;352:2524-33.Exertionalangina Vasodilator response to stressNormalFattystreakPlaqueIncreasedplaqueObstructiveatheroscleroticplaqueNoninvasive tests:normalNoninvasive tests:abnormalMRI of myocardium during first pass of gadolinium心内膜下的灌注不足与心绞痛症状发生相关心内膜下的灌注不足与心绞痛症状发生相关Panting JR et al.N Engl J Med.2002;346:1948-53.Healthy controlPatient withchest pain and angiographically normal coronary arteriesA.At restB.During stress(adenosine infusion)Magnetic resonance imaging慢性稳定性心绞痛的临床治疗慢性稳定性心绞痛的临床治疗症状控制症状控制减少减少危险因素危险因素生活方式生活方式优化优化抗血小板治疗抗血小板治疗心肌缺血的综合治疗心肌缺血的综合治疗ACC/AHA指南指南:胸痛的分层评估胸痛的分层评估Contraindications to stress testingSymptoms/clinical findings warrant angiographyPatient able to exercisePrevious coronary revascularizationResting ECG interpretableGibbons RJ et al.ACC/AHA 2002 guidelines.www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf.Low/intermediate risk*If adequate information on diagnosis/prognosis availableYesNoYesNoNoYesYesNoNoYesHigh riskHigh riskExercise testTreatment*Consider imaging study/angiographyConsider angiography/revascularizationExercise imaging studyPharmacologic imaging studyConsider angiographyConsider angiographyTreatment*ACC/AHA 指南指南:慢性稳定性心绞痛的治疗慢性稳定性心绞痛的治疗Sublingual NTGPrinzmetal angina?CCB,Long-acting nitrateMedications/conditions that provoke/exacerbate angina?-blocker-blockerPatient educationGibbons RJ et al.ACC/AHA 2002 guidelines.www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf.Treat appropriatelyRoutine follow-upConsider revascularizationSerious contraindication or unsuccessful treatmentYesYesUnsuccessful treatmentNoSerious contraindication or unsuccessful treatmentAdd/substitute CCBAdd long-acting nitrateMeta-analysis of 11 randomized trials;N=2950稳定性心绞痛稳定性心绞痛:PCI vs 药物保守治疗药物保守治疗DeathCardiac death or MINonfatal MICABGPCIKatritsis DG et al.Circulation.2005;111:2906-12.012P0.680.280.120.820.34Risk ratio(95%Cl)Favors PCIFavors medical managementPCI的主要优点：缓解心绞痛症状的主要优点：缓解心绞痛症状51171912137201020304050607080No changeModerate improvementLarge improvementChange in QOL scoreAngina absentAngina presentPatients(%)Spertus JA et al.Circulation.2004;110:3789-94.N=1020 undergoing elective PCI;1 year follow-upSeattle Angina Questionnaire再次血管成形术受到限制：再次血管成形术受到限制：高龄高龄 左室功能障碍左室功能障碍 多次血管成形术后多次血管成形术后 血管不适合再次血管成形术血管不适合再次血管成形术 弥漫病变或远端血管病变（如：糖尿病患者）弥漫病变或远端血管病变（如：糖尿病患者）多种合并疾病增加了围术期和术中的并发症多种合并疾病增加了围术期和术中的并发症Mannheimer C et al.Eur Heart J.2002;23:355-70.CAD:治疗的难点治疗的难点老的抗心绞痛药物老的抗心绞痛药物许多病人不能耐受治疗剂量产生的副作用许多病人不能耐受治疗剂量产生的副作用控制危险因素控制危险因素BP,lipid,and glucose goals 要求越来越低要求越来越低PCI许多患者不适合进行许多患者不适合进行生活方式的改善生活方式的改善患者依从性不佳导致长期效果不良患者依从性不佳导致长期效果不良慢性稳定性心绞痛的药物治疗慢性稳定性心绞痛的药物治疗ACC/AHA 指南指南Gibbons RJ et al.ACC/AHA 2002 guidelines.www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf.Grundy SM et al.Circulation.2004;110:227-39.