糖化血红蛋白与急性心肌梗死相关性研究.doc

糖化血红蛋白与急性脑梗死相关性研究

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摘要 1
Abstract: 1
1 资料与方法 2
1.1 临床资料 2
1.2 诊断标准及标本采集 2
1.3 治疗与预后评定 2
1.4 统计学处理方法 2
2 结果 2
3. 讨论 3
3.1 糖化血红蛋白在脑梗死中可能发生机制 3
3.2 急性脑梗死患者血液糖化血红蛋白与病情轻重关系 4
3.3 GHbAlc的临床意义 4
3.4 脑梗死与糖尿病的关系 5
3.4.1 糖尿病造成脑梗死的发病机理 5
3.4.2 脑梗死患者血糖增高原因分析 6
3.4.3 糖尿病并发脑梗死患者血糖增高治疗方法 7
4 急性脑梗塞患者血糖糖化血红蛋白水平与梗塞灶大小的关系 7
4 监测控制血糖对脑梗死的重大意义 8
5 展望 8
参考文献 8

摘要：糖化血红蛋白在临床上主要作为反映近期平均血糖水平的指标在急性脑梗死的治疗中具有重要的意义。本文主要通过对急性脑梗塞患者血糖糖化血红蛋白水平与梗塞灶大小的关系研究的基础上，对糖化血红蛋白的发病机制，脑梗死与糖尿病的相关性、监测控制血糖对脑梗死意义重大等方面进行了讨论。
关键字：糖化血红蛋白； 脑梗死； 糖尿病；梗塞灶

The Study of Glycosylated Hemoglobin associated with acute Cerebral Infarction

Abstract: Glycosylated hemoglobin in clinical practice mainly as a reflection of the recent indicators of the average blood glucose level in the treatment of acute cerebral infarction ,which is of great significance. In this paper shows about glycosylated hemoglobin of the composition of physiology, metabolism, physiological role of re-understanding, and in the pathology on the basis of the pathogenesis of glycosylated hemoglobin, cerebral infarction associated with diabetes, blood glucose in patients with acute cerebral infarction glycosylated hemoglobin level and the relationship between infarct size kitchen, monitoring of blood glucose control on cerebral infarction and other significant aspects of a comprehensive set out and summarized.
Key words: Glycosylated hemoglobin; Cerebral infarction; Diabetes; Infarction focus

急性脑梗死(ACI) 患者经常合并有血糖增高，糖化血红蛋白(HbA1c) 的测定可明确其为应激性升高抑或原有糖尿病所致，在临床上主要作为反映近期平均血糖水平的指标。糖尿病合并脑梗死患者GHbAlc明显高于糖尿病对照组已为很多实验所证实[[] 董俭.糖化血红蛋白在急性脑血管病中的临床意义[J].实用神经疾病杂志,2004 ,7 (5) :87
,[]董志领,李花莲.糖化血红蛋白测定对判断脑梗死患者血糖升高的意义[J]. 河北医药,2006 ,28 (6) :500.
]。近年来的一些研究结果显示即使在正常范围内，较高水平的GHbAlc也是一项独立于其他危险因素的心脑血管疾病预后的预测指标[[] Kuusisto J ,Mykkanen L ,Pyorala K,et al . NIDDM and it is metabolic control predict coronary heart disease in elderly subject s. Diabetes ,1994 ,43 (88) :960-967.
