缺血性脑血管病的抗血小板治疗.pdf

国处医生膻鱼筐瘗瘟盐盟!螋!箜!旦璺!鲞簋趟缺血性脑血管病的抗血小板治疗尚延昌王淑辉邢成名韩仲岩4 2 5 综述摘要血小板在动脉粥样硬化及其继发的血栓形成病变中起重要作用。阿司匹林、A D P 受体拈抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和G PU b H I a 受体拈抗剂通过不同的机制发挥抗日f L 小板作用。抗血小板治疗在缺血性脑血管病急性期和二级预防中占有重要地位。不同类型的抗血小板药联合应用的疗效还需要进一步汪实。关键词抗血小板聚集药；缺血性脑血管病；血小板缺血性脑血管病、心肌梗死和周围血管病都与动脉粥样硬化及其继发的血栓形成和栓塞有关。许多临床试验研究证实，抗血小板药对动脉粥样硬化及其继发病变具有肯定的治疗作用。目前有关抗血小板治疗在缺血性脑血管病急性期和二级预防的研究很多，新的抗血小板药不断出现，为缺血性脑血管病的抗血小板治疗提供了新的选择。1血小板的活化和血栓形成的机制血小板表面存在许多黏附分子(膜糖蛋白受体分子)，如G P Ib V I X、G P Ia 1 Ia 和G P1 I b a等，它们分别为假性血友病因子(v W F)、凝血酶、胶原和纤维蛋白原的受体，与相应配体结合后，激活血小板。动脉粥样硬化时，血管内皮细胞受损，内皮下组织暴露，血小板与之黏附。在血流剪切应力作用下，v W F 与血小板膜蛋白受体G PIb V I X 结合，使血小板停留在受损局部，并发生细胞骨架改变和信号传递，导致扁盘状血小板发生肿胀，膜糖蛋白分子G PI I b a 活化”J。在未活化状态下，血小板膜糖蛋白受体分子对纤维蛋白原的亲和力较低，活化后亲和力明显升高，随后血小板发生聚集，形成血栓。在血栓的形成过程中，血小板发生脱颗粒作用，释放A D P、A T P、c a 2+、纤维蛋白原和v w F 等一系列生物活性物质，进一步增强血小板的聚集反应”1。2 抗血小板药的作用机制2 1 阿司匹林研究证明，阿司匹林通过多种作用机制发挥抗血小板作用，但主要通过使环氧合酶(C O X)多肽链第5 2 9 位丝氨酸残基乙酰化，导致C O X 失活，阻断花生四烯酸级联反应来发挥作用。小剂量阿司匹林nm g k g)J i l l 可抑制血小板内的C O X 活性，减少血栓素A 2(T X A 2)的生成，抑制血小板的聚集”1。大剂作者单位：2 6 6 0 1 1 青岛大学医学院附属青岛市立医院神经山科(尚延昌、邢成名)；2 6 6 0 0 3 青岛大学医学院附属医院神经内科(千淑辉、韩仲岩)量阿司匹林不仅抑制血小板的C O X 活性，也抑制血管内皮细胞的C O X 活性，减少前列环素(P G I：)的合成，后者具有抑制血小板和扩张血管的功能”。阿司匹林不能抑制由凝血酶、A D P、胶原和儿茶酚胺等血小板激动剂诱导的血小板聚集。2 2A D P 受体拮抗剂在生理状态下，血小板膜上的A D P 受体可被红细胞、内皮细胞和血小板聚集后脱颗粒释放的A D P激活，导致血小板聚集”。A D P 受体拮抗剂抑制由A D P 受体介导的纤维蛋白原与血小板G PI Ib a受体的结合，因此，其抑制血小板聚集的作用较阿司匹林强。常用的药物为噻氯匹定和氯吡格雷。噻氯匹定和氯吡格雷在体外无生物活性，在体内通过肝脏代谢生成有活性的代谢产物而发挥抗血小板聚集作用。这2 种药物通过拮抗血小板膜上的A D P 受体，抑制由A D P 介导的纤维蛋白原和G P1 1b a 受体结合而发挥作用。两药起效均较缓慢，在开始治疗后4 5d 抑制作用达到最大。氯吡格雷抑制A D P 介导的血小板聚集作用是噻氯匹定的6倍。二者能够轻度延长出血时间”1。阿司匹林和噻氯匹定都是通过抑制血小板激活的开阔通路而发挥作用的。因阿司匹林和噻氯匹定不可逆地抑制循环中的血小板，故二者作用持续时间较长。当新生成的血小板进入循环后，抑制作用逐渐减弱。停药3 4d后发生出血的危险性降低。