顽固性心绞痛的治疗进展.pdf

第2 9 卷第6 期2 0 0 9 年1 2 月国际病理科学与临床杂志h t t p：w w w g j b l n e tI n t e r n a t i o n a lJ o u r n a lo fP a t h o l o g ya n dC l i n i c a lM e d i c i n eV 0 1 2 9N o 6D e c 2 0 0 9顽固性心绞痛的治疗进展赵伊遐综述杨天客审校(中南大学湘雅医院心内科，长沙4 1 0 0 0 8)摘要】顽固性心绞痛是指存在客观的心肌缺血的依据，心绞痛症状严重，最大限度内科治疗无效，不适合介入或手术治疗，或多次治疗无效的心绞痛。由于人类寿命的延长，这部分患者越来越多，这对心绞痛的治疗提出了新的要求。目前对顽固性心绞痛的治疗包括非常规药物治疗、治疗性血管再生、经皮激光血运重建术、脊髓刺激、增强型体外反搏，心脏冲击波疗法及经皮心肌冷冻疗法等，新的治疗方法也在不断探索中。关键词顽固性心绞痛；伊伐布雷定；治疗性血管再生；经皮激光血运重建术；脊髓刺激；增强型体外反搏；心脏冲击波疗法；经皮心肌冷冻疗法 中圈分类号 R 5 4 1 4 文献标识码】A。文章编号】1 6 7 3-2 5 8 8(2 0 0 9)0 6-0 5 1 3-0 6P r o g r e s si nt h et h e r a p yo fr e f r a c t o r ya n g i n ap e e t o r i sZ H A OY i x i a，Y A N GT i a n l u n(D e p a r t m e n to fC a r d i o l o g y，X i a n g y aH o s p i t a l，C e n t r a lS o u t hU n i v e r s i t y，C h a n g s h a4 1 0 0 0 8，C h i n a)A b s t r a c t R e f r a c t o r ya n g i n ap e c t o r i si sa na n g i n a，w i t ha no b j e c t i v ee v i d e n c eo fm y o c a r d i a li s c h e m i aa n dp e r s i s t e n c eo fs y m p t o m sd e s p i t eo p t i m a lm e d i c a lt h e r a p y，l i f es t y l em o d i f i c a t i o nt r e a t m e n t s，a n dr e v a s c u l a r i z a t i o nt h e r a p i e s W i t ht h ei n c r e a s ei nl i f ee x p e c t a n c y，m o r ea n dm o r ep a t i e n t sw i t ha n g i n ap e c t o r i sr e f r a c t o r yr e q u i r e san e wa n t i a n g i n a lt h e r a p e u t i c s C u r r e n t l y，t h e r ew e r et h en o n-c o n v e n t i o n a lt h e r a p i e st ot r e a tt h er e f r a c t o r ya n g i n ap e c t o r i s，w h i c hi n c l u d ep h a r m a c o t h e r a p y，t h e r a p e u t i ca n g i o g e n e s i s，p e r e u t a n e o u sm y o c a r d i a ll a s e rr e v a s c u l a r i s a t i o n，s p i n a lc o r ds t i m u l a t i o n，e n h a n c e de x t e r n a lc o u n t e r-p u l s a t i o n R e c e n t l y，s o m en o v e ls t r a t e g i e ss u c ha sc a r d i a cs h o c kw a v et h e r a p ya n dp e r c u t a n e o u sm y o c a r-d i a lc r y o t h e r a p ya r ea l s ot r y i n gt ot r e a tt h er e f r a c t o r ya n g i n ap e c t o r i s K e yw o r d s r e f r a c t o r ya n g i n ap e c