来那度胺联合利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤的有效性与安全性的系统评价Meta分析.pdf
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1、海南医学院学报 2023,29(15)Journal of Hainan Medical University来那度胺联合利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤的有效性与安全性的系统评价 Meta分析吴柚佼1,刘琳1,毕小慢1,2,郑少江1(1.海南医学院第一附属医院肿瘤研究所,海南 海口 570102;2.海南医学院生物医学信息与工程学院,海南 海口 571199)摘要 目的:评价来那度胺联合利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤的临床有效性及安全性。方法:检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中国医学生物服务系统(CBM)、维普数据库(VIP)、万方数据库
2、(Wan Fang Data)、中国知网(CNKI)、及 ClinicTrails.gov中有关来那度胺联合利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤的相关文献(建库至 2022 年 6 月 23 日)。按照纳入既定标准筛选出符合要求的文献后采用RevMan5.4及 Stata14.0对数据进行 Meta分析。结果:8项研究,865名滤泡性淋巴瘤患者被本文纳入。Meta分析结果表明,相比单用利妥昔单抗,来那度胺联合利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤的客观缓解率(RR=1.43,95%CI 1.261.61)及完全缓解率(RR=1.67,95%CI 1.272.21)均显著提高。然而,来那度胺联合利妥昔单抗组发生不良反
3、应(中心粒细胞减少、腹泻、恶心呕吐、皮疹)的可能性较大,但均处于较低水平。结论:相较于单用利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤,来那度胺联合利妥昔单抗治疗可显著提高病人的客观缓解率和完全缓解率。然而该联合疗法可能出现皮疹等不良反应,治疗时应及时做出相应措施。因此,为进一步证实来那度胺联合利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤的有效性和安全性,有必要继续开展多中心、多样本、随机双盲对照实验及单臂实验进行验证。关键词 来那度胺;利妥昔单抗;滤泡性淋巴瘤;有效性;安全性;Meta分析中图分类号 R285.5 文献标识码 A 文章编号 1007-1237(2023)15-1173-09Efficacy and safety
4、 of Revlimid combined with Rituximab in the treatment of follicular lymphoma:A metaanalysisWU Youjiao1,LIU Lin1,BI Xiaoman1,2,ZHENG Shaojiang1(1.Tumor Institute,the First Affiliated Hospital of Hainan Medical University,Haikou 570102,China;2.College of Biomedical Information and Engineering,Hainan M
5、edical University,Haikou 571199,China)Foundation Project:This study was supported by Hainan Clinical Medicine Center(QWYH2021276);Postdoctoral Research Project of Hainan ProvinceAuthor:WU Youjiao,Email:;LIU Lin,Email:.Correspondence to:BI Xiaoman,Postdoctor,Lecturer,Email:;ZHENG Shaojiang,Doctor,Pro
6、fessor,Doctoral Supervisor,Email:.Received:20221221 Revised:20230315 JHMU,2023;29(15):11731181View from specialist:It is creative,and of certain scientific and educational value.ABSTRACT Objective:To evaluate the clinical efficacy and safety of Revlimid combined with Rituximab in the treatment of fo
7、llicular lymphoma.Methods:PubMed,Cochrane Library,Embase and Web of Science,China Medical Biological Service System,China National Knowledge Infrastructure,VIP database,Wanfang database and ClinicTrials.gov were searched by computer Literature on Revlimid combined with Rituximab in the treatment of
8、follicular lymphoma,from database establishment to June 23,2022.Eligible literatures were screened according to the inclusion criteria,and metaanalysis was performed using RevMan5.4 DOI:10.13210/ki.jhmu.20230318.001网络出版地址:https:/ 海南省临床医学中心资助项目(QWYH2021276);海南省博士后研究资助项目作者简介 吴柚佼,Email:;并列第一作者:刘琳,Email