2 3 磷酸二酯酶抑制剂环磷酸腺苷(o A t 3，l P)在血小板功能调节过程中起重要作用，o A M P 浓度降低导致血小板聚集。血小板内的c A M P 浓度主要依赖磷酸二酯酶(P D E)来调节。血小板内有2 种P D E，即环磷酸鸟苷抑制性的c A M P 磷酸二酯酶(P D F 3 A)和环磷酸鸟苷刺激性的o A M P 磷酸二酯酶(P D E 2 A)。P D E 2 A 是血小板内c A 的主要调节者。新近实验研究发现”。，万方数据4 2 6P D E 3 A 拮抗剂，如米利酮(m i k k l o n e)能够抑制血小板激动剂介导的血小板聚集，且呈剂量依赖性；而P D E 2 A 拮抗剂，如E B N A 的抑制作用较弱。c a 2+浓度升高后，P D E 3 A 拮抗剂抑制作用增强。目前临床常用的药物为潘生丁。潘生丁能够激活血小板腺苷酸环化酶，抑制P D E 活性，阻断c A M P 向A M P 的降解过程。另外，潘生丁能降低c A M P 的摄取，从而增加血浆的c A M P 含量”。潘生r 的血小板抑制作用持续时间较短，单次口服7 5m g 后，抑制作用持续约3h。2 4G P l I b a 受体拮抗剂目前认为，各种血小板激活剂最后都通过激活血小板表面的膜糖蛋白G P1 1b I l l a 受体分子而发生血小板聚集反应。G P1 Ib m a 受体是受体整合蛋白家族的成员，为异源二聚体，调节血小板聚集和血小板与胶原的黏附作用。纤维蛋白原是G PI Ib a 受体的配体，作为桥与血小板G PI Ib m a 受体交互连接，使J 1)：L 小板聚集。G P b ma 受体的表达及其与纤维蛋白原的结合是所有血小板激动剂作用的最后共同通路”“。由A r g G l y A s p 组成的氨基酸序列(R G D)及纤维蛋白原、v W F 和纤维结合素的R G D S与活化的G P I I b l l l a 受体发生不可逆结合，使血小板激活。G PI Ib m a 受体可被具有氨基酸结合序列R G D 的肽类，如n t e g r e n、替罗非班(a r o f m a n)和拉米非班(1 a m i f i b a n)以及单克隆抗体，如阿昔单抗等封闭，产生抗血小板聚集作用。通过模拟或改变R G D S 序列开发出了小分子G P l Ib h ia 受体拮抗剂，如r o x i f i b a n 和l o t r a f i b a n 等。R o x i f i b a n 在体内快速转化为活化的游离酸形式X V 4 5 9，对于激活或静止状态的血，J、板均有较高的亲和力，且从静止血小板解离的速度较慢，具有较强的抗血小板活性。G PI Ib a 受体拮抗剂停用1 2d 后，血小板功能部分恢复正常。3 抗血小板治疗的临床应用研究3 1 在缺血性脑血管病的早期应用目前有关抗血小板药物在缺血性脑血管病的早期应用的研究较少，主要有国际卒中实验(I S T)0 1 2：(阿司匹林3 0 0m g d 的开放对照，为期2 周)和中国急性卒中实验(C A S T)”“(阿司匹林1 6 0m g d 与安慰剂对照，为期4 周)等。这2 项研究共有4 00 0 0例急性卒中患者入选。2 项研究的汇总分析0 4 1 显示，阿司匹林治疗能够显著降低再次卒中的发生(再次卒中发生例数阿司匹林治疗组为3 2 0 例，占1 6；对照组为4 5 7 例，占2 3)，每10 0 0 人可减少7 例卒中复发，P 0 0 0 00 0 1；对于非卒中引起的旦处医生堕堕筻壅痘佥避塑!笙!旦差!鲞基生塑死亡r 阿司匹林治疗组为l0 0 4 例，占5 0；对照组为10 9 0 例，占5 4)，每10 0 0 人可减少4 例，P=0 0 5。但可轻微增加出血性卒中和梗死后出血的发生(阿司匹林组为2 0 2 例，占1 0；对照组为1 6 7例，占0 8)，每10 0 0 人可增加2 例，P=0 0 7。总体上，阿司匹林治疗后，可使每l0 0 0 人减少9 例卒中和各种原因引起的死亡(阿司匹林治疗组为16 4 I 例，占8 2；对照组为18 2 3 例，占9 1；P=0 0 0 1。