新生儿肺出血的病因分析.pdf

基金项目:广州市计划委员会资助项目(穗科技199811号)作者单位:510120广州市儿童医院新生儿科 论 著 新生儿肺出血的病因分析陈克正 张喆【摘要】目的 探讨新生儿肺出血病因。方法 选择1958年5月至2004年4月46年期间,我院新生儿肺出血死亡病例788例,将肺出血按不同病理表现分为点状肺出血、局灶性肺出血及弥漫性肺出血,以此进行临床与病理诊断资料统计,并结合发病机制做进一步分析、明确肺出血病因。结果 本组每例肺出血患儿均有多种疾病共存,临床与病理诊断不完全相符,但两者所涉及的疾病诊断内容基本一致,共归类出“缺氧因素”、“感染因素”及“其他因素”3大类21种病变。再根据肺出血发病机制将16项肺出血病因分为“缺氧因素”共10项388例(49124%),以寒冷损伤及吸入性肺炎为多;“感染因素”共6项400例(50176%),以感染性肺炎为多。在归类为“其他因素”共5项中,包括最常见的早产,均合并有缺氧或感染,无1例因单纯早产而导致肺出血者。结论 结合上述3类因素,认为可明确证实的病因有寒冷损伤、围产期缺氧及严重感染。须进一步探讨的病因有机械通气不当、外源性肺表面活性物质应用、氧中毒、孕母患妊娠期高血压疾病。可排除为肺出血的病因有早产、急性心力衰竭、高黏滞血症或红细胞增多症、弥漫性血管内凝血及核黄疸。【关键词】肺疾病;出血;婴儿,新生Pathogenesis of neonatal Pulmonary hemorrhageCHEN Ke2zheng,ZHANG Zhe1Departm ent of Neo2natology,Guangzhou Childrens Hospital,Guangzhou510120,China【Abstract】ObjectiveTo investigate the causal agents of neonatal pul monary hemorrhage(NPH).M ethodsSelected 788 autopsied cases died from NPH since May,1958 to April,20041Thepathologic features ofNPH were divided into 3 types:petechial pul monary hemorrhage,focal pulmonaryhemorrhage and diffuse pulmonary hemorrhage1The causal agents of NPH were anelyzed pathologicallyand chnically1ResultsEach case of NPH had complicated other different disease,so that there weresome incomplete coincidences between clinic and pathologic diagnosis,but the contents of diagnosis bothin clinic and pathologic diagnosiswere coincided basically1There were 21 kinds of diagnosis surveyed1According to the pathogenesis,the causal agentswere divided into 3 major causal factors:hypoxia,infec2tion and others1As the causal agentofNPH,hypoxia included 10 items total388 cases(49124%),coldinjure and aspiration pneumonia were the most common incidences in this group1There were 6 items total400 cases(50176%)in infectious group1The chief disease