多发性硬化与视神经脊髓炎区分要点.doc

多发性硬化与视神经脊髓炎区分要点
中枢神经系统( central nervous system，CNS)炎性脱髓鞘病指一类免疫介导的髓鞘脱失为主的疾病。最常见的是多发性硬化( multiple sclerosis，MS)与视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)。
近年来认为亚洲人群NMO的发病更多于MS，两者在发病机制、病理损伤及临床治疗上都有所不同，因此，掌握两者的发病机制及临床治疗的异同点及研究进展，对指导临床实际工作将有重要意义。
一、MS与NMO发病病理机制与临床特点的异同
NMO又称Devic病，是CNS -种以视神经和（或）脊髓损伤为主的炎性脱髓鞘疾病。既往认为NMO是MS的一种特异亚型，但随着针对水通道蛋白4( aquaporin-4，AQP4)的自身抗体NMO-IgG的发现，表明NMO是独立于MS之外的一类炎性脱髓鞘疾病，有其自身的病理学发病机制及临床影像学特点，其诊断标准也不断更新。
NMO急性或亚急性起病，视神经炎常导致视力下降或失明，可见视乳头水肿，相当一部分患者复发缓解中视力视野不能恢复正常；脊髓炎病变可呈部分或横贯性的损伤，范围较广泛，且纵向长度一般超过3个脊髓节段，可引起肢体瘫痪、感觉障碍或共济失调。此外，还可出现膈肌痉挛、括约肌功能障碍、自主神经功能紊乱和痛性肌阵挛。
累及脑干则可引起相应颅神经核团受累表现，有的可以顽固性呃逆起病，容易首次或被误诊为胃肠道疾病。应当注意的是有些NMO患者视神经或脊髓症状可单独出现，以后再间隔若干时间出现另一症状的受累。如李长青发报道1例从视神经病变到出现脊髓损伤时间间隔长达37年之久的患者¨，比国外最长报道的间隔24年还要长。
刘建国等研究发现NMO也可有大脑的病灶出现，且达到59.4 010，与Bichuetti的68. 3%相接近，且大脑的好发部位依次为脑干、侧脑室周围、皮质下白质。但NMO的大脑影像学并不符合2005年McDonald的MS影像诊断标准。
因此，当患者双眼同时发生视神经炎，病程超过1个月且视神经受损严重，造成视力持久性损害及伴有视网膜出血时，需警惕NMO的可能。对于有单一视神经或脊髓受累时，一定要进行头颅、视神经和（或）脊髓MRI检查，注意临床随访，并检查血清AQP4抗体，避免发生误诊和漏诊。
近年来越来越多的学者达成共识将NMO扩展为视神经脊髓炎谱系疾病( NMO spectrum disorders，NMOSD)，后者包括NMO、NMO限定型（仅累及脊髓的横贯性脊髓炎或仅累及视神经的视神经炎）、亚洲视神经脊髓型MS、伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或长节段脊髓炎以及伴有NMO特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）的视神经炎或脊髓炎。这些概念的补充有助于全面掌握NMO及其相关谱系疾病的临床特点。
NMO主要致病机制为自身反应性抗AQP4抗体引起的补体激活系统，导致炎性脱髓鞘病变、坏死及血管透明样变性。AQP4主要分布在视神经、脊髓和下丘脑，在与毛细血管、软脑膜直接接触的星形胶质细胞及其终足上表达最丰富，尤其在软膜下、室膜下及下丘脑区域分布广泛，而在神经元和少突胶质细胞中并无表达，这就论证了NMO脑内病灶分布的影像学特点。
近期研究表明Th17细胞（T细胞的一种能分泌白细胞介素-17的细胞亚型）特异性针对AQP4，能破坏血脑屏障，致使抗AQP4自身抗体和激活的补体透过血脑屏障聚集在病灶多核细胞聚集处，与发病相关。病理上，NMO病灶既累及白质也累及灰质，活动性病灶可见血管周围免疫复合物、补体沉积及显著的嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞浸润。炎症反应可持续数月最终造成组织萎缩。