如将死亡和生活依赖作为综合终点指标分析，则这种益处更大，每10 0 0 人可减少1 2 例(阿司匹林治疗组为91 5 3 例，占4 5 6；对照组为93 9 l 例，占4 6 9；P=0 0 1。在亚组分析中，阿司匹林降低再发卒中的益处与年龄、性别、意识水平、心房颤动、血压、卒中亚型和是否进行过C T 检查无显著相关性。约90 0 0 例(2 2)患者在治疗前未进行C T 榆查，阿司匹林在这些患者中治疗所产生的益处与进行C T 检杳后随机分组的患者无差异。约8 0 0 例出血性卒中患者被误诊为缺血性卒中，给予阿司匹林治疗后，严熏不良反应也没有显著增加。因此，有足够证据显示，对于具有急性缺血性脑血管病症状和体征、没有应用抗血小板治疗的严重禁忌证、经或未经C T 检查排除出血性卒中的患者，应常规早期开始抗血小板治疗。3 2 缺血性脑血管病的二级预防2 0 世纪9 0 年代开始进行了大量有关有卒申或T 1 A 病史者长期抗血小板治疗的研究。总共有2 l项试验，1 82 7 0 例患者被纳入有关卒中抗血小板治疗的二级预防试验。最近的汇总分析结果显示“，经过平均2 9 个月的抗血小板治疗，每10 0 0 人可减少3 6 例严重血管病的发作。其中，非致死性卒中减少2 5 例10 0 0 人(P 0 0 0 01)，非致死性心肌梗死减少6 例10 0 0 人(P=00 0 09)，致死性血管病减少7 例10 0 0 人(P=0 0 4)，总病死率减少1 5 例10 0 0 人(P=0 0 0 2)。致死性和非致死性血管病显著减少的证据，有力地支持了在有卒中或T I A 病史的患者中长期抗血小板治疗的必要性。这些益处远大于每年由于抗血小板治疗而引起的1 2 例l0 0 0 人严重颅外出血所带来的危险性。4 阿司匹林的剂量选择对阿司匹林的剂量选择，目前尚无一致的意见。但越来越多的证据显示，小剂量阿司匹林能够取得与大剂量阿司匹林相同的疗效且不良反应较小。阿司匹林每口剂量 7 5m g 可能比大剂量更有效，这是因为小剂量时，P G I，的合成不受抑制，且胃肠道不良反应较小。汇总分析”“显示，在3 项有关阿司 万方数据四处医堂堕世壁监瘟熊盟!螋!至1 1 旦盟!鲞塑!塑匹林7 5m g d 与 7 5m g d 比较的试验巾，共有35 7 0 例患者参加。结果表明，在不同剂量阿司匹林之间，预防缺血性发作的效果兀显著差异。但是，有关阿司匹林 7 5m g d 的试验过少，因此，阿司匹林每日剂量 7 5m g 的研究表明，每日剂量7 5 1 5 0m g，严重缺血性血管病的发生降低3 2，1 6 0 3 2 5m g 降低2 6，5 0 0 15 0 0m g 降低1 9。没有资料显示，每日剂量 10 0 0m g 能够更有效地预防高危人群中严重缺J I【L 性l I【管病的发作。有关阿司 I：叵林引起颅外出血的危险性，在每日剂量 3 2 5m g 的各组问无显著差异，7 5m g 组与7 5 3 2 5m g 组之间也无显著差异。在7 5m g d 治疗后数天，血小板内环氧合酶即被完全抑制，产生抗血栓形成作用。5 0 0 15 0 0m g d 并不比中等剂量(1 6 0 3 2 5m g d)或小剂量(7 5 1 5 0m g d)更有效。有关更小剂量阿司匹林的研究尚无定论。现有证据表明，在缺血性脑血管病早期，应用1 5 0 3 0 0m g d 的负荷量即能达到完全抑制血栓素介导的血小板聚集而发挥抗血栓形成的作用；有高危因素的患者长期应用7 5 1 5 0m g d 阿司匹林即能有效预防严重血管病的发作。5 阿司匹林与其他抗血小板药物联合应用的研究联合应用抗血小板药，通过不同的机制来阻断血小板的激活和聚集过程，可能会比单用一种药物效果更好。目前有关的国际随机临床试验主要涉及潘生丁、噻氯匹定或氯吡格雷及G P1 1b a 受体抑制剂与阿司匹林的联合应用。