was infectious pneumonia1Other factorsgroup included 5,items the most i mportant cause was premature delivery,all of them died from hypoxiaor infection but not only from NPH1ConclusionsAmong the many causal agents of the death in NPH,the clear causal agents are cold injure,hypoxia and serious infection1The possible causal agents are in2correctmechanical ventilation,exogenous pulmonary surfactant replacement,oxygen intoxication,hyper2tensive disorder complicating pregnancy1The following causal factors could be excepted:premature deliv2ery,acute heart failure,polycythemia or hyperviscosity syndrome1Disseminated intravascular coagula2tions and nuclear jaundice1【Key words】Lung diseases;Hemorrhage;Infant,newborn3中国新生儿科杂志2008年第23卷第1期1995年以前,我国新生儿肺出血发生率及病死率均较高,此期间探讨新生儿肺出血病因的文章亦较多,提及的病因有10多项,以围生期缺氧、寒冷损伤、早产、严重感染为多见1,其余病因报道文献不多,例数较少,且多以临床原发病诊断为依据去推断。由于新生儿各系统发育不成熟,一例患儿常有多种疾病并存,临床诊断亦常与病理诊断不完全相符,相信过去的肺出血病因分析会有偏差。近年来开展的肺出血发病机制研究,可为重新探讨肺出血病因提供依据,为此对我院新生儿肺出血死亡病例进行统计分析,以便明确肺出血病因。资料和方法一、资料来源1958年5月至2004年4月的46年期间,我院新生儿死亡病理检查共1 385例,纳入肺出血病因学调查者共788例。病例选择标准:肺部病理大体肉眼见肺组织出血,镜检亦见肺间质及肺泡均有出血表现者(此选择标准将临床诊断肺出血,但肺部大体及肺组织镜检肺间质未见出血、病理拟为消化道出血误吸或气管插管损伤气道致气道或/及肺泡有血性液的误诊病例14例排除在外)。二、研究方法11以病理结果分类2:将肺出血按不同病理表现分为点状肺出血(双肺散在绿豆大小之出血),局灶性肺出血(双肺散在斑片状出血)及弥漫性肺出血(总面积达两叶以上的大片暗红色出血)。以此对本组788例肺出血进行临床与病理诊断资料统计,并结合发病机制去进一步分析、明确肺出血病因。21以发病机制分类:将本组每例患儿所有主要的临床与病理诊断分别作出统计,结合过去所报道的病因并根据肺出血发病机制,共统计出3大类21种可能相关的病变,其中“缺氧因素”指临床及病理均能证实有明显缺氧者,“感染因素”指临床诊断及病理证实有严重感染者;“其他因素”指过去有文献将其作为病因,但不属于上述两项因素者。31肺出血病因统计:我院依据:(1)每例只选择一项主要因素作为该例肺出血病因。(2)己知缺氧或感染可导致肺出血,故若有显著的单纯缺氧或感染因素者,其病因分别归入缺氧或感染。(3)若缺氧与感染因素并存,则根据它们在临床及病理的严重度决定其病因。(4)若同一因素中两种诊断并存,则选其严重者作其病因。结 果一、一般资料本组肺出血788例,占同期新生儿病理检查1 385例的56190%。11肺出血的病理诊断:788例肺出血中,点状肺出血28例(3155%),局 灶 性 肺 出 血498例(63120%),弥漫性肺出血262例(33125%)。其中临床有诊断肺出血者211例(26178%);无诊断肺出血者577例(73122%),说明肺出血临床漏诊率极高。