*Optional goal of 130 mg/dL(target LDL-C 100 mg/dL*)ACEI 应用于所有合并糖尿病和左室功能障碍的患者应用于所有合并糖尿病和左室功能障碍的患者目前广泛使用的抗心绞痛药物目前广泛使用的抗心绞痛药物:药理作用药理作用-blockersDHP CCBsNon-DHP CCBsLong-acting nitratesDrug classCoronaryblood flowArterialpressureVenousreturnMyocardialcontractilityHeartrateCCB=calcium channel blockerDHP=dihydropyridine*Except amlodipineBoden WE et al.Clin Cardiol.2001;24:73-9.Gibbons RJ et al.ACC/AHA 2002 guidelines.www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdfKerins DM et al.In:Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.10thed.O2DemandO2Supply/*抗心绞痛药物的副作用和禁忌症抗心绞痛药物的副作用和禁忌症Drug class-blockersNitratesCalcium channel blockersAsthmaSevere bradycardiaAV blockSevere depressionRaynauds syndromeSick sinus syndromeSevere aortic stenosisHypertrophic obstructive cardiomyopathyErectile dysfunction*AV blockBradycardiaHeart failureLeft ventricular dysfunctionSinus node dysfunction*Treated with PDE5 inhibitorsNondihydropyridine CCBs Gibbons RJ et al.ACC/AHA 2002 guidelines.www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf治疗心肌缺血的新药物治疗心肌缺血的新药物治疗心肌缺血的新药物治疗心肌缺血的新药物 Rho 激酶抑制剂激酶抑制剂(fasudil 法舒地尔法舒地尔)代谢调节剂代谢调节剂(trimetazidine曲美他嗪曲美他嗪)Preconditioning 前列环素类药物前列环素类药物(尼可地尔尼可地尔)窦房结抑制剂窦房结抑制剂(ivabradine伊伐布雷定)晚钠通道抑制剂晚钠通道抑制剂(ranolazine雷诺嗪雷诺嗪)Rho 激酶抑制剂激酶抑制剂:Fasudil（法舒地尔）（法舒地尔）Adapted from Seasholtz TM.Am J Physiol Cell Physiol.2003;284:C596-8.Rho 激酶引起肌球蛋白磷酸酶的积聚从而触发血管收缩激酶引起肌球蛋白磷酸酶的积聚从而触发血管收缩Ca2+Ca2+PLCSR Ca2+ReceptorAgonistMyosinMyosin-PMyosin phosphatasePIP2IP3MLCKVOCROCCa2+CalmodulinRhoRho kinaseFasudil法舒地尔用于稳定性心绞痛法舒地尔用于稳定性心绞痛:实验设计实验设计Vicari RM et al.J Am Coll Cardiol.2005;46:1803-11.2 weeks2 weeks2 weeks2 weeksFasudil20 mg tid(n=41)40 mg tid60 mg tid80 mg tidPlacebo(n=43)Run-in(Class II or III angina)3 weeksET*ET*ET*ET*ETN=84ET=exercise test(treadmill)*ET at trough and 1 and 4 hours post-dose050100150Mean change from baseline(seconds)(20 mg)(40 mg)(60 mg)(80 mg)2468结果结果:法舒地尔能够增加运动耐量法舒地尔能够增加运动耐量N=84Vicari RM et al.J Am Coll Cardiol.2005;46:1803-11.Visit(fasudil dose tid)PlaceboFasudilWeeksMetabolic modulation代谢调节剂代谢调节剂(pFOX):Trimetazidine（曲美他嗪）（曲美他嗪）脂肪酸分解所需的氧高于葡萄糖分解脂肪酸分解所需的氧高于葡萄糖分解 在缺血状态下，氧化的脂肪酸遂平升高，葡萄糖代谢受到抑制在缺血状态下，氧化的脂肪酸遂平升高，葡萄糖代谢受到抑制FFAGlucoseAcyl-CoAAcetyl-CoAPyruvateEnergy for contractionMyocytes-oxidation-oxidationTrimetazidineMacInnes A et al.Circ Res.2003;93:e26-32.Lopaschuk