有关潘生丁联合应用阿司匹林与单用阿司匹林的临床研究，较著名的为欧洲卒中预防研究2(E S P 2)”，有66 0 2 例患者参加，随机分为4 组，即安慰剂组、5 0m g d 阿司匹林组、4 0 0m g d 潘生丁组及5 0m g d 阿司匹林加4 0 0m g d 潘生丁联合应用组。E S P 2 研究结果发现，联合应用小剂量阿司匹林和潘生丁较单用阿司匹林能够使卒中发生率降低约1 2，即联合应用降低3 7，单用阿司匹林降低1 8 1，提示阿司匹林与潘生丁具有协同作用。最近的汇总分析”5。(2 5 项试验，共1 04 0 4 例患者，其中包括E S P 2)表明，与单用阿司匹林组相比，联合应用组(5 0m g d 阿司匹林和4 0 0m g d 潘生了可使严熏血管病发作进一步下降6，统计学无显著差异(联合应用组为6 1 4 例51 9 8 例，阿司匹林组为6 4 8例52 0 6 例；其中两组非致死性卒中分别为1 8 3 例和2 3 6 例；非致死性心肌梗死分别为1 5 0 例和1 3 4例；血管性死亡分别为2 8 6 例和2 7 9 例)。欧洲和澳4 2 7 大利亚预防可逆性缺|f L 试验(E S P R I T)正在进行，有关潘生丁与阿司匹林联合应用的有效性将进一步得到研究。为评价在具有高危血管病因素(特别是有T I A或卒中史)的患者中，与阿司匹林相比，A D P 受体拮抗剂预防严重血管病(卒中、心肌梗死和血管性死亡)的有效性和安全性，H a n k e y 等“”进行了汇总分析。共包括4 项试验，纳入2 26 5 6 名有高危血管病因素的患者。其中，噻氯匹定与阿司匹林比较的试验3 项，包括34 7 1 名患者；氯吡格雷与阿司匹林比较的试验1 项，包括1 91 8 5 名患者。汇总分析显示，与阿司匹林相比，应用A D P 受体拮抗剂(噻氯匹定或氯吡格雷)治疗能够中度降低严重缺血性血管病的发生率，有统计学意义(缺血性血管病的发生率在A D P 受体拮抗剂治疗组和阿司匹林组分别为1 2 0 和1 3 O；O R，0 9 1；9 5 C I，0 8 4 0 9 8；P=0 0 1)，即每10 0 0 人治疗2 年，可减少1 1 例严重缺血性血管病发作。单就卒中而言，通过治疗也降低了其发生率(卒中的发生率在A D P 受体拮抗剂治疗组和阿司匹林组分别为5 7 和6 4；O R 为0 8 8；9 5 C I，0 7 9 0 9 8)，即每10 0 0 人可减少7例卒中的发生。与阿司匹林相比，A D P 受体拮抗剂发生胃肠道出血和其他胃肠道不适的概率显著减少，但皮疹和腹泻的发生率显著增加。与氯吡格雷相比，噻氯匹定更易发生皮疹和腹泻。应用噻氯匹定者，中性粒细胞减少症的发生率增加(噻氯匹定组为2 3，氯吡格雷组为0 8；O R 为2 7；9 5 c I，l5 4 8)。噻氯匹定或氯吡格雷与阿司匹林相比，在有高危因素的患者中预防严重血管病发作的疗效优于阿司匹林，且氯吡格雷的安全性优于噻氯雎定，同阿司匹林相似，对于阿司匹林不能耐受者，可选择氯吡格雷。但是由于氯吡格雷价格较高，从经济冈素考虑，阿司匹林仍为首选。正在进行的研究包括氯吡格雷治疗高危患者的动脉粥样硬化研究(M a n a g e r a e n to fA t b e r o t h r o m b o s i sw i t hC l o p i d o g r e li nH I g h-r i s kP a t i e n t s，M A T C H)和氯毗格雷在小的皮质下卒中的二级预防研究(S e c o n d a r yP r e v e n t i o no fS m a l lS u b c o r t i e a lS t r o k e s，S P S 3)”。M A T C H 将对有近期T I A 或缺血性卒中且至少另有1 个以上危险因素的高危患者进行氯吡格雷联合应用阿司匹林和单用氯吡格雷的有效性和安全性的研究，计划有约76 0 0 例患者参加，为期1 8个月。S P S 3 将在有症状腔隙性梗死患者中进行研究。这2 项研究将为氯吡格雷治疗有高危因素患者的长期疗效提供进一步的临床证据。