]。
本文主要通过对急性脑梗塞患者血糖糖化血红蛋白水平与梗塞灶大小的关系研究的基础上，对糖化血红蛋白的发病机制，脑梗死与糖尿病的相关性、、监测控制血糖对脑梗死意义重大等方面进行了综合阐述，以期对相关人员有所帮助。
1 资料与方法
1.1 临床资料
病例系由医院提供2003-2005年住院病人，共96例，男59例，女37例，年龄45~85岁，平均61岁。糖尿病史32例，冠心病史14例。高血压病史81例，其中血糖升高组(包括糖化血红蛋白升高者)35例，血糖及糖化血红蛋白正常者46例，经统计学处理二者之间无差异。
1.2 诊断标准及标本采集
全部病例均经头颅CT检查证实为颈内动脉系梗塞，CI检查均在患者人院
5d内进行。梗塞灶的大小pullicino[[] pullcino p Small deep infarcts diagnosed on computedtonmcgrephy ,neuredng ,1980,30:1090
]等提出的方法计算所得， 脑梗塞体积((cm3)：长×宽×CT扫描阳性层数÷2。血糖及糖化血红蛋白均在起病72小
时内空腹或静脉输液前采取，血糖>6.1mmol·L-1为血糖升高，糖化血红蛋白>6.79％ 为糖化血红蛋白升高。
1.3 治疗与预后评定
全部患者人院后给予蛇毒类、抗血小板凝集及脑细胞活化剂等药物， 有脑水肿者应用脱水剂，血糖升高者给予适量胰岛素。所有患者观察到发病后4 WK。参照第二次脑血管病会议所定疗效评定标准分为6级：基本痊愈，明显进步， 进步，无变化，恶化， 死亡。
1.4 统计学处理方法
梗塞灶大小比较采用t检验，病情转归、死亡率比较采用γ2检验。
2 结果
血糖升高组(含糖化血红蛋白升高者)44例．平均血糖8.371mmol·L-1。，糖化血红蛋白升高组26侧，平均糖化血红蛋白11.59％。血糖升高组及糖化血红蛋白升高组与血糖和糖化血红蛋白正常组(简称正常组)梗塞灶大小的比较见表1。血糖升高组及糖化血红蛋白升高组梗塞灶较正常组明显增大，呈极显著件差异(P<0 001，P<0．002)。血糖升高组与正常组预后的关系见表2，血糖升高组好转率(包括基本痊愈，明显进步、进步)明显低于正常组P<0.0l，死亡率明显高于正常组(P<0.05)。血糖升高组13侧死亡者全部伴有糖化血红蛋白升高，死于原发病者9侧，死于肺部感染者3例， 另1例死于尿道霉菌感染。正常组死于原发病者2侧， 死于急性心肌梗塞并发心源性休克者l侧，死于肺部感染者2例。死亡者平均血糖水平(11.52 mmol·L-1)高于存活者血糖水平(6.3 mmol·L-1)。
表1 血糖升高组及糖化血红蛋白升高组与正常梗塞灶大小的比较
组别
例数
梗塞灶体积（cm3
t
p
正常组
52
13.40±10.60

血糖升高组
44
22.26±12.34
3.73
＜0.001
唐化血红蛋白升高组
26
24.37±13.86
3.55
＜0.001

表2血糖升高组与正常组预后的关系
组别
例数
有效（%）
无效（%）
基本痊愈
明显进步
进步
无变化
恶化
死亡
正常组
52
10（19.2）
12（23.0）
16（30.7）
7（13.4）
2（3.8
5（9.6）
血糖
升高组
44
4（9.0）
9（20.4）
6（13.6）
8（18.1）
4（9.0）
13（29.5）
3. 讨论
3.1 糖化血红蛋白在脑梗死中可能发生机制
GHbAlc 在脑梗死的发生中可能机制[[] Wu J T. Advanced glycosylation end product s : a new disease marker for diabetes and aging. J Clin Lab Anal ,1993 ,7 (55) :252－255.