21临床资料:肺出血早期诊断困难,即使出生第1天诊断肺出血,因尚存在宫内肺出血的可能,故难以准确确定其发病日龄,且肺出血发展迅速,本组中病例多于确诊不久后死亡,故本组仅统计其死亡日龄。本组中发病男多于女(21721),生后17 d死亡达506例(64121%),尤以第1天为多,以后逐渐减少。生后814 d死亡152例(19129%),日龄15 d死亡130例(16150%)。二、肺出血患儿的临床与病理诊断不同发病因素中病理诊断与临床诊断例数:见表1。表1证实临床与病理诊断的多样性及同一病例两者不完全相符,说明仅通过临床去分析病因,不恰当。本研究中,788例肺出血两大类16项病因:见表2。表2显示,作为导致肺出血的病因,“缺氧因素”共10项388例,占49124%,“感染因素”共6项400例,占50176%。“缺氧因素”中以寒冷损伤及吸入性肺炎为多见,“感染因素”中以感染性肺炎为多见。表1其他因素中的5项均合并缺氧或感染,无1例因单纯为这类因素而致肺出血。三、肺出血的病因与死亡日龄关系“缺氧因素”所致肺出血,多于出生4 d内死亡(7510%,291/388),尤见于生后1 d(30167%,119/388);“感染因素”所致肺出血,多于出生5 d后死亡(88175%,355/400),尤 见 于 8d者(58125%,233/400)。四、足月儿和早产儿肺出血我院新生儿病理检查1 385例中,早产儿366例,有肺出血者242例,且以缺氧性肺出血为主(“缺氧因素”150例,“感染因素”92例),占早产儿病理数的66112%;足月儿1 019例,有肺出血者5464中国新生儿科杂志2008年第23卷第1期表1不同发病因素在肺出血病理诊断与临床诊断中发生的例数发病因素点状肺出血n=28临床诊断病理诊断局灶肺出血n=498临床诊断病理诊断弥漫肺出血n=262临床诊断病理诊断合计n=788临床诊断病理诊断缺氧因素 寒冷损伤777872101102186181 吸入性肺炎7883906648156146 呼吸窘迫综合征00193215163448 缺氧性颅内出血3317289192950 破伤风致窒息11812771620 新生儿窒息22243114379 青紫型复杂心脏畸形443945775056 重度缺氧缺血性脑病00642286 严重肺膨胀不全00040307 其他缺氧301140217 合计2426275294218210517530感染因素 感染性肺炎41219225881108277378 败血症217457252310181 坏死性小肠结肠炎1125329163549 感染性腹膜炎231425552133 化脓性脑膜炎00590059 其他感染#00762399 合计917317387122155448559其他因素 早产55126126111111242242 弥漫性血管内凝血009102183018 核黄疸1117189102729 急性心力衰竭12641389 其他2028101164116 合计98186168153138348314 注:3捂被综合征、迷走性甲状腺腺瘤压迫气道、血管内皮瘤压迫气道等;#中毒型菌痢、坏死性咽峡炎、甲状舌骨下大脓肿、肝脓肿等;机械通气不当8例,使用肺表面活性物质不久后肺出血2例等表2肺出血病因疾病分类点状肺出血n=28局灶性肺出血n=498弥漫性肺出血n=262合计n=788(%)缺氧因素 寒冷损伤53667108(13171)吸入性肺炎48753144(17189)呼吸窘迫综合征0311344(5158)缺氧性颅内出血1236(0176)破伤风致窒息0448(1102)新生儿窒息2237(0189)青紫型复杂心脏畸形445655(6185)重度缺氧缺血性脑病0303(0138)严重肺膨胀不全0336(0176)其他缺氧1427(0189)合计17217154388(49124)感染因素 感染性肺炎615271229(29106)败血症1572381(10128)坏死性小肠结肠炎1291141(5120)感染性腹膜炎323733(3193)化脓性脑膜炎0909(1114)其他感染0527(0189)合计11275114400(50176)5中国新生儿科杂志2008年第23卷第1期例(“缺氧因素”238例,“感染因素”308例),占足月儿病理数的53158%(546/1019)。