t o r i s；I v a b r a d i n e；t h e r a p e u t i ca n g i o g e n e s i s；p e r c u t a n e o u sm y o c a r d i a ll a s e rr e v a s c u l a r i s a t i o n；s p i n a lc o r ds t i m u l a t i o n；e n h a n c e de x t e r n a le o u n t e r p u l s a t i o n；c a r d i a cs h o c kw a v et h e r a p y；p e r c u t a n e o u sm y o c a r d i a lc r y o t h e r a p y I n tJP a t h o lC l i nM e d，2 0 0 9，2 9(6)：0 5 1 3-0 6 心绞痛是指因冠状动脉短暂供血不足，一过性心肌缺血引起的发作性胸骨后疼痛，可伴有放射痛，典型者一般不超过1 5m i n，休息或舌下含服硝酸甘油后症状迅速缓解。一般将其分为稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛。顽固性心绞痛是一种严重的不稳收稿H 期=2 0 0 9 1 l 1 4修回日期：2 0 0 9 一1 1 2 2作者简介：赵伊遄，硕士研究生，主要从事冠心病、高血压的研究。通讯作者：杨天咎，E-m a i l：t i a n l u n y 16 3 C O I l l5 1 3定性心绞痛，现有治疗方法对其效果欠佳。在美国，每年大约有2 50 0 0 7 50 0 0 名患者被诊断为顽固性心绞痛1|，这部分患者病情严重、住院时间长、生活质量低下，其不良预后对患者本人及社会均造成了极大的负担。万方数据第6 期国际病理科学与l I 缶床杂志h t t p：w w w g i b l n e t第2 9 卷1顽固性心绞痛的定义和诊断在最大限度的常规治疗后，仍因严重的心绞痛而使日常活动严重受限或不能从事体力活动称为顽固性心绞痛。顽固性心绞痛发作时，疼痛严重程度往往超过典型心绞痛，发作时间可超过1 5 3 0m i n，常伴血压下降或升高，患者面色苍白、出冷汗，舌下含服硝酸甘油常难以缓解，或暂时缓解后再次发作。其诊断标准包括：(1)存在客观的心肌缺血的依据，并产生严重的心绞痛症状；(2)最大限度内科治疗无效，不适合进行冠脉内介入治疗或冠脉搭桥术，或多次手术治疗后仍有心绞痛症状。2 顽固性心绞痛的非常规药物治疗心绞痛的常规治疗药物包括硝酸酯类、阿司匹林、B 受体阻滞药、钙通道拮抗剂、血管紧张肽转换酶(a n g i o t e n s i nc o n v e R i n ge n z y m e，A C E)抑制药及降脂药物。顽固性心绞痛在使用上述药物治疗之后仍频繁发作，其他可以选择的药物如下。2 1 抗凝及溶栓治疗2 1 1 抗血小板及抗凝治疗目前，阿司匹林抗血小板治疗已作为心绞痛的常规治疗得到了广泛应用。顽固性心绞痛患者由于不能选择手术治疗，应加强抗血小板及抗凝治疗，在2 0 0 7 年美国心脏病学会和美国心脏协会(A C C A H A)对于不稳定性心绞痛和非S T 段抬高心肌梗死(u n s t a b l ea n g i n a N o n S T s e g m e n te l e v a t i o nm y o c a r d i a li n f a r c t i o n，U A N S T E M)的治疗指南中认为旧o，对于选择保守治疗策略的U A N S T E M 患者，优先选择伊诺肝素或磺达肝睽钠抗凝治疗，除应用阿司匹林和抗凝治疗之外，还应当加用静脉内糖蛋白I I b I I I a 受体拮抗药(依替巴肽或替罗非班)或氯吡格雷。对于选择早期保守治疗策略的U A N S T E M I 患者，应用氯吡格雷、阿司匹林和抗凝治疗之后仍然有复发性缺血性胸痛者，可以使用糖蛋白I I b I I I a 受体拮抗药。抗血小板及抗凝治疗目前是冠心病治疗的重要组成部分，顽固性心绞痛患者发作频繁，极有可能发生心肌梗死，故应适当加强抗血小板及抗凝治疗。2 1 2 溶栓治疗既往认为，小剂量尿激酶对顽固性心绞痛可能有益，近来马涛等”1 发现，联合应用小剂量尿激酶和其他内科治疗可能为顽固性心绞痛患者创造了介入治疗或手术治疗的条件。尽管目前的临床观察均支持间断给予小剂量尿激酶可安全地减少心绞痛发作时间，但至今没有大规模临床试验证实尿激酶或其他溶栓治疗对心肌梗死以外的冠心病有效。2 2 改善心肌代谢通过抑制心肌脂肪酸代谢，促进葡萄糖代谢，产生更多的能量等方式提高氧和能量的利用率等改善心肌代谢。2 2 1曲美他嗪该药通过抑制脂肪酸氧化，增加丙酮酸氧化减少乳酸产生，降低细胞内p H 对缺血心肌来发挥作用。C i a p p o n i 等Mo 对2 0 0 3 2 0 0 5 年使用曲美他嗪治疗稳定性心绞痛的2 3 项随机对照试验进行了汇总分析，证实曲美他嗪可以减少稳定性心绞痛发作频率、硝酸甘油用量，并增加运动时S T 段压低1m m所用时间。