,[] Martin S ,Markus E ,J asmin A ,et al . Joint effect s of C2reactive protein and glycated hemoglobin in predicting future cardiovascu2lar event s of patient s with advanced at herosclerosis[J]. Circulation ,2003 ,108 (19) :2323-2338.）
] ：
(1)GHbAlc 可以通过活化机体其它途径带来危害，如它可以激活体内的氧化反应，生成超氧离子和氧自由基；高浓度GHbAlc 使氧离曲线左移，降低了氧与血红蛋白离解程度，使血红蛋白携氧能力下降，造成组织缺氧，GHbAlc 还沉积于脑组织内造成脑细胞损害、脑功能障碍；
(2) GHbAlc 可以通过激活血管内皮细胞、单核巨噬细胞等细胞膜上的特异性受体产生一系列生物学效应。GHbAlc 的受体在健康人的血管壁上为低表达，但在有血管病变的患者血管壁上为高表达。GHbAlc 到达血管内皮下，与细胞外基质发生交联，促进了动脉粥样硬化的发生和发展；
(3) 红细胞膜蛋白发生糖基化后可增加红细胞对血管内皮的黏附性，并导致细胞内一系列变化，尤其是IL－6 分泌明显增加，从而引起FIB 浓度的增加；
(4) GHbAlc 与受体结合后引起内皮素－1 合成增加,凝血系统被激活，内皮细胞表面血栓调节素减少，导致血管收缩和血栓形成。
3.2 急性脑梗死患者血液糖化血红蛋白与病情轻重关系
吴海琴等[[] 吴海琴,郭荷娜,张桂莲,等.急性脑梗死患者血液糖化血红蛋白与病情轻重关系的探讨. 卒中与神经疾病,2007, 14 (5 ):312-314.
]选择2005 年6 月～2006 年7 月西安交通大学医学院第二附属医院神经内科住院初次发病的脑梗死患者60例，根据神经功能缺损评分将脑梗死组分为轻、中、重3 组，比较3 组血液GHbAlc 水平，并进行方差分析。结果显示，3 组之间血液GHbAlc水平存在统计学意义( F = 26.273 , P < 0.01) (表1所示)；对脑梗死组神经功能缺损程度评分与血液GHbAlc水平的相关分析显示，两者之间呈正相关( r =0. 478 , P < 0. 05) ，说明脑梗死患者病情越重，血液GHbAlc 水平越高。
GHbAlc 水平越高,神经功能缺损程度评分越高，说明脑梗死患者病情越重，血液GHbAlc 水平越高，这提示可以将血液GHbAlc 作为预测脑梗死患者的病情轻重的指标。很多文献也有报道，GHbAlc 水平越高,神经功能缺损程度越严重，且疗效和预后也越差[[] 刘祖欣,徐文安,刘锦锈,等.卒中应激性高血糖与糖尿病并发卒中的鉴别诊断价值[J].安徽医学,2001 ,22 (4) :425.
,[] 高桂兰,吴卫平,尹岭,等.急性脑血管病糖化血红蛋白的临床意义[J].脑与神经疾病杂志,1998 ,6 (6) :3562357.
,[] 茅利玉,王宇军.急性脑梗死与糖化血红蛋白的相关性分析[J].浙江临床医学,2007,9 (1) :51.