差异有统计学意义(2=17124,P0105)。讨 论本组统计发现,肺出血临床与病理诊断不完全相符,仅通过临床诊断分析病因并不恰当,故我们根据目前对新生儿肺出血病理及发病机制的认识,结合过去所提出的病因及本组788例肺出血死亡病理中所归纳出的两大类16项肺出血病因,分析如下。一、临床及动物实验均可明确证实的病因11寒冷损伤:本组中由“缺氧因素”导致肺出血的最常见病因。1995年以前,临床最常见的现象是在接收出生1周内硬肿症或严重低体温患儿时,仅少数发生肺出血,一旦给予快速复温并吸高浓度氧后,肺出血迅速出现。近年动物实验证实,机体在寒冷损伤状态下,肺血管痉挛、肺组织缺血缺氧,少量氧自由基(OFR)生成,对肺血管内皮细胞(PVEC)开始产生损害,一旦复温供氧,肺组织出现缺血再灌注,OFR大量生成,OFR可损伤PVEC,导致肺血管通透性增加、血管内红细胞外渗,甚或毛细血管破裂而发生肺出血3。21围产期缺氧:本组“缺氧因素”中的其他因素包括吸入性肺炎、青紫型复杂心脏畸形及呼吸窘迫综合征等,亦可导致肺出血。实验表明,新生儿缺氧时,肺组织中新生儿特有的肺神经上皮小体可感受缺氧并释放五羟色胺(52HT),导致肺细胞还原型辅酶(NADPH)氧化酶受抑制,缺氧诱导因子 21(H IF21)活性增强4,诱导其具有强烈缩血管作用的下游基因内皮素 21(ET21)持续分泌5、具有强烈扩血管作用的降鈣素基因相关肽(CGRP)和一氧化氮(NO)生成减少6,一方面导致肺动脉高压,肺血管跨壁压升高7,另一方面导致OFR生成增加,尤在复温供高浓度氧、发生缺血再灌注时,大量生成的OFR可损伤PVEC而发生肺出血。当低温与缺氧两因素联合作用、尤当复温供氧后,肺出血发生率更高且更严重3。31严重感染:感染性肺炎、败血症、坏死性小肠结肠炎及腹膜炎等严重感染,亦为本组肺出血常见病因。动物实验己证实,当细菌毒素进入机体后,TNF2、I L21、I L28等炎性因子过度释放,由NF2kB介导的TNF2 在肺组织迅速达高峰并诱导PVEC活化,白细胞迁移,从而导致弹性蛋白酶、胶原酶、OFR等释放和毛细血管渗漏,肺组织结构破坏和红细胞渗出,进而发生肺出血,其病理改变与临床缺氧性肺出血所致者相同8。二、有相应临床或实验依据,但例数过少或意见不一,临床尚须进一步探讨的病因11呼吸机调节参数过高:可产生不适当牵张力,导致肺细胞产生许多与炎症反应有关的细胞因子和化学趋化因子,参与呼吸机引起的急性肺损伤9。本组中包含了我们曾报道的36例接受机械通气的早产儿中,8例因呼吸机从PIP26 mm Hg下突然脱管或过度通气而发生肺出血10,但由于须机械通气的患儿本身就存在缺氧、供高浓度氧及机械通气能使抗氧化酶活性下降等因素,因此不能肯定肺出血与机械通气有关。另有报道57例应用呼吸机的新生儿,尽管有21例过度通气,7例因脱管、过早拔管、机械故障等而致肺泡内压突然下降,却均无肺出血发生11。21外源性肺表面活性物质(PS)应用:国外近年采用PS气管内滴入治疗肺出血己取得成功,国内亦曾报道PS可预防大鼠肺出血的发生。但有学者认为,当存在动脉导管开放(PDA)左向右分流、滴入的PS分布不均或天然PS制剂中存在血小板活化因子成分时,应用PS可引起肺出血12,本组亦有2例用PS不久发生肺出血。相反意见认为使用和未使用PS的早产儿呼吸窘迫综合征,肺出血发生率无差异,超声心动图亦未发现PDA与肺出血有关13。由于PS应用导致肺出血的报道例数过少,仍须进一步观察。31氧中毒:临床及动物实验均证实,新生儿尤为早产儿使用高浓度氧可致OFR生成增加,损伤PVEC、促进多种炎性细胞因子表达;OFR亦可与肺组织中NO结合生成高活力的有害物质如NO2、NO3等,导致并加重肺细胞损害而发生肺出血5。但目前极少有报道。此外,尚有报道妊娠期高血压疾病可导致胎儿宫内窘迫、急性缺氧而发生胎儿肺出血(包括死胎及刚出生的新生儿肺出血)14215。