GD et al.Circ Res.2003;93:e33-7.Stanley WC.J Cardiovasc Pharmacol Ther.2004;9(suppl 1):S31-45.pFOX=partial fatty acid oxidationFFA=free fatty acidTACT:Study designChazov EI et al.Am J Ther.2005;12:35-42.N=166 menET=exercise test(treadmill/bicycle)Run-in(CCS class ICCS class IIII)III)2 weeksTrimetazidine 20 mg tid(n=90)Placebo(n=87)ETET12 weeks2 x ET(weeks-1,0)Trimetazidine in Angina Combination Therapy曲美他嗪联合治疗心绞痛试验曲美他嗪联合治疗心绞痛试验 ET duration Time to 1 mm ST Time to angina onset Mean no.angina attacks Mean short-acting nitrate use Change in rate-pressure product Change in CCS angina classPrimary outcomesAnginal attacks012345678BeforestudyRun-in123Mean numberperweekP 0.05TACT试验结果试验结果:曲美他嗪可减少心绞痛的发生曲美他嗪可减少心绞痛的发生Chazov EI et al.Am J Ther.2005;12:35-42.N=166 men with CCS class IIII anginaPlaceboTrimetazidine 20 mg tidMonthsPreconditioning:Nicorandil 尼可地尔尼可地尔硝酸酯样作用硝酸酯样作用 冠脉舒张冠脉舒张活化活化ATP介导的介导的K离子通道离子通道 缺血预处理缺血预处理 舒张冠脉阻力血管舒张冠脉阻力血管IONA Study Group.Lancet.2002;359:1269-75.Rahman N et al.AAPS J.2004;6:e34.NOO NO2HNIONA:Study designStable angina on optimum antianginal therapyN=51261.6 years mean follow-upPrimary outcome:CHD death,nonfatal MI,hospitalization for chest painIONA Study Group.Lancet.2002;359:1269-75.RandomizedDouble-blindImpact Of Nicorandil in AnginaNicorandil 20 mg bidn=2565Placebon=2561IONA:Reduction in primary outcomeCHD death,nonfatal MI,hospitalization for chest painIONA Study Group.Lancet.2002;359:1269-75.RRR 17%HR 0.83(0.720.97)P=0.014Proportionevent-free1.00.90.80.70Follow-up(years)01.53.0NicorandilPlacebo0.51.02.02.5窦房结抑制剂窦房结抑制剂:Ivabradine伊伐布雷定 If是心肌细胞内在的是心肌细胞内在的Na/K离子流，能够起搏窦房结细胞离子流，能够起搏窦房结细胞 Ivabradine 选择性阻断选择性阻断If 减缓心室舒张除极，减慢心率减缓心室舒张除极，减慢心率DiFrancesco D.Curr Med Res Opin.2005;21:1115-22.402002040600.5Potential(mV)ControlIvabradine 0.3 MTime(seconds)SA=sinoatrialINITIATIVE:Study designTardif J-C et al.Eur Heart J.2005;26:2529-36.ET=exercise test(treadmill)*ET at trough and 4 hours post-dose4 weeks12 weeks2 weeksAtenolol50 mg(n=307)Ivabradine5 mg bid(n=315)Ivabradine5 mg bid(n=317)10 mg bid7.5 mg bid100 mg50 mg25 mgPlaceboPlacebo7 days27 daysWashoutRun-inSelection ETInclusion ETET*ET*PlaceboInternational Trial on the Treatment of Angina with Ivabradine vs.AtenololINITIATIVE:Effects of ivabradine vs-blockade on primary outcome78.886.891.707580859095AtenololIvabradineIvabradineChange in exercise duration(seconds)100 mg(n=286)7.5 mg bid(n=300)10 mg bid(n=298)P 0.001 for noninferiority vs atenolol(both ivabradine doses)Tardif J-C et al.Eur Heart J.2005;26:2529-36.Patients completing trial雷诺嗪雷诺嗪:晚钠通道阻滞剂晚钠通道阻滞剂 从从1960年于美国发明的新型抗心绞痛药物年于美国发明的新型抗心绞痛药物 不影响心率及血压的抗心绞痛药物不影响心率及血压的抗心绞痛药物 可用于心率慢、血压低、可用于心率慢、血压低、AV间期延长、心衰、糖尿病及哮喘的患者间期延长、心衰、糖尿病及哮喘的患者 一定程度上延长一定程度上延长QT间期，未发现临床不良后果间期，未发现临床不良后果晚钠通道抑制剂晚钠通道抑制剂:Ranolazine雷诺嗪雷诺嗪Belardinelli L et al.Eur Heart J Suppl.2006;8(suppl A):A10-13.Belardinelli L et al.Eur Heart J Suppl.2004;(6 suppl I):I3-7.