9、:。通讯作者 毕小慢,博士后,讲师,Email:;并列通讯作者:郑少江,博士,教授,博士生导师,Email:。收稿日期 20221221 修回日期 20230315 网络出版时间:20230320 17:02:581173海南医学院学报 Vol.29 No.15 Aug.2023and Stata14.0.Results:A total of 8 studies including 865 patients were included.The results of the metaanalysis showed that compared with Rituximab alone,the ob
10、jective response rate and complete response rate of Revlimid combined with Rituximab in the treatment of follicular lymphoma were significantly higher(objective response rate:RR=1.43,95%CI 1.261.61;Complete response rate:RR=1.67,95%CI 1.272.21).However,the Revlimid plus Rituximab group was more like
11、ly to have adverse effects(centripenia,diarrhea,nausea and vomiting,rash),but all at low levels.Conclusion:Compared with Rituximab alone,Revlimid combined with Rituximab significantly increased the objective and complete response rates in patients with follicular lymphoma.However,the combination the
12、rapy may cause rash and other adverse reactions,and corresponding measures should be taken in time.Therefore,it is necessary to continue to carry out multicenter,multisample,randomized doubleblind controlled trials and singlearm experiments for validation.KEYWORDS Revlimid;Rituximab;Follicular lymph
13、omas;Effectiveness;Security;Meta analysis滤泡性淋巴瘤(follicular lymphomas,FL)是最常见的惰性淋巴瘤和第二常见的非霍奇金淋巴瘤(nonhodgkin lymphoma,NHL),其主要特征为弥漫性淋巴结肿大、骨髓受累和脾肿大,具有显著的生物学和临床异质性1。FL 进展缓慢、生存期较长,小部分处于疾病初期患者可通过放疗治愈2。自抗CD20 单克隆抗体利妥昔单抗(Rituximab)问世以来,复发或难治性 FL 患者的生存得到了改善,生存期得以延长至 20 年3,4。然而,部分患者病情具有复发和转变为侵袭性淋巴瘤的风险,预后较差5。越
14、来越多的证据表明,肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)通过促进肿瘤生长和帮助恶性细胞逃逸免疫识别,参与 B 细胞恶性肿瘤的疾病进展和耐药性产生。免疫调节药物(如来那度胺)不仅有直接抗肿瘤活性,还靶向 TME 的各种细胞区室,包括 T 细胞、NK 细胞和基质细胞等6,7。它们干扰促肿瘤信号传导,同时激活抗肿瘤免疫反应。来那度胺(Revlimid)作为单药治疗肿瘤已取得良好的临床效果,联合治疗可对 FL 产生持久反应。虽然目前大多数患者已采用来那度胺联合利妥昔单抗作为初始治疗手段,但其有效性和安全性有待进一步验证。探索国内外相关研究及总结相关结论,为循证医学提供有力数
15、据支撑从而指导临床,本研究采用Meta 分析的方法来评价来那度胺联合利妥昔单抗治疗 FL的有效性和安全性。1 资料与方法 1.1选择标准1.1.1纳入标准(1)研究类型:国内外发表的关于来那度胺联合利妥昔单抗治疗 FL 的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)、非随机对照试验及单臂临床试验研究,语种限定为中、英文,不论是否采取盲法,不论发表状态如何,均纳入试验;(2)研究对象:经过病理学检查明确诊断为 FL 的患者,不限制其性别、种族、年龄,不论疾病阶段和先前接受的治疗如何,均纳入试验;(3)干预方法:来那度胺联合利妥昔单抗治疗 FL 用于试验组,单药利
16、妥昔单抗治疗 FL 用于对照组;(4)结局指标:有效性指标:客观缓解率、完全缓解率;安全性指标:不良反应。1.1.2排除标准(1)重复发表的研究、综述、个案报道及研究组患者人数小于 10 例的研究;(2)动物实验、基础研究;(3)研究内容或结局指标与纳入标准不符的文献;(4)研究设计不严谨、治疗措施或干预措施与实验无关的文献;(5)数据存在错误的文献。1.2文献检索检 索 Web of Science、Embase、PubMed、The Cochrane Library、中国医学生物服务系统、中国知网、维普数据库、万方数据库,ClinicTrails.gov,设置文献发表时间为建库至 2022