近来针对顽固性心绞痛患者的研究 5】也发现，2 0d 后4 0 的患者运动参数与主观感觉好转；在主观感觉好转的患者中，运动参数改善具有统计学意义。目前研究支持在抗心绞痛药物基础上联用曲美他嗪，无论对于稳定性或顽固性心绞痛均可显著减少心绞痛发作次数、持续时间，并减少硝酸酯类药物的用量，可以作为顽固性心绞痛的辅助用药。2 2 2 雷诺嗪雷诺嗪可部分抑制脂肪酸代谢，并诱发葡萄糖代谢，可使心脏更有效地利用氧气，同时抑制晚期钠离子内流而减少细胞内钠离子和钙超负荷，起到抗心律失常作用。研究证实对于稳定性心绞痛患者有效1。近来，V e n k a t a r a m a n 等【J 采用心肌灌注图像自动分析系统对2 0 例常规治疗并加用雷诺嗪的冠心病患者进行研究显示，4 周后患者心肌灌注改善、缺血负担减轻。尽管目前没有针对顽固性心绞痛的研究，但可以认为该药是一种潜在的联合用药选择，且由于该药物的抗心律失常作用，对于顽固性心绞痛合并心律失常的患者可能是一种可以考虑的选择。2 3 伊伐布雷定伊伐布雷定可以特异性选择抑制窦房结超极化激活的内向阳离子电流电流，使起搏细胞动作电位舒张期去极延缓，从而减慢心率，降低氧耗量，恢复缺血心肌的氧供需平衡。研究发现，对于心率7 0 次分的冠心病合并左窒收缩功能不全的患者，伊伐布雷定治疗可降低次要终点事件(致死性和非致死性M I 以及冠脉血运重建)发生率哺j。伊伐布雷定还可减慢心率，且对有症状的心绞痛患者有5 1 4万方数据第6 期赵伊遐，等：顽固性心绞痛的治疗进展第2 9 卷效一J。R i p a 等1 0 1 报道，对于最大限度常规治疗后心率仍快的顽固性心绞痛患者，加用伊伐布雷定后患者1 周内症状缓解，3 月内未再次发作。尽管目前没有研究显示该药对所有顽固性心绞痛有效，但对于最大限度常规治疗后心率仍快的顽固性心绞痛患者，联合运用此药对部分患者可能有效。2 4 尼可地尔尼克地尔是一种硝酸酯类化合物，同时也是A T P 敏感性钾离子通道开放剂，通过开放线粒体A T P 敏感性钾通道，达到心肌缺血预适应的效果，同时还可间接阻断钙离子通道。研究证实，它可以减少稳定性心绞痛心血管事件的发生率 1；可缓解顽固性心绞痛的症状 12 1。但目前尚无大规模临床试验证实其对顽固性心绞痛的作用，其安全性和有效性尚待进一步研究证实。3 治疗性血管再生治疗性血管再生即通过血管生成促进因子的直接应用、特异性转基因治疗及细胞治疗促进缺血组织血管生成，改善心肌血供。目前研究的各促进因子包括血管内皮生长因子(v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r，V E G F)、碱性成纤维细胞生长因子(b a s i cf i b r o b l a s tg r o w t hf a c t o r，b F G F)、细胞因子、骨髓干细胞及内皮祖细胞等。3 1V E G F以往对V E G F 治疗顽固性心绞痛的研究结果并不确切【l 孓1 4J，部分结果显示血管内皮生长因子对顽固性心绞痛有效，但也有部分研究得出了相反的结果。一项双盲安慰剂对照的研究显示，在症状改善等方面，V E G F 与安慰剂无明显差别5|。由于副作用及疗效不确切，该治疗相关研究目前已基本停止。3 2b F G F与V E G F 相似，b F G F 的研究也没有得到令人满意的结果，表明b F G F 治疗与安慰剂相比，总体指标均无明显改善岳1 7】。但在女性患者中，1 2 周后总运动时问、运动使s T 段下降1m m 的时间、自觉症状均有所改善，且具有剂量依赖性7|。目前相关研究仍在进行中。3 3 干细胞治疗由于众多细胞生长因子的研究均未能得出肯定的治疗效果，人们转而寻找其他治疗性血管再生手段，心肌或冠脉内直接注射干细胞或外周祖细胞是目前研究较多的一种方法。5 1 53 3 1 骨髓来源干细胞心肌内注射B e e r e s 等哪!使用自体骨髓来源的巨噬细胞对顽固性心绞痛患者进行心肌内注射并随访，发现患者的心绞痛症状得到改善，并提高了左室泵血功能、注射区域的心肌灌注压及心室舒张功能，但心肌缺血的范围没有改变，且其效果1 年后仍持续存在。目前研究认为自体骨髓来源干细胞心肌内注射安全、可靠，但证据有限，如需大规模临床应用尚需进行更长时间、更大规模的试验以明确疗效，并了解可能的副作用。3 3 2 外周血祖细胞心肌内注射L o s o r d o 等幢刈进行的一项随机双盲对照试验对2 4 例顽固性心绞痛患者采用粒细胞集落刺激因子治疗后分离白细胞，将筛选出的C D 3 4+细胞注入心肌，3 月后心绞痛疗效参数，包括发作频率、硝酸甘油使用量、运动时间等C D 3 4+细胞组较安慰剂组均有改善趋势，研究正在进行中。K o v a c i c 等m 1 采用同样的方法观察到2 0 名顽固性心绞痛患者心绞痛发作频率、运动时间较前明显好转，但心肌核素显像及超声心动图结果无明显改变，上述研究均初步证实该治疗安全、可行。