慢性阻塞性肺疾病急性加重的诊断与治疗新进展.pdf

3 4 6 中华结核和呼吸杂志 2 0 0 5 年 5 月第 2 8卷第5期C h i n J T u b e r c R c s p i r D i s，M a y 2 0 0 5，V o 1 2 8，N o 5 慢性阻塞性肺疾病急性加重的诊断与治疗新进展 谢灿茂周宇麒 慢性阻塞性肺疾病(C O P D)是一种可预防和治疗 的疾 病，以气流限制不完全可逆为特征。如患者出现症状的加重 和(或)需要增加药物的治疗，称为 C O P D的急性加重(a c u t e e x a c e r b a t i o n o f C O P D。A E C O P D)。早期 C O P D发生急性加重(A E)并不常见，中重度肺功能损害者发生频率明显增加，如 第一秒用力呼气容积(F E V。)1 5 L，每年A E少于 1 次，如 F E V 1 2 5 L，每年 A E的次数将大于 2 5 次。频繁发生 A E 对患者的自 然病程将产生不利影响，如肺功能损害、气道 炎症加重和气道定植菌的增加。严重 A E C O P D的住院病死 率高达 1 1 J，入住 I C U者病死率 1 1 一 2 4 3 J。而且，约 半数患者出院后6 个月内将至少再入院 1 次。早期诊断 和干预可能是阻止疾病进展的关键环节。一、A E C O P D的定义和临床分型 迄今，对 A E C O P D 的定 义 尚未 达 成 共 识。1 9 8 7年 A n o m s e n 等 以症状的加重定义 A E C O P D后，目前更多地 以症状的增加和(或)需要对治疗进行调整作为 A E C O P D的 定义。2 0 0 0年欧美专家共识会议定义为：A E C O P D与稳定 期相 比，患者情况持续恶化，超过 日间正 常的变化，即有 C O P D基础 的患者急性 起病，并需 要对常规 用药加 以调 整 J。此定义被认为具有可操作性。2 0 0 1 年美 国内科 医师 学院-美国内科学会 美国胸科医师学会(A C P-A S I M A C C P)的 A E C O P D指南中，则定义为气促、咳嗽和痰量增加 J。同 年，在 慢性阻塞性肺疾病防治全球创议(G O L D)中，A E C O P D的定义是气促加重为主要表现，常伴有喘息和胸部 紧迫感，咳嗽和痰量增加，痰 的颜色和黏度改变，可伴有发 热 J。2 0 0 4年，美国胸科学会 欧洲呼吸学会(A T S E R S)第 1 次 共 同推 出 C O P D 患 者 的诊 断 和治 疗 标 准，定 义 A E C O P D是疾病 自 然病程中的一种事件，其特征是患者的呼 吸困难、咳嗽和(或)痰出现了超过 日常基础状态的变化，需 要对治疗进行调整。A E C O P D严重 程度 的分级 目前 还没 有客 观的标 准。A C P-A S I M A C C P的指南根据 A n t h o n i s e n 等提出的症状进行 分型，以患者出现气促加重、痰量增加、痰变脓性 3 个症状的 多寡来判断。如果3 个症状全部出现为 1 型；仅有2个症状 为 2 型；如仅有 1 个症状，伴有以下5 项之一，可诊断为3 型：(1)过去 5 d 有上呼吸道感染；(2)没有其他明确原因的发 热；(3)喘息增加；(4)咳嗽增加；(5)呼吸频率或心率 比基线 值增加2 0 以上。也有以治疗场所作为分级标准。如患 作者单位：5 1 0 0 8 0广州，中山大学附属第一医院呼吸内科 综 述 者在家可 自 行处理为轻度；需要在家庭医师和医院门诊治疗 为中度；需要住院治疗为重度。而 A T S E R S 则根据发作 和预后的临床关系把严重度分为：I 级，在家治疗；I I 级，需 要住院治疗；H I 级，导致呼吸衰竭。显然，A E C O P D单用气促和痰的变化来定义和对病情分 级过于简单化，而 以症状 的增加和治疗需要的增加较为全 面，前者有易于操作的优点。但是，两者均没有涉及症状的 程度和持续时间以及实验检查的客观指标，也没有考虑到患 者的基础肺功能的情况。由于 A E C O P D的临床症状是不一 致的(如有些患者以气促为主，无痰或少痰)，患者的临床特 征可能与基础疾病的严重程度有关以及与触发因素如病毒 或细菌感染、污染、物理性应激和其他不明原因的刺激有关。诊断的量化指标的确定较困难，应用于个体患者可操作性 差，一定程度上影响医师和患者对 A E C O P D的认识。症状 日 记卡可能是评价基线变化和 A E的有效手段。如何制定 一个临床可操作的定义、分型和程度分级仍然是十分重要 的。二、感染与A E C O P D的关系 气道感染是否为 A E C O P D的主要原 因一直存在争论。近 1 0多年 的研 究支持感 染是一个 主要 的 因素。8 0 的 A E C O P D由下呼吸道感染引起，2 0 与环境因素和服药的依 从性差等非感染因素有关。导致 A E C O P D下呼吸道感染的 病原体中，4 0 一 5 0 为细菌，以流感嗜血杆菌最常见，次之 为肺炎链球菌和卡他莫拉菌。3 0 一4|D 为病毒，5 一 1 0 为非典型病原体。细菌感染引起 A E C O P D可以是下 呼吸道的原发细菌感染，继发于病毒感染或细菌抗原诱发的 支气 管 高 反 应 性 和 嗜 酸 粒 细 胞 炎 症。