]。综上所述，可以认为测定急性脑梗死患者血液GHbAlc 水平，可以预测疾病发展趋势，判断病情的轻重，以指导临床治疗。
表1 轻，中、重3组患者的血液GHbAlc水平比较（s，％）
组别
N
GHbAlc水平
轻型组
31
5.5040.683
中性组
18
7.1422.041*
重型组
11
10.4862.312**▲
注：与轻型组比较，* p＜0.05， **p＜0.01, 与中性组比较，▲＜0.01
3.3 GHbAlc的临床意义
糖化血红蛋白是衡量血糖控制水平的重要标准。可以回顾性了解糖尿病患者1～2个月内的病情与病情控制情况，对患者的治疗、预后具有重要的临床意义。有文献报道，GHbAlc每增加1%其慢性并发症平均增加12%。GHbAlc每下降1%，可以使糖尿病死亡的危险下降21%，心脏病发作减少14%，微血管并发症下降37 ，周围血管疾病减少43%，因此GHbAlc是反应慢性并发症发生的重要指标[[] Tu mer RC.The U.K. Prospective diabetes study[J]Diabetes，1998，21(supp1．3)：c35一c38．
]。DCCT和UKPDS两个著名的大型研究，都充分肯定了强化治疗在预防血管并发症发生、发展的重要作用，特别是DCCT的后续研究又将第一次目标提到的“接近达标”，改为“尽早达标”，看来长期、持续、稳定的血糖达标，才是控制血糖的最终目的。在第59届ADA年会上，ADA将GHbAlc的监测的重大影响和胰岛素问世相提并论，将其作为血糖控制的金标准，所有糖尿患者均应常规测定HbA1c，至少每年测定2次。
急性脑梗死(ACI) 患者经常合并有血糖增高，糖化血红蛋白(HbA1c) 的测定可明确其为应激性升高抑或原有糖尿病所致。血糖化血清蛋白是血浆蛋白质与葡萄糖分子经非酶糖基化过程中形成的醛酮缩合物，血糖化血清蛋白测定的本质是反映血浆中总的糖化血浆蛋白质，血浆中占70%左右的白蛋白其半衰期为19d，因此，测定血糖化血清蛋白能反映糖尿患者2～3周内的血糖水平，而不受临时血糖波动的干扰。
3.4 脑梗死与糖尿病的关系
3.4.1 糖尿病造成脑梗死的发病机理
糖尿病作为脑血管疾病的一种独立危险因素，已得到公认，大多数文献报道认为糖尿病合并脑梗死的发生率比非糖尿病患者增加两倍[[] 张蕴.血糖及糖化蛋白与急性脑梗死临床关系的探讨[J]. 临床神经病学杂志, 1998, 11 (3) : 165.
]。这与糖尿病的血管病变和血液流变学改变有关。近年研究证明，葡萄糖与蛋白质的非酶糖化与糖尿病血管病变的发生有着极为密切的关系。高血糖可加重脑组织的损伤、加重脑水肿，使坏死的脑组织面积扩大、病死率及病残程度增高，有作者认为[[] 漆建,余定庸. 重型颅脑损伤后高血糖与预后的关系[J]. 中华神经医学杂志, 2003, 2 (1) : 25－26
]，其机制主要有以下几个方面：
( 1) 增加脑细胞乳酸酸中毒；
( 2) 加重脑细胞能量代谢障碍；
( 3) 引起脑局部血流发生障碍；
( 4 ) 加重脑细胞钙超载。
此外，有作者[[] 陈忠伦,王欣. 血清果糖胺和血糖联合测定对急性脑梗死高血糖原因判定价值的研究 [J]. 临床内科杂志, 2005, 1: 50－51