应用外周祖细胞心肌内注射的研究刚刚起步，其取材有一定难度，仅迸行一期临床试验，其安全性、可行性得到了初步验证，但尚需更进一步的研究，如能得到理想结果，可能成为将来治疗的新手段之一。3 4 其他W e h b e r g 等1 发现在血运重建术同时心肌内注射富含自体血小板的血浆，较仅进行血运重建术患者心绞痛缓解率更高(7 8 v s 2 3，P=0 0 4)，射血分数升高更明显(+9 o v s 一2 o，P=0 0 7)。目前更强调抗凝及抗血小板治疗，该研究的结果为将来的研究提出了新的方向。目前生物制剂治疗处于初步研究之中，尚无大规模随机对照试验证实其对顽固性心绞痛有效，仍需深入研究以证实其安全性和有效性。4 其他非药物治疗4 1血运重建术经皮激光血运重建术(p e r c u t a n e o u sm y o c a r d i a ll a s e rr e v a s c u l a r i s a t i o n，P M R)是应用激光技术在心肌上打孔，使左心室内的含氧血经激光打成的小孔道流向心肌，对心肌进行灌注，以部分补偿由于冠状动万方数据笫6 期国际病理科学与临床杂志h t t p：w w w g j b l n e t第2 9 卷脉狭窄而造成的心肌供血不足。由于其创伤小、手术简单等特点，一度被认为可以作为不能进行介入或开胸手术的替代治疗。尽管大部分研究均认为P M R 能改善心肌血运，减轻患者症状，但没有证据显示其降低患者死亡率，且早期显著增加患者死亡率，没有足够的证据表明其临床获益大于其潜在风险m 圳，站在减轻患者痛苦的角度这是一种可行选择，但并不能从根本上解除心绞痛。4 2 硬膜外阻滞、交感神经切除术及脊髓刺激这3 种治疗方法均为通过阻断心绞痛疼痛的传入神经，减轻疼痛及减弱疼痛引起心肌缺血加重来缓解心绞痛症状。硬膜外阻滞能迅速解除患者的痛苦，同时明显改善心肌供血状态。采用胸腔镜进行交感神经切除术也对顽固性心绞痛有效口川。但由于顽固性心绞痛患者多伴有心功能不全或其他疾病，这两种治疗的应用范围明显受限，且副作用明显。故目前研究较多的足脊髓刺激(s p i n a lc o r ds t i m u l a t e，s c s)治疗。S C S 是将电极一端与刺激器相连，一端插入脊髓硬膜外腔，使患者心绞痛症状得以缓解的治疗方法。经过不断发展后，近年来研究认为，S C S 可增加运动耐量，减少心绞痛的发作次数和硝酸甘油的用量，但F r i c k e 等 勰1 经过1 年的随访研究后认为，S C S不直接影响冠脉血流储备，不改善心肌血流。A n s e l m i n o 等四。发现，3 0m i nS C S 可对交感副交感平衡产生明显影响，故还可能通过影响交感兴奋影响心率来实现对心绞痛的治疗作用。研究显示，冠状动脉旁移植术(c o r o n a r ya r t e r yl o y p a s sg r a p t i n g，C A B G)与S C S 均能改善心绞痛症状，前者作用更明显，但同时具有较高的死亡率M 5 1。对截至2 0 0 8 年2月前的随机对照试验进行M e t a 分析结果显示，S C S对顽固性心绞痛安全有效，其效果与C A B G 或P M R相似，2 年内医疗费用较C A B G 低J。研究显示，c s 与P M R 对于改善运动耐量和生存质量方面并无区别1 I，但对二者进行成本效益分析后发现，S C S成本更低旧引。目前认为，S C S 足一种安全、有效、较经济的缓解顽固性心绞痛的方法，在临床中得到了较广泛应用，但其不能从根本I：治疗疾病，且有一定的副作用及并发症，故基本只在对于其他方法无效的顽固性心绞痛患者中使用。4 3增强型体外反搏(e n h a n c e de x t e r n a le o u n t e r p u l-s a t i o n，E E C P)E E C P 是一种特殊的无创性机械辅助循环装置，它通过袖带和心电图控制反搏泵米控制外周血液流向，利用机械作用提高主动脉根部舒张压，降低主动脉收缩压，提高冠脉血流量，改善心肌代谢，缓解心绞痛症状。对动脉粥样硬化猪模型进行E E C P 研究发现，模型内源性粒细胞刺激因子增加，心肌内血管增生3|。说明E E C P 除物理作用外，可能还从分子等角度对冠心病治疗起作用。后续研究结果显示，高压增强体外反搏(4 0k P a)组患者心绞痛发作次数减少，且运动耐量得到改善，该结果可维持1 年惮出J。目前研究发现，E E C P 可改善患者心绞痛症状及生活质量，并能短期改善内皮舒张功能3 6 驯。另外，C a m p b e l l 等阳8 l 发现，E E C P 可降低顽固性心绞痛患者过高的收缩压，对其基线收缩压低于1 4 6 3k P a 者，E E C P 可增加收缩压。B o n d e s s o n 等f 3 刚比较了1 5 3 例顽固性心绞痛患者，其中4 4 例S C S 治疗，7 9 例E E C P 治疗，3 0 例对照，S C S 与E E C P 均对顽固性心绞痛有效，E E C P的有效率略高于S C S。