B a n d i等 对 A E C O P D、稳定期 C O P D患者和正常受试者进行气道黏膜活 检，1 5 例 A E C O P D患者中有 1 3例黏膜中发现 流感嗜血杆 菌，而 2 4 例稳定期患者仅有 8 例 阳性，7 例正常受试者无一 阳性。从组织学上证明流感嗜血杆菌在 A E C O P D的发病 中 起重要的作用。最近 M u s h y 等 对 C O P D患者 7年随访 的研究表明，C O P D气道内持续的细菌存在是气道炎症的主 要原因。他们应用分子生物学技术，对培养阴性和阳性的痰 标本进行检测，发现在一些培养阴性的痰标本有菌株特异的 流感嗜血杆菌 D N A，因此，常规痰培养的结果可能低估 了气 道细菌定植的情况。近年认为病毒感染也是 A E C O P D的主要原因。在急性 加重期间的病毒感染明显高于疾病稳定期，大约 5 0 以上 的 A E C O P D患者有上呼吸道病毒感染，稳定期也可检测到 2 0 0 5年5月第2 8卷第 5 期C h i n J T u b e r c R e s p!r D i s，a y ：垫：病毒，以鼻病毒的关系最为密切。其他还有流感病毒、冠 状病毒、单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒等。非典 型病原体近年也受到注意。三、细菌感染引起A E C O P D的机制 1 “降 升”或 阈值假说(“f a l l a n d r i s e”o r q u a n t i t a t i v e h y p o t h e s i s)：C O P D患者无论在稳定期和加重期气道多可分 离出细菌，A E患者呼吸道分泌物中致病菌的数量比稳定期 增加。而且，宿主局部炎症反应与细菌负荷量增加成正比。M i r a v i t U e s l 推测，在 C O P D稳定期，气道内存在一定负荷量 的细菌定植，气道内细菌负荷量增加到一定水平时会 引起 A E，即有一个引起 A E的细菌负荷量阈值。当细菌负荷量超 过阈值时就会产生足够严重的炎症反应，从而诱发 A E的临 床症状。如患者肺功能减退、吸烟、支气管高反应性、慢性黏 液分泌亢进、防御机制损害、老龄和有合并症者其阈值较低。外界对阈值的影响包括细菌类型、寒冷和空气污染。“阈值假说”得到一些研究的支持。M o n s o 等 通过保 护性毛刷取气道远端分泌物培养，对比A E和稳定期 C O P D 患者的细菌负荷量 的关系，结果显示病原菌浓度 1 1 0 菌落形成单位(C F U)m l 和1 1 0 C F U m l 时，发生 A E的 概率分别是稳定期的2 倍和4 倍。细菌定植量在A E和稳定 期不同，2 5 的稳定期 C O P D患者和5 2 A E C O P D患者细菌 负荷超过 1 1 0 C F U m l。2 新致病菌株学说：目前疑惑的是为什么同一种细菌 常常引起 A E C O P D，人体的免疫力究竟对气道感染有无作 用?由于目 前痰培养的方法只能鉴定致病菌的种类，不能鉴 别菌种间不同菌株的遗传学差异。病原菌表面抗原的变异 可使其逃避宿主先前建立的免疫防御体系，导致感染反复发 作。s e 山 i 1 对C O P D患者进行纵行队列研究，综合分 析了临床表现、痰培养和痰中病原菌的分子学分型和A E前 后 1 个月的血清抗体，结果发现，A E C O P D与菌株改变的关 系密切，如未定型流感嗜血杆菌(N T H i)，稳定期和加重期痰 培养都可阳性，若出现新菌株，则多与 A E相关。血清学的 研究也支持这一现象，A E C O P D患者痰培养有 N T H i 新菌株 者，1 个月后血清可出现新菌株的特异性抗体，直接对暴露 于细菌表面的抗原起反应，对机体有保护作用，且杀菌抗体 反应只对同源菌株起作用。新致病菌株学说也可能解释其 他细菌感染，如肺炎链球菌，卡他莫拉菌和其他病原体引起 的 A E C O P D。因此，A E C O P D不仅与细菌负荷 的周期性增加 有关，可能也与宿主感染了具有新抗原结构的菌株有关，导 致气道的免疫和炎症反应，临床表现为急性加重。细菌感染引起 A E C O P D的主要机制是气道炎症。S e th i 等【l 副 研究A E C O P D患者痰中的白细胞介素8(I L 一 8)、肿瘤坏 死因子(T N F-)和中性粒细胞弹性蛋 白酶水平，发现痰培 养细菌阳性者其水平明显高于阴性者。治疗 1 0 d 后细菌已 清除或未清除患者痰的白三烯 B 4和髓过氧化酶测定显示，已清除者水平明显下降，而未清除者则维持在原有水平，说 明细菌感染所致 A E的中性粒细胞炎性浸润比非细菌感染 3 47 所致 A E时明显。四、A E C O P D的治疗进展 由于C O P D是慢性疾病，即使在稳定期，其症状水平也 是波动的。因此，评价 A E C O P D的疗效，不像社区获得性肺 炎的观察指标那么明确，以有效率、细菌清除率和不良反应 就可以评价其疗效和安全性。目前认为 A E C O P D的疗效评 价应包括以下内容：(1)短期效果，包括治愈 改善情况、恢 复速度、细菌负荷减少(清除)、气道炎症反应减轻、生活质 量改善和肺功能恢复时间等指标。(2)长期效果，包括急性 发作的间期、肺功能恶化能否减缓、生活质量和医疗费用。这些评价指标，见于近年的许多临床研究。在 A E C O P D早期及时进行干预是否可以改善预后?最 近 Wi l k i n s o n等 的前 瞻性 研究表明早期治 疗可以改善 A E C O P D的后果。