鼻咽癌放射治疗的发展及现况.pdf

肿瘤学杂志2010年第16卷第6期鼻咽癌放射治疗的发展及现况Progress and Present Status of Radiotherapy for Nasopharyngeal CarcinomaDAI An-wei,YANG Wen-juan戴安伟，杨文娟（昆山市中医院，江苏 昆山215300）摘要：鼻咽癌放射治疗已由传统的二维放疗转向三维放疗，调强放疗是21世纪放射治疗的主流，在鼻咽癌治疗中有着常规放疗、三维适形放疗无可比拟的优势。调强放疗不仅提高了肿瘤靶区剂量，使剂量分布更均匀，同时降低了正常组织受量。而对于局部晚期鼻咽癌，放化疗综合治疗优于单纯放疗。主题词：鼻咽肿瘤；放射疗法；调强适形放疗中图分类号：R739.63文献标识码：A文章编号：1671-170X（2010）06-0487-05鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率为0.5/10万2010万1。放射治疗是其主要的治疗手段，局部复发及远处转移是治疗失败的主要原因2。国际抗癌联盟（international union against cancer，UICC）认为鼻咽癌放疗T1、T2期5年局部控制率为7595，而T3、T4期仅为45703。鼻咽癌是剂量依赖型肿瘤4，提高局部肿瘤放射剂量可以提高局部控制率和生存率。随着影像学的发展，许多学者通过改进放疗技术来弥补常规放疗的缺陷，进而提高鼻咽癌的局控率，并改善患者生活质量。以下就近几年国内外鼻咽癌放疗的研究进展作一简要综述。1二维放疗传统常规放疗是二维放射治疗（two-dimensionalradiotherapy，2DRT），作为鼻咽癌的标准治疗方法已有数十年的历史，对于初治鼻咽癌患者，5年生存率由20世纪60年代的40提高到当前的70左右，局部控制率也由20世纪70年代的6070提高到当前的80以上5。照射野也由面颈分野(双耳前野加颈后切线野和颈侧垂直野，或双耳前野加鼻前野加颈后切线野和颈侧垂直野，耳前野为主)转为面颈联合野，常规照射剂量提高了15176，鼻咽癌的复发率明显降低；但传统的两侧对穿面颈联合野照射使得唾液腺受到高剂量照射而出现口干症，可致患者言语困难、味觉障碍、吞咽困难，并影响口腔卫生7。常规的分野、接野技术使交界处有冷热点8，照射野重叠区不仅使皮肤反应、颈部纤维化加重，严重的可造成颅神经损伤9。由于鼻咽解剖结构的复杂性，周围紧邻脑干、脊髓、垂体、腮腺、颞叶等重要器官，以及其生物学特性，使得常规二维放射治疗在提高鼻咽局部肿瘤放射剂量的同时也会增加周围正常组织的受量，严重影响患者生活质量7。另外，常规二维放疗设野时颈动脉鞘区剂量偏低8，易造成放疗后局部复发。2三维适形放疗20世纪80年代中后期三维适形放疗（three-di-mensional conformal radiotherapy，3DRCT）开始应用于临床，它的出现使鼻咽癌的治疗步入了精确放疗阶段。三维适形放疗较二维放疗有着明显的优势，它依靠CT或MRI引导的三维计划系统，使得靶区勾画更精确，也使肿瘤边界勾画误差最小10，11。因此，3DRCT比2DRT有更佳的靶区勾画及更优的剂量分布和正常组织的保护5，12，使高剂量分布的形状在三维方向上和靶区形状一致，因而使靶区接受致死性剂量照射的同时，最大限度地减少周围正常组织的照射剂量，从而提高肿瘤局部控制率，降低正常组织并发症。Luo等13选取22例早期初治鼻咽癌患者，收稿日期：2009-09-30；修回日期：2010-01-30487肿瘤学杂志2010年第16卷第6期Journal of Oncology,2010,Vol.16,No.6均采取2DRT和3DRCT治疗，比较V95、D50、D33、D5及正常组织并发症的发生率，结果显示两者PTVnx70、PTVnd60、PTVnx60、PTVnx50的V95分别为98.22%、99.99%，98.41%、99.63%，98.44%、99.98%，98.85%、99.63%；而正常组织如单侧腮腺、颞颌关节的D50分别为64.30Gy、51.91Gy，64.47Gy、49.98Gy。