] 认为，高血糖时老化的红细胞增多，红细胞的变形能力低，血液粘稠度高的情况下，易形成微小凝集物，引起毛细血管闭塞亦是高血糖引起脑损害加重的原因之一。在糖尿病患者中,许多蛋白与高血糖结合为本病的重要病生基础。包括HbA1C、糖基化蛋白、糖基化HDL、糖基化纤维蛋白原等常升高。HbA1C增高时氧离解困难而引起组织缺氧。微循环中血小板功能及体内凝血机制异常，血粘稠度高，血流瘀滞，易于凝聚。半衰期较长的胶原蛋白,是构成基底膜和血管壁的主要成分。在高浓度的血糖条件下,发生糖化反应,最终引起血管病变。血浆白蛋白的糖化亦可加速糖尿患者血管病变及动脉粥样硬化的形成，由于AGE (糖化终末产物) 与蛋白质呈不可逆的联结，即使高血糖纠正后，组织内的AGE也不会恢复正常，而是随着血管壁蛋白的寿命而继续堆积，以致引起血管结构改变和功能障碍，最后导致基质的增生，血管管腔的狭窄及血栓的形成。脑梗死时刺激下丘脑－垂体－靶腺轴，引起交感肾上腺系统功能亢进，导致与血糖相关的激素水平的异常。此外脑梗死时，在应激状态下也可导致血糖升高。其机制为：皮质醇、生长激素、胰高血糖素、儿茶酚胺等激素分泌增加，通过多种机制使血糖升高。血清胰岛素浓度下降或末梢器官组织对胰岛素的敏感性下降，使葡萄糖的代谢利用减少，血糖升高。脑梗死时脑干的调节中枢受损或受到影响，糖调节失调，也可导致血糖升高。急性脑梗死时血糖的增高造成能量供给和利用障碍，使临床症状加重，影响预后。
糖尿病患者及高血糖患者与正常血糖患者相比，病死率明显增高，可能的原因是：高血糖使ATP 再生受阻，钠泵功能衰竭，脑水肿加重；脑缺血、缺氧时，高血糖使乳酸生成增加，造成脑组织酸中毒，加重脑水肿。因此,在急性脑梗死病例中无论何种形式的血糖增高，均会加重脑组织损害，需尽快积极处理，同时适当使用脱水剂以降低颅内压，减轻对下丘脑的刺激作用，可有助于防治脑卒中后高血糖，以改善预后。对急性脑梗死患者监测血糖水平、糖化血红蛋白，糖化血清蛋白，对判定脑组织受损情况和预后有重要的临床意义。
3.4.2 脑梗死患者血糖增高原因分析
脑梗死时血糖增高有两种可能，一种为应激性血糖增高，另一种为既往有糖尿病史，血糖未得到有效控制期间发生了脑梗死。糖化血红蛋白高低与血糖呈正相关系，但它代表的是测定前4～12周血糖水平，而此项检查弥补了常规血糖仅代表瞬间血糖的不足，使其监测值可用来判定血糖增高的真正原因，从而为治疗脑梗死的用药及预后方面提供了依据。从本资料可以看出，糖化血红蛋白、糖化血清蛋白越高，神经功能缺损程度越严重，疗效和预后也越差，与诸多文献报道相似[8,9]，同时糖化血红蛋白、糖化血清蛋白在鉴别脑卒中早期血糖增高原因的应用上具有重要的价值。近年研究证明，高浓度HbA1c可使氧离曲线左移，降低了氧与Hb 离解程度，引起组织缺氧，且构成基底膜和血管壁的胶原蛋白糖化后引起血管病变，血浆白蛋白的糖化可加速动脉粥样硬化形成[[] 段敏红,陈广原,张　彤. 糖尿糖并脑梗死与糖基化血红蛋白关系的探讨[ J ]. 现代临床医学生物工程杂志, 1999, 5 ( 2 ) : 111－112.
]。多数学者认为，糖尿病是缺血性脑卒中的危险因素，它不仅引起微血管病变，也可以引起大血管病变，这些病变导致动脉粥样硬化和微循环障碍，从而促发缺血性脑卒中[[] 毛俊雄,李春岩,张祥建. 实用神经内科诊疗学[M ]. 石家庄:河北科学技术出版社, 1998. 368
] 。
3.4.3 糖尿病并发脑梗死患者血糖增高治疗方法
在治疗糖尿病并发脑梗死患者血糖增高时，可在急性期给予短效胰岛素静脉给药治疗，并将液体中糖含量用普通胰岛素处理,经过急性治疗后，待血糖恢复基本正常或下降后，恢复期可改口服降糖药以控制血糖；对应激性血糖增高的脑梗死患者，在急性期给予降血糖,恢复期无须口服降糖药。糖尿病性脑梗死的不良预后与高血糖有关，本观察也表明HbA1c越高其疗效和预后越差，这是由于无氧代谢使细胞内乳酸增加所致。所以根据HbA1c的测定，对脑梗死合并高血糖的预后有一定的了解，及时控制高血糖，对有家族史的病例尽早药物防治，以减少脑梗死患者的致残、致死率，提高患者的生活质量。