他们对 1 2 8 例 C O P D患者进行 了6年的 研究，所有的患者使用 日记卡记录每天的症状水平。1 2 8 例 患者共有 1 0 9 9次急性加重，其中只有 6 5 8次向医师报告。在接受治疗的6 2 5例次 A E中，2 4 1 例次联合应用抗生素和 口 服泼尼松龙，3 5 9 例次单用抗生素，2 5例次单用泼尼松龙。发生 A E到接受治疗的平均时间或称延迟时间为3 6 9 d，A E 的恢复时间平均 1 O 7 d。如早期向医师汇报，早期用泼尼松 龙治疗，恢复时间可缩短 2 6 3 d，并可减少住院率和提高生 活质量。单用抗生素治疗则效果不明显。但是，根据 M i r a v i t l l e s 的“阈值假说”，抗菌治疗存在 如下的可能：(1)减少气道内细菌的负荷量，可减少 A E C O P D 发生；(2)早期用抗生素治疗，可缩短 A E的恢复时间；(3)强 力的较广谱的抗生素可以延长 A E的间期。如果这些可能 性都存在，抗生素的预防性治疗、早期或新的抗生素应用可 以改善患者的预后。Wi l s o n 等 报道，应用新氟喹诺酮类 莫西沙星，与阿莫西林、克拉霉素和头孢呋辛酯等常用药物 对比，临床治愈率、细菌清除率高于常规药物组，且莫西沙星 组在治疗过程 中较少并用其他抗生素(P 0 0 1)，A E间隔 时间延长 2 8 d(莫西沙星 1 3 1 d，标准治疗 1 0 3 d，P=0 0 3)。近年“新”的药物治疗的进展是将哮喘的治疗方法应用 于 C O P D的治疗。包括长效 13 受体激动剂(L A B A s)、吸人 糖皮质激素(I C S s)和白三烯受体拮抗剂在 A E C O P D的早期 治疗中有一定的作用，可作为口服糖皮质激素的替代或辅助 用药 j。虽然以上药物不能影响 C O P D的发展进程，已有几 项随机、安慰剂对照研究显示吸入的短效和长效支气管舒张 剂(包括 沙 丁胺 醇、异 丙 托 品、沙 美 特 罗 和法 莫 特 罗，t i o t r o p i u m等)可以减少A E C O P D的发作频率，减轻症状。规 律吸人长效支气管舒张剂的效果优于短效舒张剂 j。A E C O P D患者全身短期应用糖皮质激素可改善肺功能，缩短恢 复时 间，减少住 院率，减 少复 发率 和提 高生 活质 量，引。建议口 服泼尼松3 O一 4 0 m s d，疗程 1 O 一 1 4 d 引。但 目 前对糖皮质激素的治疗最佳剂量和疗程仍未确定。近年已有研究 观察 I C S s 治疗 A E C O P D的效果。例如 M a l t a i s 等 研究对比了 I C S(布地奈德雾化液 2 m s 6 h)，3 4 8 中华结核和呼吸杂志2 0 o 5年5月第 2 8 卷第 5 期C h i n J T u b e r c R e s p ir D i s M a y 2 0 o 5，V o 1 2 8。N o 5 口服泼尼松(3 0 m g 1 2 h)和安慰剂三者的疗效。发现最初 3 d 糖皮质激素 2组 F E V。改善明显高于安慰剂组，糖皮质 激素治疗 2 组 F E V 的改善无差异。泼尼松组 P a O：改善较 明显，糖皮质激素 2 组 P a C O：明显下降，其他临床结果相同，不良反应发生率也相同。作者认为 I C S s 是替代 口服糖皮质 激素治疗 A E C O P D的较好疗法。研究发现对病情较轻的 A E C O P D，如停止吸入激素，A E的频率又可增加。目 前比 较明确的是 I C S 仅对病变程度重者有效。预防 A E C O P D是 目前临床上 十分关注的热点，近年临 床研究 发现 I C S s+L A B A s的效果 明显 优 于单用 I C S或 LA BA 。C a l v e r l e y 等 报道对 1 0 2 2例重度 C O P D患者 先口服泼尼松(3 0 m g d)和吸入福莫特罗(9 p g，日2 次)2 周，然后随机分成吸入布地奈德 福莫特罗、布地奈德、福莫 特罗和安慰剂4组，疗程 1 年。结果发现，I C S s+L A B A s 组 与其他 3 组对比：(1)较少患者退出临床试验；(2)A E发作 间隔时间明显延长(2 5 4 d：9 6 d)；(3)维持较高的F E V。值(9 9：8 7 的基线值)；(4)A E次数减少(1 3 8：1 8 0)次 患者 年 ；(5)较高的呼气峰流量(P E F)；(6)比安慰 剂组的生活质量明显改善。认为 I C S和 L A B A置于一个装 置内吸入比单一成分吸入更加有效。而且，这些研究证明预 防 A E C O P D，I C S 并不需要很大的剂量。综上所述，A E C O P D单用呼吸困难和痰的变化来定义是 不够的，因为患者的日常症状的变化本身是波动的。以治疗 的场所对 A E C O P D的病情进行分级虽然可以反映病情变化 的程度，但不能排除其他因素的影响。早期发现 A E比较困 难，应建议患者使用症状日记卡，以便早期报告，早期得到诊 断和治疗。抗生素和糖皮质激素可能对改善患者症状、缩短 恢复时间、降低急诊和住院率、减少急性加重的频率，从而减 缓肺功能的减损和提高患者的生活质量有所帮助。参考文献 l B u r g e S。