万方数据4 2 8目前有1 5 项试验研究了静脉内短期(1 2 9 6h)联合应用G P I Ib I l i a 受体抑制剂和阿司匹林与单用阿司匹林之、日J 的比较，有2 48 0 2 例患者参加”5。与阿司匹林组相比，联合应用组严重血管病发作降低1 9，相当于在为期1 个月的治疗中，每10 0 0 人可避免2 0 例血管病发作(P 0 0 0 01)，但这些益处被每10 0 0 人中有2 3 人发生严重颅外出血所抵消，尽管发生的致死性出血非常少。在缺血性脑血管病的二级预防中，目前还没有口服G P l I b 1 H a 抑制剂的大型临床试验。L o t r a f i b a n的抗血小板有效剂量研究“”是第一个口服G PI b a 抑制剂在缺血性心、脑血管病患者中进行的临床试验。1 4 的是评价在心、脑血管病患者中，应用不同剂量l o t r a f i b a n 后产生的即刻和长期血流动力学变化及药物的安全性和耐受性。共有4 5 1 例患者人选(3 1 5 为不稳定型心绞痛、3 1 为心肌梗死、1 3 5 为T I A、2 3 9 为卒中)，随机分为5 组：安慰剂组、l o t r a f i b a n5 m g、2 0 m g、5 0 m g 和1 0 0 m g 组，上述各组均2 次d 并联合应用3 0 0 3 2 5m g d 阿司匹林。随访时间为1 2 周。主要终点指标为轻微出血或严重出血的发生率和耐受性，次要终点指标为死亡、卒中、心肌梗死和各种血管病发作。结果表明，轻微出血的发生呈剂量依赖性增加(5m g、2 0m g、5 0m g 及1 0 0m g 组与安慰剂组比较，P O 0 0 1)；除1 0 0m g 组外，其余各组严重出血与安慰剂组比较无显著差异(P=0 4 6)，1 0 0m g 组严重出血率为1 2 1，轻微出J|!L 率为6 9 7，试验因此提前终止；除1 0 0m g 组外，各组对l o t r a f i b a n 均有良好的耐受性；治疗组有5 例患者发生I l L 小板减少症(1 0 0 xI O，L)，发生率为14，9 5 C I 为0 2 2 7；安慰剂组1 例，发生率为l1，9 5 c I 为o 3 1；治疗组患者有1 0 发生死亡和各种缺血性发作，安慰剂组为1 3 8，无显著差异(P=0 2 9)。2 0 0 1 年1 2 月，因无效和安全性原因，S m i t h K l i n eB e e c h a i n 公司宣布停止l o t r a f i b a n 的临床试验”1。综上所述，在缺血性脑血管病早期和二级预防过程中，抗血小板治疗占有非常重要的地位。在缺皿陛脑血管病早期，应常规应用抗I【I L 小板治疗。在二级预防过程中，小剂量阿司匹林的长期应用是安全有效的。一些新型抗血小板药物单用或与阿司匹林联合应用的疗效还需绛进一步研究证实。笪盐堡芏垣血篮蓬瘟筮盟!婴至J l 爿整J!鲞箜鱼塑参考文献1L e f k o v i t sJ P l o wE F T o p o iE JP i n t e i e tg l y c o p r o t e i nI I b l l I ar e c e p-t o t si nc a r d i o v&s c u l a rm e d i e i n eNE n g lJM e d 1 9 9 5 3 3 2：1 5 5 3 一1 5 5 92F u i i m u r aY，T i t a n lKH o l i n n dI zy o nW t i l e b r a n df a c t o rAr e d u c e da n da l k y l a t e d5 2 4 8 一k D af r a g m e n tb e g k m i o ga ta m t o oa c i dr e s 讪e4 4 9c o r t t a i n st h ed o m a l al a t e r a c t i n gw e b0 1 a t e Hg l y c o p r o t e i oI bJB i