心肌缺血心肌缺血 Late INaNa+超负荷超负荷Ca2+超负荷超负荷功能障碍功能障碍LV 舒张顺应性下降 收缩力舒张顺应性下降 收缩力电活动紊乱电活动紊乱心律失常心律失常RanolazineSodiumCurrent0LatePeak0LatePeakSodiumCurrentNa+ImpairedInactivationImpairedImpairedInactivationInactivationNa+Ischemia心肌缺血使得晚心肌缺血使得晚 Ina通道开放增加通道开放增加Adapted from Belardinelli L et al.Eur Heart J Suppl.2006;(8 suppl A):A10-13.Belardinelli L et al.Eur Heart J Suppl.2004;6(suppl I):I3-7.钠的晚期积聚使得左室功能下降钠的晚期积聚使得左室功能下降Fraser H et al.Eur Heart J.2006.Isolated rat hearts treated with ATX-II,an enhancer of late INaLV dP/dt(mm Hg/sec,in thousands)LV-dP/dtLV+dP/dt(-)(+)ATX-II 12 nM(n=13)Time(minutes)ATX-IIRanolazine 8.6 M(n=6)Ranolazine1020304050-4-3-2-10123456Na+/Ca2+超负荷和缺血超负荷和缺血Adapted from Belardinelli L et al.Eur Heart J Suppl.2006;8(suppl A):A10-13.Late Na+current Diastolic wall tension(stiffness)Intramural small vessel compression(O2supply)O2demandNa+overloadCa2+overloadMyocardial ischemia雷诺嗪的主要作用机理雷诺嗪的主要作用机理 缺血的发生与心肌细胞内钠缺血的发生与心肌细胞内钠/钙超负荷相关钙超负荷相关 Late INa电位是造成心肌内钠电位是造成心肌内钠/钙超负荷的主要原因钙超负荷的主要原因 雷诺嗪可阻断晚钠通道雷诺嗪可阻断晚钠通道Belardinelli L et al.Eur Heart J Suppl.2006;8(suppl A):A10-13.Belardinelli L et al.Eur Heart J Suppl.2004;(6 suppl I):I3-7.MARISA:运动耐量与雷诺嗪剂量的关系运动耐量与雷诺嗪剂量的关系505.7529.5539.4551.60500520540560Placebo500 mg 1000 mg 1500 mg Exercise duration(seconds)Ranolazine SR bidChaitman BR et al.J Am Coll Cardiol.2004;43:1375-82.N=175 evaluable patients with stable angina*P=0.003 vs placebo;P 30%from baselineCARISA:雷诺嗪可减少心绞痛发生雷诺嗪可减少心绞痛发生4.63.34.32.54.52.1012345BaselineWeek 12P 0.001P=0.006Chaitman BR et al.JAMA.2004;291:309-16.Anginal episodesperweekPlaceboRanolazine SR750 mg bidRanolazine SR1000 mg bidBackground CCB or -blocker plus nitrates prnCARISA试验试验:总结总结 雷诺嗪合并目前标准治疗可明显改善雷诺嗪合并目前标准治疗可明显改善:运动耐量提高，心绞痛发生率下降、运动耐量提高，心绞痛发生率下降、ST段压低情况减少段压低情况减少 减少硝酸酯类药物的应用减少硝酸酯类药物的应用 在静息和运动时对心率和血压无明显影响在静息和运动时对心率和血压无明显影响 QT间期轻度延长，对间期轻度延长，对QT离散度无明显影响离散度无明显影响Ranolazine provides additional antianginal and anti-ischemic efficacy in patients who remain symptomatic on standard therapiesChaitman BR et al.JAMA.2004;291:309-16.小结小结 尽管有目前所应用的介入治疗及药物治疗方法，稳定性冠心病患者仍有缺血事件的发生尽管有目前所应用的介入治疗及药物治疗方法，稳定性冠心病患者仍有缺血事件的发生 新型的抗心绞痛药物可能能够缓解临床症状、改善生活质量新型的抗心绞痛药物可能能够缓解临床症状、改善生活质量 目前正在进行进一步的大型临床研究目前正在进行进一步的大型临床研究