糖尿病的胰岛素强化治疗.doc

糖尿病的胰岛素强化治疗
上海瑞金医院内分泌科 陈宇红
思考
胰岛素强化治疗的目标是什么？
一、胰岛素的研发进步趋势
从研发的过程来看，整个过程是从动物胰岛素到人胰岛素，最后发展到胰岛素的类似物，按来源可以分为人胰岛素、动物胰岛素和人胰岛素类似物三种。
二、胰岛素强化治疗的目标
（一）治疗目的
1、缓解高血糖引起的症状
2、预防大血管和微血管并发症
3、防治严重代谢紊乱
4、改善生活质量，延长寿命
血糖控制的目标范围，根据不同的患者治疗不同的目标，分为良好，一般，较差。良好要求空腹在4.4 到6.1范围，非空腹血糖餐后要求在4.4-8.0之间，糖化血红蛋白要求少于6.5；一般的控制目标，空腹在7以下，餐后在10以下，糖化血红蛋白在6.5到7.5；较差的，空腹不超过7以上，餐后超过10以上，糖化血红蛋白将超过7.5以上。
如图：血糖控制的靶目标

除了血糖控制之外，强化控制还要包括血脂的控制和血压的控制。分为良好，一般和较差三等。控制较好的血脂，要求总胆固醇在4.5以下，低密度在2.5以下，高密度大于1.1，甘油酸质在1.5以下；一般的，总胆固醇在4.5到6，低密度脂胆固醇在2.5到4.4之间，高密度在0.9到1.1，甘油酸脂在1.5到2.2；较差的，总胆固醇超过6，低密度质蛋白大于4.5， 高密度蛋白小于0.9，甘油酸脂超过2.2；要求控制良好的标准是收缩压小于130，舒张压小于80毫米汞柱，控制在一般舒张压收缩压在130到160之间，舒张压在80到95这样的范围，如果收缩压超过160，舒张压超过95，就认为血压就控制的比较差。
如图：糖尿病控制目标

三、胰岛素强化治疗的必要性及带来的益处
（一）糖尿病并发症与HbA1c水平的相关性
观察一些临床医学的DCCT研究，它是针对1型糖尿病，随着糖化血红蛋白的升高，它的慢性病发症，例如视网膜病变，肾病，神经病变，都随着糖化血红蛋白升高而升高，风险也都是增加的。
（二）为什么要强化治疗?
一些临床研究证实，例如UKPDS证实，糖化血红蛋白每下降百分之一，至死和非至死性的心梗就要下降百分之十四；至死和非至死性的脑血管意外，要下降百分之十二；微血管终点现象近百分之三十七；白内障摘除数呢可以下降百分之十九；其它周围血管疾病导致的节制的死亡要下降到百分之四十三；心衰下降百分之十六；而且这一个受益是在病程之间任意时间点。

(三)HbA1c 强化达标的意义

无论从任何一点开始，HbA1c每下降一点，糖尿病相关的风险比都随之下降
除了这些慢性病发症之外，和糖尿病相关的一些死亡和相关的终点，也是明显下降的。而且这些相关的和非相关的风险也是在你病程当中任意的一点开始，糖化血红蛋白每下降百分之一，它都能够获得收益。
（四）UKPDS后续随访10年：强化降糖显著降低新诊断糖尿病患者血管并发症及死亡风险
在UKPDS结束之后，再回访发现，虽然强化治疗组合的糖化血红蛋白水平已经没有明显差异，但是强化治疗组的心梗事件仍然是下降的，对照组下降了百分之十五；微血管事件，与对照组织相比，下降百分之二十四；死亡风险下降百分之十三，提示早期的强化治疗对糖尿病患者将来的愈后是有非常重要的意义。