MS是一种原因不明的CNS慢性炎症导致的多灶性脱髓鞘病，病变累及灰白质。脱髓鞘、轴索变性、瘢痕形成（硬结）是非活动性MS病灶的特征。MS病变多累及U型纤维(U-fibers)，故病变多位于脑室周围皮质下白质，亦可累及视神经和视交叉（但很少影响视束），表现为单眼或双眼视力下降或视野缺损，视诱发电位( VEP)异常，可见视乳头轻度水肿，但与NMO不同，MS发作后多数患者视力视野基本恢复，眼底检查多数可恢复或病变较轻，而NMO眼底视乳头萎缩严重，视力受损严重。
不像NMO，MS的脊髓病灶节段多小于2个脊髓节段，病灶往往偏于脊髓的一侧，脊髓也很少有水肿及增粗的表现。
值得一提的是MS患者中也存在周围神经损伤和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)，这可能与CNS和周围神经系统(PNS)的共同抗原相关，如髓鞘碱性蛋白( MBP)和髓鞘素结合糖蛋白( MAG)就可能是MS和CIDP的共存抗原。虽然CNS和PNS有共同抗原，但MS和CIDP并未同时发生，大多数周围神经损伤发生在MS病程10年以上，这可能是因为T细胞特异性反应逐渐从CNS抗原过渡到PNS抗原。
与NMO相比，MS病灶内虽也有补体激活，但程度不及NMO，且MS病灶内免疫球蛋白和补体主要沉积在髓鞘脱失区及病灶边缘的巨噬细胞和少突胶质细胞上，而不是血管周围。
MS病灶内几乎不出现嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞浸润。NMO以B淋巴细胞浸润为主，而MS以T淋巴细胞浸润的细胞免疫为主，不同种类的白细胞亚型参与MS病理过程也是当今研究的热点。最近研究发现B细胞、浆细胞和MS自身抗体在发病机制中也起重要作用，不应忽视MS中B细胞的免疫应答参与。
二、掌握NMO与MS药物治疗的异同点
对于发病机制的研究不仅可以研究出新的治疗方案，也可以通过生物标记的识别来评估疾病的进展，从而更好地指导疾病治疗。在CNS脱髓鞘病急性期均可首选糖皮质激素，目的是阻止疾病的进展，后期主要是采取疾病修正治疗( DMT)以减少复发和致残。
MS急性期的糖皮质激素治疗首选甲泼尼龙。在糖皮质激素减量过程中若出现病情复发或加重，可再次使用冲击治疗。静脉注射免疫球蛋白( IVIG)对MS的总体疗效仍不明确，血浆置换( PLEX)对MS的疗效并不肯定。IVIG及PLEX -般不作为急性期的常规治疗，仅在急性重症MS患者或其他方法无效时作为备选治疗手段。
在使用上述药物无效的情况下，可审慎应用免疫抑制剂，常用的有硫唑嘌呤和环磷酰胺。硫唑嘌呤长期口服，可能会减少MS患者复发，但对延缓残疾进展无效，使用该药应注意密切监测血白细胞计数变化。有报道环磷酰胺可减轻MS症状，但不能改变进展型MS的病程，较年轻的进展型MS使用环磷酰胺冲击强化治疗有效。
IFN-3是目前针对RRMS预防复发的治疗药物7]。IFN-β治疗MS主要机制在于其DMT作用，而非抗病毒作用。IFN-β通过与干扰素敏感反应元件( ISRE)位点结合，从而激活上百基因以缓解MS。IFN-p还能诱导产生抗炎因子IL4和IL-10，降低前致炎因子IL-17、骨桥蛋白、IFN-γ和肿瘤坏死因子α（TNF-a）的水平。16年随机对照研究表明与初始安慰剂治疗相比，IFN-β能显著降低MS患者的死亡风险。
对于临床孤立综合征( CIS)的治疗以阻止或延缓其向MS发展。而对原发进展型MS，并未发现IFN-β能延缓进展和减轻致残。IFN-β未来的发展趋势是聚乙二醇IFN-β( PEG-IFN-β），可增加药物稳定性、可溶性及半衰期，从而延长药物使用间隔。在药物三期临床实验中发现PEG-IFN-β相对于安慰剂能有效降低年复友率，减少颅内新发病灶。