表明对于早期鼻咽癌患者，3DRCT较2DRT能获得更好的靶区剂量分布，并降低周围正常组织受量。叶玲等14的报道结果也与此类似。朱苏雨等15报道与2DRT相比，3DRCT使靶区剂量的适形性分布有所改善，潜在可能使颈动脉鞘区受累的鼻咽癌患者受益，但靶区剂量覆盖仍显不足。3调强适形放疗调强适形放疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)是20世纪末出现的先进放疗技术，具有同时对不同区域给予不同剂量照射、形成复杂剂量分布的技术优势，是21世纪放射治疗技术的主流，它采用逆向放射治疗计划，使剂量分布与靶区的三维形状一致，靶区内剂量按处方剂量要求分布，克服了常规放射治疗计划的剂量重叠或漏照，提高了放射治疗增益比、肿瘤局部控制率及生存率，改善了患者生存质量。IMRT在头颈部肿瘤中已广泛应用，鼻咽癌患者无疑是最大受益者1618。IMRT应用于鼻咽癌有其独特的优势19：重要器官的保护：鼻咽癌位置深，周围要害器官多且密集，与靶区的解剖关系错综复杂，常规照射技术无法避开或保护这些器官。IMRT在不降低局部控制率的前提下，可最大限度地降低周围正常组织的受量。鼻咽癌生物学行为特点：鼻咽癌大多为低分化癌，放疗敏感，靶区大且不规则，常规照射技术很难达到高剂量区与靶区的形状一致，而且局控率与剂量呈明显的正相关性。鼻咽癌临床解剖部位的优势：器官移动小、易固定，具备精确放射治疗的可行性。物理剂量分布优势：对于鼻咽癌，正常组织的剂量限制成为限制提高肿瘤剂量的主要因素，IMRT可使靶区内的剂量按照要求分布，肿瘤区的分次剂量应高于其他靶区，使进一步提高肿瘤剂量成为可能。国内外已有诸多文献证实IMRT比2DRT和3DRCT有着相当的剂量学优势，在提高靶区剂量的同时，降低了正常组织受量8，18，20，21。Xia等22比较了局部晚期鼻咽癌IMRT治疗计划和传统治疗计划，显示IMRT在不降低肿瘤局部控制率的情况下，能有效地保护腮腺、颌下腺等正常组织。Wolden等23报道，对74例鼻咽癌进行IMRT，采用加速分割技术，中位随访35个月，无患者出现4级耳聋，仅有15患者出现3级中枢神经损害。崔甜甜等24报道IMRT降低了腮腺的受量，减少了腮腺功能的损伤，放疗后6个月口干分级与腮腺平均受照剂量呈正相关，6个月中度口干发生率最高，且口干症状随治疗结束时间的延长会有所下降，这与Lee等18的研究结果相似。因此在提高局控率和生存率的同时，生活质量（quality of life，QOL）成为鼻咽癌患者越来越重视的问题，已有报道证实IMRT可提高患者的生活质量2527。4放化疗综合治疗IMRT可提高鼻咽癌局控率，减少局部复发，但远处转移仍是治疗失败的主要原因，而且由于鼻咽癌位置隐蔽，70患者诊断时已属中晚期（、期），因此需采用放化疗综合治疗提高疗效。联合方式包括：新辅助化疗；同期放化疗；辅助化疗。1998年开展的期临床研究0099试验28，采用3个周期DDP同期放化疗加2个周期DDP和5-Fu方案辅助化疗对比单纯放疗，结果显示单纯放疗组中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）为15个月，放化疗组和单纯放疗组3年PFS分别为69、24，3年总生存率分别为78、47，前者明显优于后者。另外有多项Meta分析及临床随机试验证实了放化疗综合治疗优于单纯放疗2933，同期放化疗已成为目前局部晚期鼻咽癌的治疗标准34。