（五）STENO-2：进一步证实强化血糖控制减少微血管并发症的发生

研究就证实，强化的血糖治疗能够减少微血管并发症的发生，无论是糖尿病、肾病、肾网膜病变还是自主神经病变、外周神经病变，标准治疗组发生率都比强化治疗组要高的多。
（六）STENO-2后续研究：强化降糖可以减少血管并发症的发生
通过全面的治疗之后，不仅是微循环事件、心血管死亡、还是心梗的发生在强化治疗中是明显下降的，所以通过这些综合的一个强化治疗，可以得到更加全面的收益。

启示
※ 强化降糖达标是必要的：可以减少血管并发症的发生，尤其确证可减少微血管并发症的发生.
※ 强化治疗越早越好！
四、胰岛素长期强化治疗的适应症及方案
（一）胰岛素强化治疗适应症
所有的一型糖尿病都适合胰岛素强化治疗，其它的在急性并发症的情况下或者急性应急状态下也是需要进行强化治疗，包括两型糖尿病和两型糖尿病患者通过其它口服降糖药治疗无效的，或者因为血糖过高，伴有其它并发症的，伴有肺结合这些感染症状都可以进行强化胰岛素治疗。
（二）胰岛素强化治疗的方案
1、胰岛素泵治疗
※ 胰岛素泵的原理：模拟胰岛β细胞生理功能，24小时连续动态补充胰岛素，输注方式分为基础量和餐前量。
※ 基础量：持续微量输注，模拟人体正常的胰岛素基础分泌规律，主要用于控制夜间、空腹及餐前血糖。
※ 餐前量：主要用于控制餐后血糖，模拟人体用餐后胰岛素的快速分泌。
如图，首先通过基础率设置根据不同的时间设置所需要的基础率，在黎明的时候，糖尿病患者往往会有黎明现象，为了防止黎明现象的发生，在这个时间段可以适当的增加基础率设置，基础率提高一点；有些患者也可以有规律运动，例如说在某时间段要进行运动那么这个时间可以把基础量减少甚至设定临时的基础量，在餐后因为要进食所以要给餐前的大剂量提供进食所需要的快速项的胰岛素的分泌，患者会因为生活规律的影响，可能会吃夜宵或者除三餐之外的其他的一个进餐，这时可以补充大剂量来解决临时高血糖的问题，通过这样设置一个整天的胰岛素率。

①胰岛素泵治疗的好处：胰岛素泵治疗能够模仿正常胰岛素分泌曲线，有效控制血糖； 低血糖发生减少；与自我监测血糖配合，调整胰岛素剂量，满足生理需要，生活自由度增加。
②胰岛素泵的调节方法：全自动调节：基础量及餐前量均事先设置好，目前多不采用半自动调节：先设置好不同时段的基础量，使其自动输入，而每日餐前量根据具体时间及进餐量临时设置。
③胰岛素泵用量计算方法：

胰岛素泵示例
※ 某患者，入院前使用胰岛素每日两次注射，总量51u，血糖控制差。入院后使用超短效胰岛素用泵调整血糖。控制目标餐前<6.1mmol/L，餐后<8.0mmol/L
※ 思考：如何设置胰岛素泵的剂量？
胰岛素泵示例：

④正常中国人基础胰岛素分泌的特点

正常中国人基础胰岛素分泌的特点：3点到9点有一个高峰，这是一个黎明现象的出现，逐渐下降在下午4点到晚上8点又会出现小高峰，整体就是这样的分泌特征，所以根据此特点可以设置我们所需要的基础率。
⑤基础率6段法

将基础率总量除上24设为X，就是平均一个每小时的输注率，根据这样分配的比0点到3点系数大概是0.6，就是0.6乘以平均每小时的胰岛素输注量，3点到9点需要量比较高系数是1.2， 9点到中午12点系数是1.0 ，12点到下午4点可以在1.0的基础量上有增加或者减少0.1左右的单位每小时，因为可能会有继续下降的，在下午4点到晚上8点时间段基础需要量又有所上升系数是1.1 ，8点到24点系数是0.8 ，整体就是这样的一个基础率。
胰岛素泵示例基础率6段法：