最近阿伦单抗作为一种新的单克隆抗体被研发，它可以直接抑制淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和胸腺细胞表面的CD52。在CAMMS223研究中二期临床实验表明阿伦单抗在延缓RRMS复发、降低致残率及防止脑萎缩方面均优于IFN-β，它还能降低71%的风险。但该药物能引起轻中度感染、甲状腺功能紊乱及免疫性血小板减少症( ITP)，故该药物仍未被批准进入临床治疗。
关于NMO治疗方法有限，预后较差，但最近十年在病因学研究基础上研究的免疫疗法（免疫抑制剂、细胞毒素制剂和生物制剂）可有效抑制NMO的细胞及体液免疫，或通过血浆置换去除外周血液循环中的致炎因子，从而控制NMO发展，这些治疗方案是非特异性的针对整体免疫系统的。
NMO免疫治疗分为两部分11：一部分是急性期的缓解治疗，目的是减轻急性期炎症反应程度，早期有效的治疗能够使病变发展得到控制，获得良好预后。糖皮质激素和PLEX是急性期最常用的治疗方案。糖皮质激素治疗常选用甲泼尼龙lg/d或氟美松0.2 g/d，静脉滴注连用Sd，之后改为口服泼尼松60~100 mg/d。小剂量泼尼松（5—15 mg/d或隔日）可以有效控制症状，但尝试性减量时，往往无效。
若糖皮质激素治疗3—4 d无明显疗效可使用PLEX，隔天使用1次，每次血浆置换量为血浆容量的1.5倍，治疗2周为1个疗程，大部分患者在4～6个疗程后会有很大改善。若患者对糖皮质激素及PLEX反应较差，可加用细胞毒性药物，如环磷酰胺。
NMO治疗另一部分是DMT，目的在于阻止疾病复发。大多数NMO患者均存在复发缓解现象，目前还没有随机双盲实验证实上述治疗措施能够阻止疾病复发。免疫抑制剂能够抑制T细胞和B细胞功能从而阻止疾病复发，可作为糖皮质激素治疗的延续治疗。硫唑嘌呤主要抑制T细胞功能，作为治疗NMO的主要免疫抑制剂。大样本的回顾性研究。
表明硫唑嘌呤能降低76%患者的复发，并改善或稳定40%患者的神经功能障碍。硫唑嘌呤通常在使用激素过程中或激素之后立即开始治疗，开始使用剂量为50 mg/d，之后逐渐加量至耐受剂量2～3 mg．kg-1．d-l (200—300 mg/d)，若剂量低于2 mg．kg-1．d-l则对疾病无明显效果。吗替麦考酚酯是另外一种常用的免疫抑制剂，可抑制T、B细胞增殖。
有回顾性研究表明吗替麦考酚酯能降低71%患者的复发，提高91%患者28个月生存中位数。还有一些小样本调查研究发现间断的血浆置换也能有效阻止NMO复发，在免疫抑制剂治疗失败或不良反应极大的情况下血浆置换能够替代免疫抑制剂进行治疗，通常根据经验建议2~3个月进行一次血浆置换以延缓疾病复发。
利妥昔单抗( Rituximab)是抗B细胞单克隆抗体（抗CD20），与B淋巴细胞上的CD20特异性结合，从而引起B细胞溶解。回顾性研究表明利妥昔单抗能有效降低80%~90% NMO患者的复发及改善神经功能障碍。可根据患者对该药物的反应周期性静脉使用该药。依库丽单抗( Eculizumab)是针对补体蛋白C5的单克隆抗体，能够阻止补体级联反应、炎细胞聚集和膜攻击复合物的形成。
2013年Pittock等收集了14例NMO-IgG血清阳性的患者进行每两周一次静脉注射依库丽单抗900 mg，进行了20个月的治疗后发现有12例患者完全没有复发，视力也得到很大程度的改善。所有患者病情得到控制，但有5例患者停药后出现病情反复。
总之，MS和NMO均是临床工作中常见的免疫疾病，尤其NMO好发于亚洲人群，我们应当更加关注两者发病机制、病理特点及临床治疗的异同点，更好地把握对患者急性期与缓解期的治疗决择。争取多中心联合进行一些大样本的随机双盲的临床药物治疗评价。

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