Lu等35分析近年来的Meta分析和亚洲中心的随机对照试验指出同步放化疗同样适合东南亚局部晚期鼻咽癌患者，并可作为治疗标准，但是最佳化疗方案及时间仍需进一步研究，已有诸多学者提出放化疗同步采用紫杉醇单药或与铂类联用可取得不错的疗效。如He等36报道放疗同步使用紫杉醇及顺铂治疗中国局部晚期鼻咽癌患者可行、安全并且可提高局控率和生存率。Hu等37证实放疗同步每周使用紫杉醇化疗，放疗结束后予以AC方案化疗2个周期治疗局部晚期鼻咽癌患者是安全有效的，但紫杉醇每周最佳剂量仍需进一步研究。488肿瘤学杂志2010年第16卷第6期5存在问题及展望51靶区的不确定性IMRT根据CT、MRI、PET/CT等影像学技术，参照ICRU-50和ICRU-62报告勾画靶区。肿瘤靶区（gross target volume，GTV）包括鼻咽原发肿瘤、咽后淋巴结和所有的颈部转移淋巴结。临床靶区（clini-cal target volume，CTV）包括原发肿瘤周围极有可能受侵的邻近区域或极有可能转移的区域（高危区，CTV1），以及根据肿瘤的生物学行为推断出的可能出现转移的淋巴结区域（预防照射区，CTV2）。CTV1应该完全涵括GTV，包括原发灶、有转移淋巴结的淋巴结区域及整个鼻咽、咽后淋巴结区域、斜坡、颅底、咽旁间隙、翼腭窝、蝶窦、鼻腔和上颌窦后1/3。计划靶区(planning target volume，PTV)是考虑在日常治疗中，由于器官的运动以及摆位误差和系统误差等，为保证靶区获得规定的剂量而在CTV基础上外放一定范围形成的，PTV=CTV+5mm。然而，由于影像学上的差异、摆位误差的影响及临床医师的经验等原因，导致靶区勾画差异较大，进而靶区剂量分布有差异3842。影像技术引导下的调强技术在一定程度上减少了摆位误差，提高IMRT的精确性。如Wang等43证实了锥形束CT引导下的IMRT治疗鼻咽癌患者可减少系统和随机误差增加IMRT的精确性。52生物学靶区勾画对于实体瘤而言，由于肿瘤内血管的结构和新血管生成与肿瘤细胞的生长速度的不平衡，导致肿瘤组织内部肿瘤细胞与血管的距离不同而出现富氧区、乏氧区和肿瘤坏死区，通过免疫组织化学多重染色可显示上述不同区域。由于乏氧细胞对放射抗拒，因此，了解其在肿瘤内的分布，并通过IMRT给予该区较高剂量，有望能够提高肿瘤局部控制率。目前，利用PET的乏氧细胞或乏氧细胞代谢产物的示踪剂可以明确肿瘤乏氧细胞存在的解剖区域和范围，其与CT或MRI结合，定位更加准确，实现物理和生物上的真正适形。如Chao等44应用肿瘤乏氧细胞示踪剂Cu-甲基缩氨基硫脲（Cu-ATSM），通过PET来显示肿瘤内部乏氧区，并通过图像融合技术对乏氧GTV进行IMRT治疗，必将使放射治疗产生质的飞跃。5.3诱发第二原发癌的风险IMRT增加了照射野的数目，延长了照射时间并增加了机器输出量，采用多野、非共面照射，使更多体积的正常组织受到大量的低剂量照射，进而增加了患者全身辐射剂量，增大了辐射致癌的可能。贾明轩等45指出鼻咽癌调强放疗患者所受剂量高于常规放疗4.8倍。Kry等46研究显示，常规放疗诱发第二恶性肿瘤最大风险率为1.7%，而IMRT采用10MV、6MV、18MV、15MV的X射线时风险率分别为2.1%、2.9%3.7%、5.1%、3.4%4.0%。因此如何做到以最小子野数达到最佳剂量分布和如何进行个体化选择射线能量，有待于进一步研究。参考文献：1Parkin DM,Whelan SL,Ferlay J,et al Cancer incidencein five continents M IARC Scientific Publications Num-ber 155，V018Lyon:IARC Press,2002.534-5362Teo 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