所以那个病人基础总量是24,24小时就是每小时1个单位,所给的药量就是0点到3点是0.6个单位每小时，3点到9点是1.2个单位每小时，9点到12点是1.0个单位每小时，12点到16点是0.9单位每小时，16点到20点是1.1个单位每小时，20点到24点0.8个单位每小时，餐前大剂量8 u7 u7u，这样把这个设置好以后输入泵内一天的调整就完毕了。
⑥血糖精细调整三步法 -基础、基础、大剂量
第一步：先看四前，调整基础率。与控制目标相比，高则增加基础率，低就减少基础率

第二步：30原则，细调基础率。四前与前一餐后相比，升高超过 30mg/dl(1.7mmol/L)则增加基础率，降低超过30mg/dl(1.7mmol/L)则减少基础率

第三步：50原则，细调大剂量。 同一餐前后相比，餐后血糖升高超过50mg/dl(2.8mmol/L)增加餐前大剂量，降低超过50mg/dl(2.8mmol/L)则减少餐前大剂量

⑦胰岛素泵示例血糖精细调整三步法 - 基础、基础、大剂量

第二天的血糖，患者血糖稍微有所下降,早餐前是8.5，早餐以后是14.9，午餐前是11.1，午餐后是16.4，晚餐以前是1.6，晚餐以后是14.3，睡觉前是9.8，3点是8.7，第一步血糖的整体水平离目标值都很高，这个时候我们要考虑到的是加大整体的一个基础量所以基础量是肯定不够的我们就在每个时间段增加0.2到0.4个单位，大剂量暂时不动，所以我们可以看到0点到3点为0.8，3点到9点因为这个时间段比较高，可以再加0.3个单位每小时，也就是1.5，那么9点到12点同样的也是增加0.3，12点到16点增加了0.2， 16点到20点也增加0.2 ，20点到24点同样的增加了0.2，大剂量还是8 7 7 。

第四天以后血糖降低，早餐前是6.8，早餐以后是11.7， 午餐前是8.8，午餐后是12.2，晚餐前是7.9，晚餐后是10.7，睡觉前是7.5，半夜3点式7.0，

第六天血糖非常稳定，早餐前是6.0，达到小于6.1的这个目标，早餐以后是7.7，午餐前是6.1，午餐后是7.7，晚餐前是5.6，晚餐后是7.5，临睡前只有6.0，所以整个血糖都是达标的而且波动性也很小。
2、多次胰岛素皮下注射
①胰岛素初始计量的确定
按病情轻重估计: 全胰切除病人日需要40～50单位；
                    多数病人可从每日18～24单位起始。
国外主张： 1型病人按0.5～0.8u/Kg体重,不超过1.0；
               2型初始剂量按0.3～0.8u/Kg体重
②胰岛素强化治疗常用方案

餐前短效胰岛素，餐前三次都是短效胰岛素，睡觉以前给中效的或者长效的胰岛素，有些患者睡的比较早那么也可以把中效胰岛素和长效胰岛素放在晚餐前一期使用。
③替代治疗的方法
三餐前短效，在家临睡前的一次中效。
四次注射：
R   R   R   NPH   睡前
目前临床上常使用的方案，符合大部分替代治疗。
另有少部分是三餐前短效睡前中效，同时在早餐以前再给一个中效，两次中效的胰岛素那大概占了日剂量的30%到50%，其他的部分那单次短效的胰岛素这也是比较符合生理方式的一个给药方式。
五次注射：
R     R         R     三餐前
NPH   8Am左右   NPH睡前Ⓗ
两次NPH占30－50％日剂量，三次R占其余部分，皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式。
五、强化治疗中的问题
（一）强化治疗中低血糖的发生
强化治疗中的问题主要是低血糖的发生，如图随着糖化血红的下降，随着血糖控制越严格那么低血糖发生危险性也是越高，无论是用传统的胰岛素或者是口服药还是用一些新型的胰岛素或一些新型的促胰岛素分泌剂，都是越接近正常控制的低血糖就越高。