17、 年 6 月 23 日。检索词以主题词与自由词相结合。中文检索词包括:“来那度胺”、“利妥昔单抗”、“滤泡性淋巴瘤”等;英文检 索 词 包 括:“Revlimid”、“IMiD3 Cpd”、“CC 5013”、“CC 5013”、“Revlimid”、“Rituximab”、“CD20 Antibody,Rituximab”、“Rituximab CD20 Antibody”、“Mabthera”、“Lymphoma,Follicular”、“Follicular Lymphomas”等。1.3资料提取与方法学质量评价1.3.1资料提取将检索到的相关文献全部导入EndNote软件,利用软件管理
18、程序对文献进行整合,并且筛选出与本次研究课题有关的文献。两位评价员独立筛选文献检索中所有研究的标题和摘要,并分析是否符合选择标准。当这些信息无法准确判断时,检索并阅读全文来确定是否纳入,或通过讨论达到共识亦或根据第 3 位研究人员判断解决分歧。1.3.2质量评估使用 Cochrane 偏倚质量风险评估工具对 RCT 文献进行质量评估,包括是否符合随机序列分配、是否符合分配方式隐藏、是否对实验1174吴柚佼等.来那度胺联合利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤的有效性与安全性的系统评价 Meta分析人员施盲、是否对研究者施盲、是否结局指标缺失、是否选择报告实验结果以及是否存在其他偏倚 7个方面。对以上统计数
19、据分别做出“高风险偏倚”、“低风险偏倚”和“不确定风险偏倚”3个不同级别的综合评价。对于非 RCT 及单臂试验研究的文献选择 MINORS评估条款进行质量评估,如之前研究方法所示8:评价指标共 12项,其中前 8项适用于无对照组研究,每一条分数为 02 分(计分方法:0 分表示未报道,1 分表示有报道但信息不充分,2 分表示有报道并提供充分的信息),前 8项满分共计 16分;本研究依照 MINORS 评价表仅纳入总分13 的文献进入 Meta分析。1.4统计学处理采用 RevMan5.4 及 Stata15 软件对数据进行统计学分析。Q 检验评估研究异质性,当 P0.05时,我们则认为差异具有
20、统计学意义。当 I250%,表明各研究之间同质性较好,选择固定效应模型;反之,如各研究异质性较大,首先应分析异质性产生的原因,根据具体情况做出合理的分析判断。当异质性原因容易得出时,选择随机效应模型分析,并做出描述性解释;当数据异质性大而无法做出合理解释,通过敏感性分析或亚组分析等方式寻找异质性原因。相对风险比(relative risk,RR)及其 95%置信区间(confidence interval,CI)用于 RCT 中的客观缓解率(objective response rate,ORR)、完全缓解率(complete response rate,CRR)的 分 析;风 险 差 异(r
21、isk difference,RD)及 其 95%置 信 区 间 用 于 非RCT 中的客观缓解率、完全缓解率及所有的不良反应的分析。不良反应在试验中被定义为治疗期间发生的任何不良事件。漏斗图用于检查结果是否存在发表偏倚。2 结果 2.1文献筛选流程及结果通过主题词等初步检索,共计检索到 413 篇文献。基于筛选标准处理后(图 1),最终本研究共纳入 8 篇 文 献916,其 中 英 文 文 献 7 篇915,中 文 文献 1篇16。2.2纳入文献的基本特征及偏倚风险评价纳入的 8 项研究,研究资料较齐全。通过总结文献基本特征,发现实验组和对照组患者在年龄、肿瘤分期、疗程及治疗策略等方面均无显
22、著差异。5 篇9,10,12,14,16为单臂研究,另外 3 篇11,13,15为随机对照研究(对照试验的试验组参与单臂试验的统计研究),8 项研究的试验组均采用来那度胺联合利妥昔单,3 项研究的对照组采用利妥昔单抗加或不加安慰剂。对照组采用纳入研究的基本特征详见表 1。图 1文献筛选过程及结果Fig 1Flow chart of literature screening procedure and results1175海南医学院学报 Vol.29 No.15 Aug.2023根据 Cochrane 偏倚质量风险评估工具的条目内容依次对 8篇入组文献进行质量评估(图 2)。2.3Meta分析
23、结果2.3.1客观缓解率(ORR)2.3.1.1按单臂实验方法进行的 Meta 分析满足Meta 分析条件的文献共 7 篇1016,涉及 865 名患者,其中 ORR 患者 296 例。采用固定效应模型对本次单臂二分类数据进行 Meta 分析,I2=00.05。分 析 得 出,RD=0.87,95%CI=0.79,0.96,合并效应量检验 Z=20.17,P0.000 01,具有统计学意义(见图 3)。结果显示,来那度胺联合利妥昔单抗治疗 FL 的客观缓解效果显著,客观缓解率可达 87%。2.3.1.2按对照组实验方法进行的 Meta 分析满足分析要求的 3篇11,13,15文献中共计 543
24、例患者,其中治疗组 270 例,对照组 273 例。通过固定效应模型进行分析,发现 I2=00.05,分 析 得 出 RR=1.43,95%CI=1.26,1.61,合并效应量检验 Z=5.76,P50%,异质性较大考虑 由 纳 入 较 多 单 臂 研 究 引 起。且 Q 检 验 的 P0.000 1,分 析 得 出 RD=0.58,95%CI=0.50,0.67,合并效应量检验 Z=13.48,P0.000 01,结果具有统计学意义(图 5)。提示来那度胺联合利妥昔单抗治疗 FL 的疾病控制率效果可能较显著,完全缓解率为 58%,尚需纳入更多高质量随机实验研究进行汇总探索。2.3.2.2按对
25、照组实验方法进行的 Meta 分析符合分析条件的 3 篇11,13,15文献中包含 543 例患者信息,其中治疗组 270 例,对照组 273 例。采用固定效应模型分析,I2=00.05,分析得出 RR=1.67,95%CI=1.27,2.21,合并效应量检验 Z=3.62,P=0.000 3,具有统计学意义(图 6)。提示来那度胺联合利妥昔单抗治疗 FL的完全缓解效果相比单用利妥昔单抗效果显著,优于对照组。2.3.3主要不良反应本研究筛选的 8 篇916文献分别从中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、贫血、疲劳、腹泻、恶心呕吐、皮疹、感染、血栓等10个方面报告了主要不良反应,对不同评价标
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