o lC h e m 1 9 8 6 2 6 l：3 8 I 一3 8 53F u s t e rVJ a n gI K R o l oo fp l a t e l e t-m h 击i t o ra g e n t 8i nc o r o n a r ya r t e r yd i s e a s eI n：T o p o iE Je dT e x t h o o ko f I n t e r v e n t i o n a lC a r d i o l o g y2 n de dV o llP h i l a d e l p h i a：WaS a u n d e r s 1 9 9 43 2 24F i t G e r a k lG 气O a t e sJ 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eG r o u pL a n c e t 1 9 9 7 3 4 9：【5 6 9 1 5 8 11 3c A S T：r a n d o m i s e dp l a c e b o e o n”o l i e d t r i a lo f e a r l ya s p i r i nu s e i n2 0 0 0 0p a t i e n t sw i t ha c u t ei s c h a e m ks t r o k ec A S T(C h i o e s eA u t eS t r o k eT r h l)C o I】a b o m t w eG r o u pL a n c e t 1 9 9 7 3 4 9：1 6 4 1 一1 6 4 91 4C h e nz M S m l d e r c o c kP P a nI I c 吼a LI n d i c a t i o n sf o re a r l ya s p i r i nu s eh aR c u t ei s c h e m l os t r o k e、Ac o m b i n e da n a 坤s i so f 4 00 0 01 ,9 1 I-d o m i z e dp a t i e n t s 竹o mt h ec h i n e s ea c u t es”o k et r 诅la n dt h ei o t e r n a-t i o n a ls t r o k et r m lO nb e h a l fo ft h eC A S Ta n d I S Tc o l i n b o r a t i r eg r o l l p sS t r o k e，2 0 0 0，3 1：12 4 0 1 2 4 91 5A m i t h r o m b o t i cT r i a l i s t s C o k a b o r a t i o nC o l l a b o r a t i v em e t a-a n a l y s i so fr a n d o m i s e dt r i a l so fa n t i p h t e l e tt h e r a p yf o rp r e v e n t i o no fd e a t h，m y o c a r d i a li o f m c t i o n，a n ds o k ei nh i g hr i s kp a t i e n t sB M J，2 0 0 2，3 2 4：7 1 8 61 6E u r o p e a nS t r o k eP r e v e n t i o nS t u d y2 陆a c ya n ds a f e t yd a t aJN e u r 0 1S e L1 9 9 71 5 l(S u p p l)：S 1 一$7 71 7H a n k e yG J，S u d l o wC L，D u n b a b i nD WT l t i e n o p y r 耐i n e so r 粥p i s