基于TACE的多联治疗在中晚期肝细胞癌中疗效差异的回顾性研究.pdf

Journal,Jun.2023肝胆外科杂志2 0 2 3年6 月第31卷第3期183基于 TACE的多联治疗在中晚期肝细胞癌中疗效差异的回顾性研究刘演,胡宗涛，张永康，伍铜锤,韩靖，程怀东2.3【摘要】目的按探究不可切除的中晚期肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，H CC）在经导管动脉化疗栓塞术（Transhepaticartery chemo-embolization，T A CE）治疗后联合肝动脉灌注化疗（Hepatic arterial infusion chemotherapy，H A IC）、靶向治疗以及免疫治疗的疗效及可行性。方法回顾性收集2 0 18 年1月1日至2 0 2 2 年6 月30 日间于中国科学院合肥肿瘤医院就诊且接受了TACE治疗的中晚期不可切除HCC共7 6 例患者的临床资料，包括一般情况、病情进展以及治疗方式，并通过门诊或电话随访获得患者的预后资料。将患者分别分为单一TACE治疗组和联合治疗组,其中联合治疗组包含二联治疗组、三联治疗组和四联治疗组，结合预后生存资料，使用Cox回归分析影响预后的危险因素，并使用Log-Rank检验绘制Kaplan-Meier生存曲线并进行组间差异性分析。结果纳入7 6 例中晚期HCC患者,所有患者均接受了TACE治疗,同时接受HAIC治疗的患者2 0 例，接受仑伐替尼/索拉非尼靶向治疗50 例，接受卡瑞丽珠单抗免疫治疗38 例，其中2 3.7%的患者仅接受TACE单一治疗（18例）,2 1%的患者接受二联治疗（16 例）,44.7%的患者接受三联治疗（34例）,10.5%的患者接受四联治疗（8 例）。人组患者中位生存时间为16.5（4 6 1）个月。Cox回归分析证实单纯TACE治疗的患者预后更差（HR=11.207,P0.001）。K M 曲线也提示联合治疗对预后的改善优于单一治疗(P0.001）。结论对于中晚期不可切除的HCC患者,TACE治疗联合HAIC治疗、靶向治疗或者免疫治疗的多联方案能够显著改善患者预后。【关键词】肝细胞癌；经导管动脉化疗栓塞；肝动脉灌注化疗；靶向治疗；免疫治疗【中图分类号】1R 735.7【文献标识码】A【文章编号】1006-4761(2023)03-0183-06Differential efficacy of TACE-based combination therapy in advanced hepatocellular carcinoma:a retrospective study(LIUYan,HU Zong-tao,ZHANG Yong-kang,et al.I.Abdominal Tumor Center,Hefei Cancer Hospital,Chinese Academy of Sciences,Hefei230031,China;2.Department of Oncology,the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei,Anhui 230601,Chi-na;3.Department of Oncology,Shenzhen Hospital of Southern Medical University,Shenzhen,Guangdong518000,China)Abstract1 Objective To investigate the efficacy and feasibility of transcatheter arterial chemo embolization(TACE)therapycombined with hepatic arterial infusion chemotherapy(HAIC),targeted therapy as well as immunotherapy in unresectable middle andadvanced hepatocellular carcinoma(HCC).Methods A total of 76 patients with intermediate and advanced unresectable HCC whowere treated by TACE in the Hefei Cancer Hospital Chinese Academy of Sciences between 1/2018 and 6/2022 were retrospectively col-lected,including general condition,disease progression as well as treatment modalities,and the patientsprognostic materials were ob-tained through outpatient or telephone follow-up visits.Patients were divided into single TACE treatment group and combination treat-ment group,as well as single TACE treatment group,doublet treatment group,triplet treatment group and quadruple treatment group,respectively,combined with prognostic survival data,risk factors affecting prognosis were analyzed using Cox regression,and survivalcurves were plotted using the Kaplan Meier method,with univariate comparison analysis among subgroups performed by the logranktest.Results All 76 patients with moderately advanced HCC were treated with TACE,20 with HAIC,50 with targeted therapy withlenvatinib/sorafenib,and 38 with immunotherapy with