We d z i c h a J A C O P D e x a c e r b a t io n s：d e ft n i t i o n s a n d c l a s s if i c a ti o n s E u r R e s p i r J S u p p l，2 0 o 3。4 1：4 6 s-5 3 s 2 S e e mu n g al T A，Do n ald sen GC。Bh o wr nik A。e t a1Time c o u r s e and r e c o v e r y o f e x a c e r b a ti o n s i n p a ti e n t s wi t h c h r o n i c o b s t r u c ti v e p u l mo n a r y d i s e a s e A m J R e s p i r C ri t C a r e Me d。2 0 0 0，1 6 1：1 6 0 8 一 l 6l 3 3 B u h l R。F a r me r S GC u r r e n t a n d f u t u r e p h a r ma c o l o g i c t h e r a p y o f ,x a c e r b a t i o n s i n c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l mo n a r y d i s e a s e and a s t h n l a P r o c Am T h o r a c S o c 2 o()4 1：1 3 6 1 4 2 4 A n t h o n isen N R，M a n f r e d a J，Wa r r e n C P。e t a 1 A n t i b i o t i c t h e r a p y i n ,x a c e r b a ti o n s o f c h r o n i c o b s t r u c tiv e p u l mo n a r y di sea s e An n I n t e rn Me d 1 9 8 7 1 O 6：1 9 6-2 0 4 5 Ro d r i g u e z Ro i s i n R To wa r d a c o n s e n s u s d e fi n i t i o n f o r COP D e x a c e rba ti o n s C h e s t，2 0 0 0。l 1 7(5 S u p p l 2)：3 9 8 S-4 0 1 S 6 S n o w V，L a s c h e r S。Mo t t u r Pi l sen Ce t a1 E v i d e n c e b a s e for ma n a g e me n t o f a c u t e e xac e r b a t io n s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l mo n a r y d i s e a 8 e An n I nt e rn Me d。2 0 o l。l 3 4：5 9 5-5 9 9 7 P a u we ls RA，Bu i s t AS，C alv e r l e y PM，e t a1 Gl o b a l s t r a t e gy for the d i a g n o s i s，ma n ag e me n t，and p r e v e n ti o n o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u lmo n a r y d i s e a s e NHLBL WH0 Glo b al I n i tia t i v e for Ch r o n i c O b s t r u c ti v e L u n g D i s e a s e(G 0 L D)W o r k s h o p s u m m A m J Re s p i r Cfit Ca r e Me d 2 0 o1 1 6 3：1 2 5 6 1 2 7 6 8 C e ll i BRMa c Ne e WArr s ER s Task F o i c e S t a n d a r ds for the d i a g n o s i s and tr e a t me n t o f p a t i e n ts wi th COP D a s u mma r y o f the Arr s E R s p o s i t i o n p a por E u r R e s p i r J，2 0 0 4，2 3：9 3 2-9 4 6 9 Ma c Ne e WAc u t e e xac e r b a ti o n s o f COPDS wi s s Me d Wkl v 2 0 o 3 1 3 3：2 4 7-2 5 7 1 0 S e thi S I n f e c t i o u s e t i o l o g y o f a c u t e e xac e r b a t i o n s o f c h r o n i c b r o n c h i t i s C h e s t，2 0 0 0，l 1 7(5 S u p p l 2)-3 8 0 S-3 8 5 S 1 1 B an d i V，Ap i