E E C P 作为一种操作简单的无创性手段，其安全性、有效性都得到了肯定，有进行推广使用的空问，可在药物治疗的同时联合使用。4 4 心脏冲击波疗法冲击波疗法已广泛应用于结石的治疗。K h a t t a b等 柏1 首次使用心脏冲击波疗法治疗顽固性心绞痛。P r i n z 等f 4 对l 例已接受最大程度内科治疗及P C I治疗后仍有症状的顽固性心绞痛患者实施了6 个月1 疗程的心脏冲击波疗法后，患者症状明显改善，生活可自理，心肌核素显像显示患者心肌灌注明显改善，治疗过程中无不良反应。目前关于此治疗的研究报道少见，其安全性和有效性均有待进一步研究证实。4 5冷冻疗法心内膜冷冻疗法既往用于治疗心律失常，已证实其对人体的安全性。G a l l o 等心在犬、猪模型上证实其可以诱导新生血管生成后，首次在人类进行了经皮心肌冷冻疗法治疗顽固性心绞痛的研究，经过6 1 2 月的随访，2 0 名患者C C S 分级、运动耐量及生活质量均有明显改善，从总体来看心肌整体灌5 1 6万方数据第6 期赵伊邋等：顽固性心绞痛的治疗进展第2 9 卷注无明显变化，但仍有部分患者(8 人，4 2)有所改善，表明该治疗方法安全、可行，但尚需更进一步研究进行明确。5 结语堪管对顽固性心绞痛的治疗取得了一些进展，比如伊伐布雷定通过减慢心率对部分患者有效，但总的来说，药物治疗效果仍不甚理想。目前药物研究主要集中在牛物制剂和干细胞L，但研究仍处于起步阶段，多数疗效不确切，安全性和有效性有待验征。对于非药物治疗，疗效比较确切的是脊髓刺激疗法和增强型体外反搏治疗，叮以作为顽同性心绞痛的补充治疗方法。此外，新的治疗手段仍在不断探索中，尽管干细胞研究目前尚未取得预期的效果，但它与心脏冲击波疗法和冷冻疗法等为顽固性心绞痛的治疗带来了新的曙光，有望成为顽固性心绞痛的有效治疗方法。2 3 4 参考文献A m e r i c a nS t r o k eA s s o c i a t i o nA m e r i c a nH e a r tA s s o c i a t i o n：H e a r(d i s e a s ea n ds t r o k es t a t i s t i c s-2 0 0 5U p d a t efE B O L 2 0 0 8 一l O 一0 8 h t t p：w w w a m e r i c a n h e a r t o r g d o w n l o a d a b l e h e a r t l1 0 5 3 9 0 9 1 8 11 9 H DS S t a t s 2 0 0 5 U p d a t e p d f A n d e r s o n 儿，A d a m sC D，A n t m a nE M，e ta 1 A C C A H A2 0 0 7G u i d e l i n e sf o rt h eM a n a g e m e n to fP a t i e n t sW i t hU n s t a b l eA n g i n a N o n S T E l e v a t i o nM y o c a r d i a lI n f a r c t i o n：E x e c u t i v eS u m m a r y AR e p o r to ft h eA m e r i c a nC o l l e g eo fC a r d i o l o g y A m e r i c a nH e a r tA s-s o c i a t i o nT a s kF o r c eo l lP r a c t i c eG u i d e l i n e s(W r i t i n gC o m m i t t e et oR e v i s et h e2 0 0 2G u i d e l i n e sf o rt h eM a n a g e m e n to fP a t i e n t sW i t hU n s t a b l eA n g i n a N o n S T E l e v a t i o nM y o c a r d i a lI n f a r c t i o n)fJ C i r c u l a t i o n，2 0 0 7，11 6(7)：8 0 3-8 7 7 码涛，曹国扬，欧阳泽伟1,翔1 丝尿激酶加合心爽治疗顽固性心绞痛疗效分析 J 医学临床研究2 0 0 7 2 4(1 1)：1 9 7 3 一】9 7 4 M AT a n，C A OG u o y a n g，O U Y A N GZ e w e i F h e r a p e u t i ce f f e c to fr e f r a c t o r ya n g i n au s i n gl o w d o s eu r o k i n a s ew i t hd i l t i a z e m D B O L J o u r n a lo fC l i n i c a lR e a r c h，2 