抗心绞痛新药雷诺嗪的合成.pdf

第 2 8卷 第 4期 2 0 0 3 年 1 2月 广西大学学报(自然科学版)J o u r n a l o f Gu a n g x i Un i v e r s i t y(Na t S c i Ed)V0 1 2 8，NO 4 De c 20 03 文章 编号：1 0 0 1 7 4 4 5(2 0 0 3)0 4 0 3 0 1 0 3 抗心绞痛新药雷诺嗪的合成 王立升，冯小雨，朱红元(广西大学 工业测试实验 中心，广西 南宁 5 3 0 0 0 4)摘要：以 2，6-二甲基苯胺为原料，经氯乙酰化、缩合和加成三步反应合成抗心绞痛新药雷诺嗪 原料价廉易 得，操作简单，适于工业化生产，总收率 3 8 6 关键词：抗心绞痛；雷诺嗪；合成 中图分类号：R 9 1 4 5 文献标识码：A 雷诺 嗪(R a n o l a z i n e)是一种新型抗心绞痛药物，具有全新 的作用机理，与其它抗心绞痛药联合应用，不产生“心率更少、血压更低”的相加作用，从而避免心脏功能进一步受损害 雷诺 嗪作为部分脂肪酸氧 化抑制剂可有效地治疗 心绞 痛，尤其适 用于下列心绞痛患者：(1)使用常规药物最大剂量无效者；(2)伴有慢性阻塞性肺部疾病者；(3)伴有慢性心功能不全者；(4)使用现有抗心绞痛药物 出现严重副反应 或不能耐受者；(5)每周发作心绞痛 2次或 2次以上者；(6)使用多种药物治疗者；(7)为避免心绞痛改 变生活方式者 由于本品适应人群的不断扩大，市场潜力巨大 雷诺嗪报道有两条合成路线：(1)从左边 开始以 2 一 甲氧基苯酚为原料与环氧氯丙烷反应得 1 一(2 一 甲氧基苯氧基)一 2，3 一 环氧丙烷，与哌嗪加成再与 N一(2，6 一 二 甲基苯基)一 2 一 氯 乙酰胺缩合并成盐酸盐得雷诺嗪；(2)从右边开始 以 2，6 一 二甲基苯胺 为原料 与氯乙酰氯缩合得酰胺，与哌嗪缩合再与 1(2 一 甲氧基苯氧基)一 2，3 一 环氧丙烷加成并成盐酸盐得雷诺 嗪 经过探索 比较(2)路线 中 N一(2 6 一 二甲基苯基)一 2 一 氯乙酰胺与哌嗪缩合产物为固体，易于处理 因此 选择(2)路线合成雷诺嗪，合成路线如下：OH CI COCH2 CI NEt 3 OCH 3 (2)OCH2 CI (4)CH 3 厂、H 2 一 H (3)厂-、H 2 C H(O H)c H 2 一 _ N O N 收稿 日期：2 0 0 2 1 2 2 1；修 订 日期：2 0 0 3 0 7 0 5 作者简介：王立升(1 9 6 5一)，男，黑龙江汤原人，广西大学教授 2HCl H3 C。尝 维普资讯 http:/ 3 0 2 广西大学学报(自然科学版)第 2 8卷 1 实 验 1 1 试剂及药品 2，6 一 二甲基苯胺，环氧氯丙烷和无水 哌嗪为工业品；2 一 甲氧基苯酚、三乙胺、四氯化碳、氯乙酰氯、2 一 甲氧基苯酚、三甲基十六烷基溴化铵、甲苯、无水乙醇、乙酸乙酯、二氯 甲烷、无水硫酸钠、氢氧化钠和 浓盐酸等均为市售试剂级 1 2 仪 器 熔点用毛细管法测定(温度计未校正)；红外光谱(I R)采用 B r u k e r I F S 5 5型仪器测定，溴化钾压 片 法；核磁共振氢谱(H NMR)采用 B R UK ER D MX一 5 0 0型核磁共振仪测定，D：0为溶剂，TMS为内标；质谱(MS)采用 G C MS QP 5 0 5 0 A S H I MA D Z U仪测定；元素分析采用 E l e m e n t a r v a r io E l I I I 型元素分 析仪测定 1 3 N(2，6 一 二甲基)苯基氯 乙酰胺(2)的制备 依次加入 4 O mI (O 3 2 mo 1)2，6 一 二 甲基苯胺、4 4 mI (O 3 8 mo 1)乙胺和 2 0 0 mI 四氯化碳，冰水冷却 3 O C下，滴加 2 8 mI (O 3 5 mo 1)氯乙酰氯和 3 O mI 四氯化碳 的混合溶 液 滴毕，浓缩至干，加水搅拌 1 0 mi n，抽滤，干燥，得灰 白色产物 4 7 6 g，收率 7 5 3 9，6，mp 1 4 8 1 5 0 C，T I C(四氯化碳：丙酮一8：1)显示一个斑点 1 4 1 一 E(2，6 一 二甲基苯基)氨甲酰甲基 哌嗪(3)的制备 依次加入 4 7 6 g(0 2 4 mo 1)(2)和 6 1 9 g(0 7 2 mo 1)无水哌嗪于 3 0 0 mI 甲苯中，于 8 0 9 0 C反应 3 h，冷至室温，用 2 0 0 mI 3 1 0 盐酸提取甲苯层，用氢氧化钠碱化至 p H 1 1，浓缩至干，加入 3 0 0 mI 乙酸 乙酯溶解，过滤，浓缩，干燥得淡黄色固体 4 2 7 g，收率 7 1 8 9，6，mp l 0 9 l l l，TL C(氯仿：甲醇一 1：1)显示一个斑点 1 5 1 一(2 一 甲氧基苯氧基)一 2，3 一 环氧丙烷(4)的制备 依 次加入 1 6 mI (O 1 9 mo 1)2 一 甲氧基苯酚和 0 5 g三甲基十六烷基溴化铵于 1 2 8 mI 1 N的氢氧化 钠溶液中，搅拌溶解 滴加 1 2 mI (O 2 3 too 1)环氧氯丙烷，于 4 0 4 5 C搅拌反应 2 h，用二氯甲烷提取，水 