c e l l a MA，Ma s o n E，e t a1 No n t y p e a b l e Ha e mo p h i l u s i n flu e n z a e i n the l o we r r e s pi r a t o r y t r a c t o f p a t i e n ts wi th c h r o n i c b r o n c h i t i s Am J R e s p i r C ri t C a r e Me d 2 0 o l，1 6 4：2 1 1 4-2 l 1 9 1 2 Mu sh y T F，B r a u e r AL，S c h iffma c h e r AT，e t a1Pe r s i s t e n t c o l o n i z a ti o n b y Ha e mo p h i l u s i n fl ue n z a e i n c h r o n i c o b s t r u c tiv e p u l mo n a r y d i sea s e A m J R e s p ir C ri t C a r e Me d，2 0 0 4，1 7 0：2 6 6-2 7 2 1 3 We d z i c ba J AR 0 l e o f v i r u s e s i n e xac e r b a ti o n s o f c h r o n i c o b s t r u c ti v e p u l mo n a r y d i sea s e P r o c Am n10 r a c S o e 2 0 0 4 1：l 1 5 1 2 0 1 4 Mi r a v i 山e s M E xa c e r ba t i o n s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l mo n a r y d i sease：wh e n a r e b a c t e ri a m po r t ant 9 E u r R e s p i r J S u p p l，2 0 o 2，3 6：9s 一 1 9s 1 5 Mo n se E，Ru i z J，R 0 sel l A，e t a1 B a c t e ri al i nfe c t i o n i n c h r o n i c o b s t r u c tiv e p u lm o n a r y d i sea s eA s t u d y o f s t a b l e and e xac e r b a t e d o u t p a t i e n t s u s i n g the p r o t e c t ed s p e c i me n b rus h A m J R e s p ir C ri t C a r e M ed，1 9 9 5，1 5 2(4 P t 1)：1 3 1 6 1 3 2 0 1 6 S e t h i S，E v ans N。G r an t B J e t a 1 N e w s tr a i n s o f b a c t e ri a and e xa c e r b a t i o n s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u lm o n a r y disease N E n s l J Me d 2 0 o 2 3 4 7：4 6 5_ 4 71 1 7 S e thi S，Wmn a C，G r ant B J，e t a1S t r a i n s poc c i mm u n e ics po n se t o Ha e mo p h i l u s i n fl u e n zae i n c h r o n i c o b s t r u c t i v e p ulmo n a r y d i s e a s e Am J R e s p i r C ri t C are Med 2 0 0 4 1 6 9：4 4 8 _ 4 5 3 1 8 S e t h i S，Musea icU a KEv an s N，e t a 1 Air wa y i I I n a I】咖 a t i 0 n and e t i o l o g y o f a c u t e e x a c e r b a t i o ns o f c h r o ni c b r o n c h i t i s Ch e s t，2 0 0 0，l 1 8：l 5 5 7 一 l 5 6 5 1 9 Wh i t e A J。G o mp e r t z S。S t o c k l e y R AC h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l mo n a r y di sea s e 6：Th e a e t i o l o g y o f e x a c e rba ti o n s o f c h r o n i c o b s t r u c tiv e p u l mo n a r y d i s e a s e Th o r a x，2 0 0 3，5 8：7 3-8 0 2 0 Wi l k i n s o n T M，Do n a l d s o n G C，H u r s t J R，e t a1 E arl y the mp y i mp mv e s o ut c o me s o f e xac e rba t i o n s o f c h r o n i c o b s t r u c tiv e p u l mo n a r y d i sea s e Am J R e s p i r C ri t C are Med。