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动脉粥样硬化之炎症学说

1 引言：
人类对动脉粥样硬化( atherosclerosis, As) 的研究已逾百年众多发病假说先后被提出, 但其确切病因和发病机制迄今尚未完全阐明。随着研究不断深入, 逐渐发现As 的病理变化存在变质、渗出和增生等炎症的基本特征; 病变发生发展过程中, 始终都有各种炎症细胞和大量炎症介质参与。As 的各种改变可认为是慢性炎症的不同阶段, 各种细胞反应本质上与炎症过程相似, 属于机体对损伤的一种应答反应。该文就动脉粥样硬化发生的炎症机制的研究做出综述。
2 脉粥样硬化的危险因素如高血压、高血脂、糖尿病等, 目前认为也是通过炎症过程起作用。
2.1 高血压 高血压可通过炎症反应促进动脉粥样硬化的发展, 炎症反应已成为动脉粥样硬化与高血压二者的桥梁。血管紧张素Ⅱ是引起高血压的重要因素,可诱发血管内皮细胞和平滑肌细胞表达IL-6、单核细胞趋化蛋白1、血管细胞黏附分子1 及细胞间黏附分子1 等炎症因子, 促进炎症及动脉粥样硬化的发生和发展。
2. 2 脂代谢紊乱进入内膜的低密度脂蛋白常被氧化成氧化型低密度脂蛋白( 氧化型低密度脂蛋白) 。氧化型低密度脂蛋白可能通过以下作用致动脉粥样硬化: 诱导巨噬细胞和血管内皮表达黏附分子、趋化性细胞因子、促炎因子及其它炎症反应中介物。
2. 3 糖尿病 高血糖状态可引起生物大分子糖基化修饰, 形成高级糖基化终产物( AGE) , AGE 与血管内皮细胞表面的高级糖化终产物受体结合后, 可促进血管内皮细胞产生炎性细胞因子及其它致炎途径的激活。
3.炎症反应分子标志及其在动脉粥样硬化危险性预测和干预中的应用
3.1 C反应蛋白
C 反应蛋白( C- reactiveprotein, CRP) 是对各种急性损伤、感染或其他炎症刺激的急性期反应产物, 其本质是一种由肝脏合成的C球蛋白.CRP作为危险因子评估出的病人可能与以LDL等传统危险因子评估的的结果不尽相同。提示在心血管疾病综合危险性预报时, 特别是对中度危险性者,CRP 可能具有额外意义。因而同时检测CRP 和LDL 可能比单项检测提供更有价值的危险信息。此外, 有研究表明CRP 还与代谢综合症相关。
3.2单核细胞趋化蛋白1
单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractant protein1 MCP- 1) 是由内皮细胞和平滑肌细胞合成的一种趋化蛋白, 可介导单核细胞在病变部位聚集和进入血管壁。单核细胞黏附于血管壁并穿入内皮细胞形成泡沫细胞是AS的早期病变, 而平滑肌细胞增生和迁移形成平滑肌性泡沫细胞是该病较晚期病变。大量研究表明单核细胞的趋化主要由单核细胞趋化蛋白1 ( monocytechemoattractant protein, MCP-1 ) 实现, MCP-1与其受体CC 趋化因子受体2 (CCR2)结合后, 可激活丝裂素活化激酶(mitosinactivatingproteinkinase, MAPK ) 级联反应, 继而激活多种转录因子, 介导炎症细胞因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP) 等生成。MCP-1除趋化单核细胞外, 对平滑肌细胞也有趋化增殖作用, 并诱导组织因子表达, 促进局部血栓形成。美国达拉斯心脏研究发现, 亚临床冠状AS 的MCP-1水平也增高,即使对传统危险因子和CRP进行校正后, MCP-1水平仍具有统计学意义。
3.3 血浆可溶性CD40配体
血浆可溶性CD40配体( solubleCD40ligands,CD40L) 主要表达于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞及血小板, 是TNF 超家族的成员。Schonbeck等的研究发现, CD40与CD40L 结合可激活AS斑块中的炎症细胞(巨噬细胞、T 淋巴细胞等), 分泌细胞因子(白介素-6、TNF 等)、MMP及组织因子等, 而后者能够促进斑块的炎症反应。阻断CD40-CD40L系统的研究显示, 阻断该系统可减少黏附分子的表达, 抑制炎症反应, 减轻ACS的病变程度 。CD40与CD40L 的相互作用除了参与炎症细胞之间的信号传递外, 还参与AS病变部位内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞的炎症反应调节, 从而促进AS的进展。
3.4 白介素
在ACS的不同阶段, 血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等都可产生白介素, 作为炎症的指标, 其升高水平和心血管事件显著相关。白介素-6由纤维细胞、单核细胞、T细胞等多种细胞分泌, 可通过诱导血小板源生长因子促进血管平滑肌增殖, 从而促进AS 进程。白介素-10由Th2 细胞和B 细胞等分泌, 具有抗炎和免疫调节等多重作用, 我们新近发现, ACS患者的血浆白介素-10水平明显下降,他汀类药物可提高其水平, 提示提高机体自身的抗炎能力可能是治疗AS性疾病的新途径。
3.5 细胞外基质
细胞外基质(extracellular matrix, ECM) 是AS发生的病理生理学基础, ECM 重塑有赖于细胞外蛋白酶的活性, 细胞外蛋白酶的超家族包括MMP族、丝氨酸蛋白酶族(主要是组织纤溶酶原激活剂、尿激酶)、半胱氨酸蛋白酶族(主要是组织蛋白酶)、天冬氨酸蛋白酶等。其中MMP在体内参与ECM的重塑与降解、AS斑块的形成与发展、炎症反应、组织损伤修复等各种生理和病理过程。研究发现, MMP有稳定斑块的作用, 而斑块处炎症细胞较多, 这些都间接说明MMP参与AS炎症的发展。阿伐他汀能作用于多种炎症细胞, 调节MMP及其组织型抑制物合成和分泌, 而两者的动态失衡是导致ECM加速分解、斑块纤维帽松动和破裂的关键。
4.结论：综上所述, 炎症贯穿了AS发生、发展的过程, 从AS性疾病的起始即脂纹现象到斑块形成乃至临床事件的各个阶段, 都可以看作是血管对损伤的炎症作用。目前, 某些炎症标志物已被用来评估AS患者的临床疗效, 在此基础上的大量研究发现,降低AS患者这类炎症标志物水平可降低冠状动脉事件的发生率, 为临床治疗AS提供了理论依据及研发新药提供了新思路。迄今为止, 尚缺乏反映血管内炎症的特异性标志物, 也无一项旨在对炎症进行干预的大型前瞻性的预防试验, 同时有关炎症与AS形成的分子机制也亟待深入研究。相信在不久的将来, 上述研究可能会有所突破, 为寻找AS性疾病的病因进而指导临床诊治创造条件。
参考文献：范乐明 《动脉粥样硬化炎症机制的再认识》 1007- 3949( 2005)13-03- 0249- 05
李俊涛 王高频辽宁医学院第一附属医院心血管内科(121001) 《对动脉粥样硬化炎症机制认识的新进展》
张全贵, 张莉《动脉粥样硬化的炎症机制》1007- 3949( 2007) 15-07-0521-01