0 0 7，2 4(1 1)：1 9 7 3 1 9 7 4 C i a p p o n iA，P i z a r r oR，H a r r i s o nJ T r i m e t a z i d i n ef o r s t a b l ea n g i n a D B O L C o c h r a n eD a t a b a s eS y s tR e v，2 0 0 5，1 9(4)：C D()0 3 6 1 4 G r a b c z e w s k aZ，B i a t o s z y f i s k iT，S z y m a h s k iP，e ta 1 T h ee f f e c to ft r i m e t a z i d i n ea d d e dt om a x i m a la n t i i s c h e m i ct h e r a p yi np a t i e n t sw i t ha d v a n c e dc o r o n a r ya r t e r yd i s e a s e J C a r d i o lJ。2 0 0 8，1 5(4)：3“3 5 0 C h a i t m a nB L a t eb r e a k i n gt r i a lr e s u l t s：t h eC A R I S At r i a l P r e s e n 一5 1 7 7 8 9 1 0 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7【1 8 1 9 t e da tt h eA m e r i c a nH e a r tA s s o c i a t i o nS c i e n t i f i cS e s s i o n s【C A n a h e i m：s n J，2 0 0 1 V e n k a t a r a m a nR，B e l a r d i n e l l iL，B l a c k b u r nB，e ta 1 As t u d yo ft h ee f f e c t so fr a n o l a z i n eu s i n ga u t o m a t e dq u a n t i t a t i v ea n a l y s i so fs e-r i a lm y o c a r d i a lp e r f u s i o ni m a g e s J J A C CC a r d i o v a s cI m a g i n g，2 0 0 9，2(1 1)：1 3 0 1 1 3 0 9 F o xK，F o r dI，S t e gP G，e ta 1 I v a b r a d i n ef o rp a t i e n t sw i t hs t a b l ec o r o n a r ya r t e r yd i s e a s ea n dl e f t v e n t r i e u l a rs y s t o l i cd y s f u n c t i o n(B E AU F I F U I)：ar a n d o m i s e d，d o u b l e b l i n d，p l a c e b o c o n t r o l l e dt r i m【J 1 a n c e t，2 0 0 8，3 7 2(9 6 4 1)：8 0 7-8 1 6 K O s t e rR，K a e h l e rJ，M e i n e r t s I T r e a t m e n to fs t a b l ea n g i n ap e c t o d sb yi v a b r a d i n ei ne v e r y(1 a yp r a c t i c e：t h eR E D U C T I O Ns t u d y J A mH e a r tJ，2 0 0 9，1 5 8(4)：e 5 l-5 7 R i p aC，G e r m a n oG，C a p a r r aA I v a b r a d i n eu s ei nr e f r a c t o r yu n s t a b l ea n g i n a：ac a s er e p o r t【J】I n tjl m m u n o p a t h o lP h a r m a c o l，2 0 0 9，2 2(3)：8 4 9-5 2 T h eI O N AS t u d yG r o u p E f f e c to fn i e o r a n d i lo nc o r o n a r ye v e n t si np a t i e n t sw i t h s t a b l ea n g i n a：t h eI m p a c to fN i c o r a n d i li nA n g i n a(I O N A)r a n d o m i z