2 0 0 4。1 6 9：1 2 9 8 1 3 0 3 21 W fl sen R，All e g r a L，Hu c h o n G。e t a1 Sh o r t t e r m and l o n g t e r m o u t c o me s o f mo x i fl o xac i n c o mp a r e d t o s t a n d a r d ant i b io tic t r e a tm e n t i n a c u t e e x a c e rba t i o n s o f c h r o n i c b r o n c h i ti s Ch e s t。2 0 0 4，1 2 5：95 3 9 64 2 2 Calv e r l e y PMARe d u c i n g the f r e q u e n c y and sev e rit y o f e x c e rba ti o n s o f c h r o n i c o b s t r u c ti v e p u lmo n a r y di s e a s e P r o c Am 1 1 1 0 r a c S o c 2 O o 4 1：l 21 1 2 4 2 3 Aa l o n S D。Van d e mhe e n KL。He b e r t P。e t a1 Ou t p a t i e n t o r a l p r e dn i sen e a f t e r e me r g e n c y t r e a tm e n t o f c h r o n i c o b s t r u c tiv e p u l mo n a r y d i sea s e N E n s l J Med。2 0 o 3。3 4 8：2 6 1 8-2 6 2 5 2 4 Mal t a i s F，O s t i n e ll i J。B o u r b e a u J。e t a1 C o mp a r i s o n o f n e b u l i z e d b u d e seni d e and o r a l p r e d n i sel o n e wi th p l a c e b o i n the tre a tme n t o f a c u t e e x a c e r b a t i o n s o f c h r o n i c o b s t r uc ti v e p u l mo n a r y d i sea s e：a r a n d o mi z e d c o n t r o ll ed t r i a 1 A m J R e s p i r C ri t C a r e Med，2 0 0 2，1 6 5：6 9 8-7 0 3 2 5 v an d e r V a l k P，Mo n n i n k h o f E，v an d e r P a l e n J。e t a1E ff e c t o f d i seo n t i n u a t i o n o f i n h ale d c o r t i c o s t e mi d s i n p a ti e n ts wi th c h r o n i c o b s t r u c ti v e p u l mo n a r y d i sea s e：the C O P E s t u d y Am J R e s p i r C ri t Ca r e Me d 2 0 o 2 1 6 6：l 3 5 8 1 3 6 3 2 6 J o n e s P W，Wil l i t s L R，B u r g e P S，e t a1D i s e a s esev e ri ty andthe e ff e c t o f fl u t i c a s o n e p mp i o n a t e o n c h r o n i c o b s t r u c t i v e pu lm o n a r y d i s e a s e e x a c e rba ti o n s E u r R e s p i r J。2 0 o 3，2 l：6 8 7 3 2 7 Calv e r l e y P M，Bo o n s a wa t W。Csek e Z，e t a1 Ma i n t e n an c e the r a p y wi th b u d e sen i d e and form o t e ml in c h r o n i c o b s t r u c ti v e p u l mo n a r y d i s e a s e E u r R e s p i r J。2 0 o 3，2 2：9 1 2-9 1 9 (收稿 日 期：2 0 0 4 1 2-2 2)(本文编辑：王娟)