本组出生1d内肺出血死亡者125例,其中82例有宫内窘迫史,极可能为胎儿肺出血,但因无记录孕母情况而无法进一步确定。三、可基本排除的病因11早产:以往认为早产是肺出血的重要病因:当时认为早产儿肺发育不完善、支气管壁和肺泡壁6中国新生儿科杂志2008年第23卷第1期弹力纤维发育不成熟、PS减少致肺泡容易萎陷、肺毛细血管通透性高、肝凝血因子合成不足、免疫功能低下等内在因素,均可导致肺出血10。尽管在对1385例新生儿病理检查中亦发现,早产儿发生肺出血比例多于足月儿,但在本组242例早产儿肺出血中,均伴有缺氧与感染因素,且以缺氧因素为主,无1例因单纯早产而发生肺出血,故上述各种内在因素仅是早产儿肺出血的易发因素。因而早产本身并非肺出血病因。21急性心力衰竭:有学者认为肺出血可能为急性左心衰竭导致的出血性肺水肿,建议对肺出血常规采用抗心衰治疗16,2001年肺出血诊疗建议亦支持这一观点。本组死于急性心衰者仅9例,均可归因于感染(5例严重肺炎)与缺氧(4例青紫型复杂心脏畸形)。近年动物实验表明,肺水肿始终贯穿于肺出血的发生发展过程中2,其发生主要与血管内皮生长因子在缺氧过程中表达增强,导致肺血管通透性增加有关17。肺出血大鼠无论是心肌琥珀酸酶活性还是心肌电镜检查亦未见异常,说明心功能并未受影响18。31高黏滞血症或红细胞增多症:1986年己有学者认为,红细胞增多症并非肺出血病因,尽管其后有用高分子右旋糖酐静脉注射造成高黏滞血症,制作出幼兔肺出血模型,但新生儿肺出血并非由注射上述药物引起,此类模型未必符合新生儿肺出血病理生理经过。90年代8篇文献共246例及近期2篇文献共79例新生儿红细胞增多症19220,无1例发生肺出血。本组肺出血788例,亦无1例被诊为本症。41其他:以往认为D I C与肺出血有关。尽管有报道硬肿症新生儿肺出血时存在止血及凝血功能障碍21,但亦未能明确诊断为D I C。本组18例病理诊断为D IC,但均由严重感染引起。我们近千只新生鼠的肺出血实验均未见其他脏器出血。尽管肺出血后期可能会发生肺局部凝血障碍,但并非肺出血的病因。以往曾有学者认为,核黄疸患儿发生肺出血,但均未说明核黄疸导致肺出血的原因及其依据。本组核黄疸29例,导致核黄疸的原发病为败血症14例、感染性肺炎11例、吸入性肺炎4例,因而推测该29例肺出血病因仍为感染及缺氧因素而非核黄疸。参 考 文 献 1 陈克正.新生儿肺出血几个问题的探讨.中华儿科杂志,1997,35:3312332.2 陈克正,王卫.新生大鼠肺出血动物模型的建立及对临床的启示.中国当代儿科杂志,2002,4:3572360.3 陈克正,王卫,吕回.新生鼠出血肺组织病理与氧自由基关系.小儿急救医学,2002,9:2072209.4 陶莉,陈克正.低温缺氧后复温供氧新生鼠出血肺组织HIF21及其受控蛋白的动态变化.中华围产医学杂志,2007,10:33236.5 陈克正,高晓燕.外源性ET21诱导新生鼠出血肺组织中ET21、eNOS及MDA的水平与表达.中华急诊医学杂志,2004,13:4532456.6 陈克正,高晓燕.内皮素致肺出血及降钙素基因相关肽拮内皮素的作用研究.中华儿科杂志,2004,42:4462449.7 李娟,李书琴,胡树春,等.多谱勒血流频谱法估测肺出血新生儿肺动脉压的研究.中华儿科杂志,2001,39:8210.8 蔡栩栩,杜悦,尚云晓,等.脂多糖致新生大鼠肺出血、肺组织细胞间黏附分子1和核因子 B抑制蛋白表达的变化.中华围产医学杂志,2004,7:3012304.9 刘明耀,潘真.细胞对机械信号的感受及转导.见:卢建,余应年,徐仁宝,主编.受体信号转导系统与疾病.山东:山东科学技术出版社,2001.3292341.10陈晓文,陈克正,吕回.早产儿肺出血的高危因素及早期诊治.广州医药,1996,27:26227.11许植之,徐美英,周晓玉.新生儿应用呼吸器的肺部合并症(附57例临床分析).新生儿科杂志,1992,7:15216,22.12GhodratM.Lung Surfactants.Am J Health Syst Phar 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