e dt r i a l J L a n c e t，2 0 0 2，3 5 9(9 3 1 4)：1 2 6 9-1 2 7 5 1,e eK H，K i mS H，L i r aH E，e ta 1 E f f e c t i v e n e s so fi n t r a v e n o u sa d m i n i s t r a t i o no fn i c n r a n d i li nap a t i e n tw i t hv a r i a n ta n g i n ar e f r a c t o r yt oc o n t i n u o u si n t r a v e n o u sn i t r o g l y c e r i n J I n lJC a r d i l o l，2 0 0 7，1 2 0(1)：e 9-1 2 t l e n d e lR C，H e n r yT D，R o c h a S i n g hK，e ta 1 E f f e c t o fi n t r a c n r o n a r yr e c o m b i n a n th u m a nv a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o ro nm y o c o r d i a lp e r f u s i o n：e v i d e n c ef o rad o s e d e p e n d e n te f f e c t J C i r c u l a t i o n，2 0 0 0，1 0 1(2)：1 1 8-1 2 1 C l l e t t iF I，W a u g hJ M，A m a b i l eP G，e ta 1 V a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o re n h a n c e sa t h e r o,f：l e r o t i cp l a q u ep r o g r e s s i o n J N a tM e d，2 0 0 1，7(4)：4 2 5-4 2 9 H e n r yT D，A n n e xB H，M c K e n d a l lG R，e ta 1 T h eV I V At r i a l：V a a c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o ri ni s c h e m i af o rv a s c u I a ra n g i o g e n e s i s J C i r c u l a t i o n，2 0 0 3，1 0 7(1 0)：1 3 5 9-6 5 S i m o n sM，A n n e xBH，L a h a mRJ，e ta 1 P h a r m a c o l o g i c a lt r e a t m e n to fc o r o n a r ya r t e r yd i s e a s ew i t hr e c o m b i n a n tf i b r e b l a s tg r o w t hf a c t o r-2：d o u b l e b l i n d，r a n d o m i z e d，c o n t r o l l e dc l i n i c a lt r i a l J C i r c u l a t i o n。2 0 0 2，1 0 5(7)：7 8 8-7 9 3 H e n r yT D，G r i n e sC L，W a t k i n sM W，e ta 1 E f f e c t so fA d 5 F G F-4i np a t i e n t sw i t ha n g i n a：a na n a l y s i so fp o o l e dd a t af r o mt h eA G E N T-3a n dA G E N T-4t r i a l s J JA mC o l lC a r d i o l，2 0 0 7，5 0(1 I)：1 0 3 8 1 0 4 6 B e e r e sS L，B o xJ J，D i b b o t sP，e ta 1 E f f e c to fi n t r a m y o c a r d i a li n j e c t i o no fa u t o l o g o u sb o n em a l T O W d e r i v e dm o n o n u c l e a rc e l l so np e r f u s i o n，f u n c t i o n，a n dv i a b i l i t yi np a t i e n t sw i t hd r u g r e f r a c t o r yc h r o n i ci s c h e m i a J JN u c l