洗两次，无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩得淡黄色液体产物 2 4 g，收率 7 O 2 9，6 1 6 雷诺嗪(1)的制备 依次加入 2 4 7 g(0 1 0 too 1)化合物(3)和 1 8 0 g(0 1 0 too 1)(4)于 1 0 0 mI 甲苯中，加热 回流 3 h，水 洗，甲苯层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加无水 乙醇，通氯化氢气体得 白色固体，用乙酸乙酯和 9 5 9，6 乙 醇(4：3)重结晶得到 白色雷诺嗪(1)晶体 3 5 7 g，收率 7 1 4 ，mp 2 2 3 2 2 5 C 2 结果与讨论 2 1 相转移催化反应 在制备 1 一(2 一 甲氧基苯氧基)一 2，3 一 环氧丙烷(4)反应 中，加入相转移催化剂三 甲基十六烷基溴化铵 其收率(7 0 2 )远远高出不加入催化剂时的收率(4 O )该步反应文献L l 中没有收率报道 2 2 光谱鉴定 I R(v m。c m)：3 3 9 0(0一 H)，3 1 7 4(N-H)，2 6 2 5-2 2 5 2(N 一 H)，1 6 9 3(C一0)，1 5 9 3，1 5 0 7(苯环骨 架 振动)NMR，8：2 1 0(s，6 H)，3 3 1(s，4 H)，3 4 4(d，2 H)，3 6 1(s，4 H)，3 8 0(s，3 H)，3 8 2(s，2 H)，4 O 4(m，2 H)，4 4 5(m，1 H)，6 9 47 1 6(m，7 H)MS(m e)：4 2 7，2 7 9，2 6 0，1 3 9，l 1 1，9 8，7 7，5 6，3 6 元素 分析：实测值：(C)一5 5 5 9 9，6，(H)=7 1 9 ，w(N)=8 1 1 9，6；理论值-w(C)一5 5 4 2 9，6，(H)=7 1 O 9，6，w(N)一7 9 7 3 结 论 以 2，6 一 二甲基苯胺为原料经酰化、与哌嗪缩合和加成三步反应合成抗心绞痛新药雷诺嗪 该工艺 原料易得，操作简便，易于工业化生产，三步总收率为 3 8 6 9，6 维普资讯 http:/ 第 4期 王立 升等：抗心绞 痛新药雷诺 嗪的合成 3 0 3 参考文献 1 Kl u g e，Ar t h u r F r e d e r i c k；C l a r k，Ro b i n D o u g l a s；S t r o s b e r g，A r t h u r Ma r t i n；P a s c a l，J e a n C l a u d e；Wh i t i n g，R o g e r L e wi s C a r d i o s e l e c t i v e a r y l o x y a n d a r y l t h i o h y d r o x y p r o p y l p i p e r z i n y l a c e t a n i l i d e s wh i c h a f f e c t c a l c i u m e n t r y P E u r o p e a n Pa t e nt：12 6 449，1 98 4 S y n t h e s i s o f a n t i a n g i n a dr u g r a n o l a z i ne W ANG Li s h e n g，F ENG(I n d u s t r i a l Te s t i n g a n d E x p e r i me n t a l C e n t e r，Xi a o y u，ZHU Ho n g y u a n Gu a n g x i Un i v e r s i t y，Na n n i n g 5 3 0 0 0 4，Ch i n a)Ab s t r a c t：Ra n o l a z i n e a s a n e w a n t i a n g i n a d r u g wa s s y n t h e s i z e d f r o m 2，6 一 d i me t h y l a n i l i n e v i a 3 s t e p s o f c h l o r o a c e t y l a t i o n，c o n d e n s a t i o n a n d a d d i t i o n Th i s me t h o d p r o v i d e s a b e t t e r wa y t o o b t a i n r a n o l a z i n e a n d i s s i mp l e，n fi l d a n d mo r e s u i t a b l e f o r i n d u s t r i a l p r o d u c t i o n Ti l e o v e r a l l y i e l d i s 3 86 Ke y wo r ds：a nt i a n gi na；r a n ol a z i n e；s y nt h e s i s (责任编辑刘海涛)维普资讯 http:/