4 急性脑梗塞患者血糖糖化血红蛋白水平与梗塞灶大小的关系
目前已知糖尿病为脑梗塞的独立危险因素，同时，经大量临床和动物实验研究发现，无论是糖尿病件高血糖还是应激性高血糖均可加重脑组织的损害，尤其是血糖突然增高伴糖化血红蛋白增高时预后不良。在临床治疗中，血糖升高患者及糖化血红蛋白升高患者梗塞灶较正常组明显增大， 脑水肿程度也严重，血糖升高患者死亡者几乎都伴糖化血红蛋白升高，有部分患者伴糖化血红蛋白升高者，肢体功能损害重，开始恢复时问晚，后遗症明显。这表明急性脑梗塞血糖升高通过加重脑组织损害的程度而影响预后，特别是伴有糖化血红蛋白升高者，其升高程度越高，死亡机会越大，即使幸存也留有明显后遗症。现已证实，脑梗塞时由于脑组织缺血缺氧造成葡萄糖无氧糖酵解加速，乳酸生成增加，更由于缺血时循环受阻，加重乳酸堆积，酸中毒更加重神经细胞缺血、水肿和坏死。高血糖能加重缺血区域的酸中毒并使梗塞灶扩大外，高血糖还能导致血液粘度增高， 从而影响梗塞区域的侧支循环，这可能也是梗塞灶扩大的因素之一。动物实验证实高血糖导致神经细胞缺血性损害和脑组织水肿较血糖正常组明显严重[[] 郭玉璞,包义军.葡萄糖对大鼠局灶性脑缺血影响的组织病理研究[J].中风与神经疾病杂志,1991,8(1):7～9.
]。另外，脑的自由基损害被认为是脑梗塞的另一个重要病理生理机制。任传成[[] 任传成,于步胸,蔡转.高血糖对脑梗塞预后的影响及其机理探讨[J].临床神经病学杂志，1994,7(5):265～267.
]等通过对脑梗塞急性期LPO的检测发现，高血糖组LPO升高最明显，糖尿病组次之，血糖正常组的升高幅度最小，并与病人的转归情况呈负相关，认为高血糖通过加重自由基损害而影响脑梗塞的预后，也是一个不容忽视的因素。
4 监测控制血糖对脑梗死的重大意义
我们认为高血糖是糖尿病并发脑血栓的重要致病因素，且本资料发现糖化血红蛋白、糖化血清蛋白越高，神经功能缺损程度越重。在治疗糖尿病并发脑梗死患者血糖增高时，可在急性期给予短效胰岛素静脉给药治疗，并将液体中糖含量用普通胰岛素处理,经过急性治疗后，待血糖恢复基本正常或下降后，恢复期可改口服降糖药以控制血糖；对应激性血糖增高的脑梗死患者,在急性期给予降血糖,恢复期无须口服降糖药。糖尿病性脑梗死的不良预后与高血糖有关,本观察也表明糖化血红蛋白、糖化血清蛋白越高其疗效和预后越差,这考虑是由于无氧代谢使细胞内乳酸增加所致。所以根据糖化血红蛋白、糖化血清蛋白的测定,对脑梗死合并高血糖的预后有一定的了解,及时控制高血糖,对有家族史的病例尽早药物防治,以减少脑梗死患者的致残、致死率,提高患者的生活质量。
5 展望
综上所述，我们应当充分认识到，糖脂代谢改变在心血管疾病发生之前就已出现，及早发现并处理高血糖，高血压和血脂异常，全面控制脑梗死多重危险因素，有效防治脑梗死，减少心脑血管事件和死亡，是心脑血管医生和糖尿病医生的共同使命。在对高血糖的诊断中，有必要在所有无糖尿病既往史患者中，常规开展HbAlc检测。在控制全面心脑血管危险因素的过程中，对血糖(包括空腹血糖，餐后血糖和HbAfc)控制的重要性应被心血管医生充分重视。充分认识糖化血红蛋白检测的重要性，并严格执行糖化血红蛋白检测，是有效防治和治疗脑梗死的必由之路。

参考文献
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