i ot op r e v e n ts t r o k ea n do t h e rs e r i o u sv 姆c u h re v e n t Bmp a t i e n t sa th l g hr i s ko fv a s c u l a rd i s e a s e?As y s t e m a t i er e v i e wo ft h ee v a l 础f r o l f lr a n d o m i z e d 慨S t r o k e 2 0 0 03 1：1 7 7 91 7 8 418E a s t o nJ DF u r o r ep e r s p e e t i r e sf o rO p t i m i z m l go r a Ia n t l o t e l o tt h 目计p vc e r e b r o v a s cD i s，2 0 0 l，l l(S u p p l2 1：2 3 2 81 9E u r r i o g t o n 队A r m s t r o n gP W，G r a f f a g n i o oC，e ta 1 D o s e-f m d i n g，s a f e a n dt o i e r a b i l 时s t u d yo fa no r a lp h 虻Hg l y c o p r o t e i nl l b l l l ai o h 如i t o rb t r a f i b a n mp a t i e n t sw 曲c o F o n 丑r yo Fc 盯e b m J 础锄s c k-r o t i cd i s e a s eC i r c u i n t i n n，2 0 0 0 1 0 27 2 8 7 3 52 0S o R e U eRS m i t h h eB e c c h a 加h a I t st e s t so fl o t r a f i b m a a l lo r a lg l y c o p r o t e i n l i b I l i a i o h m i t o rC i r c u l a t i o n2 0 0 1 1 0 3：E 9 0 0 l D 0 0 2(收稿日期：2 0 0 3 0 6 1 4 修回日期：2 0 0 3 一0 8 1 7)万方数据缺血性脑血管病的抗血小板治疗缺血性脑血管病的抗血小板治疗作者：尚延昌，王淑辉，邢成名，韩仲岩作者单位：尚延昌,邢成名(266011,青岛大学医学院附属青岛市立医院神经内科)，王淑辉,韩仲岩(266003,青岛大学医学院附属医院神经内科)刊名：国外医学(脑血管疾病分册)英文刊名：CEREBROVASCULAR DISEASES FOREIGN MEDICAL SCIENCES年，卷(期)：2003,11(6)被引用次数：6次 参考文献(20条)参考文献(20条)1.Solet DJ;Zacharski LR;Plehn JF The role of adenosine 5-diphosphate receptor blockade in patientswith cardiovascular disease 20012.Meyers KM;Holmsen H;Seachord CL Comparative study of platelet dense granule constituents 19823.Patrono C;Coller B;Dalen JE Platelet-active drugs:the relationships among dose,effectiveness,and side effects外文期刊 2001(119)4.FitzGerald GA Dipyridamole 19875.Manns JM;Brenna KJ;Colman RW 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