carinizumab,including 18 with TACE monotherapy only,16 with doublet thera-py,34 with triplet therapy,and 8 with quadruple therapy.The overall survival time of the whole group of patients ranged from 4 to 61months,and the median survival time was 16.5 months.Cox analysis suggested that TACE treatment alone was a risk factor affectingpatient outcomes(HR=11.207,P0.001).The KM curves also suggest a better prognostic improvement with combination therapythan with monotherapy(P0.001).Conclusion For patients with intermediate or advanced unresectable HCC,a multimodal regi-men of TACE with HAIC therapy,targeted therapy,or immunotherapy can significantly improve patient outcomes.Key words】h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o ma;t r a n s h e p a t i c a r t e r y c h e mo e mb o l i z a t i o n;h e p a t i c a r t e r i a l i n f u s i o n c h e mo t h e r a p y;t a r g e t e dtherapy;immunotherapy【基金项目】国家自然科学基金面上项目（8 18 7 2 50 4）【作者单位】1.中国科学院合肥肿瘤医院腹部肿瘤中心，合肥2300312.安徽医科大学第二附属医院肿瘤科3.南方医科大学深圳医院肿瘤科【通讯作者】程怀东。Journal of,Jun.2023Hepato肝胆外科杂志2 0 2 3年6 月第31卷第3期184肝癌是全球范围内第六大常见的恶性肿瘤，也是第三大癌症死亡原因，仅2 0 2 0 年全球约有8 3万肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）相关死亡病例 。其中HCC约占肝癌患者总人数的75%2。手术治疗是HCC 的首选治疗方式,但有约50%70%的HCC患者在发现时已处于中晚期，而失去手术机会【3.4。对于这类已经失去手术机会的患者,巴塞罗那肝癌临床分期（Barcelona ClinicLiver Cancer,BCLC)建议首选经导管动脉化疗栓塞术(Transhepatic artery chemoembolization,TACE),这种微创技术既能够局部栓塞肿瘤的血供，又可以同时局部注射化疗药物，是目前不可切除的中晚期HCC 常用的姑息治疗方法5然而随着一系列临床研究的开展，越来越多的研究发现TACE治疗中晚期HCC改善预后的效果有限,并且由于肿瘤血供可能的代偿性增生，导致TACE术后复发率升高6.7 。此外,多次的TACE甚至有可能诱导肿瘤转移或加重肝硬化，影响长期预后8,9,因此,寻求有效治疗手段,以及采取合理的多学科综合治疗策略，对中晚期肝癌进行有效的治疗是改善肝癌总体生存的关键。肝动脉灌注化疗(Hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC）最早由2 0 世纪7 0 年代的日本学者提出10)，将高浓度的化疗药物直接灌注在肿瘤血供，比传统的静脉化疗提高了局部药物浓度，同时降低了全身药物毒性1。目前已有的研究表明,HAIC 对于中晚期不可切除HCC具有良好的治疗效果12.13。TACE与HAIC的联合使用能够结合二者的优势，提高单一方案治疗中晚期 HCC 的疗效14靶向药物的相继问世，治疗肝癌的研究陆续获得成功；被誉为“抗癌之光”的免疫治疗，特别是以免疫检查点抑制剂为代表的新型免疫治疗在肝癌中取得了突破性进展。临床研究发现，靶向一免疫联合治疗发挥出了优势，二者具有协同效应，明显提高抗肿瘤效果15。因此,研究者们将局部治疗与全身系统治疗相结合，多联的治疗方案对中晚期HCC的预后有明显的改善16.17 。但是目前临床上针对基于TACE、H A IC、靶向治疗以及免疫治疗的联合治疗中多联间的比较研究较少，本研究针对近年来在我中心就诊并接受多联治疗的中晚期HCC患者的预后情况进行回顾性分析，以探究多联治疗在这类患者中的优势。1对象与方法1.1病例选择及一般资料回顾性分析2 0 18 年1月1日至2 0 2 2 年6 月30日在中国科学院合肥肿瘤医院就诊且接受了TACE治疗的中晚期不可切除HCC患者，联合或不联合HAIC、靶向治疗或免疫治疗。所有人组患者均通过肝脏穿刺获取占位的病理标本,并由两名以上病理科专家诊断为肝细胞肝癌,按照巴塞罗那分期（Bar-celona Clinic Liver Cancer,BCLC)18,同时满足以下纳排标准，纳人标准：（1）已经失去手术机会的诊断为中晚期HCC患者；（2）确诊后于我科接受一次或多次TACE治疗；（3）肝功能Child-Pugh分级AB级；（4)年龄18 岁且签署治疗知情同意书。排除标准：(1)有其他器官的恶性肿瘤病史；(2)存在严重的心肺功能不全或住院期间发生严重并发症；(3)因非HCC相关原因死亡；（4）治疗依从性差或随访资料不完整。最终纳入有效病例7 6 例，年龄58.111.19岁，男性6 8 例，女性8 例。所有患者确诊后均首先接受一次或多次的TACE治疗。1.2研究方法所有患者均行TACE治疗。操作方法如下：治疗前评估患者肝肾功能指标,并联合影像学检查，明确肿瘤位置、数量、大小。患者仰卧于DSA床,右侧腹股沟区消毒、铺巾，局麻起效后以改良Seldinger穿刺法穿刺右侧股动脉，成功植人5F导管鞘，送人5FRH导管及0.0 35inch超滑导丝，在导丝引导下置管,对腹腔干动脉、肠系膜上动脉及隔动脉进行DSA造影,明确肿瘤供血动脉,同轴导管技术送人微导管，对于单纯TACE治疗组，经导管注人含注射用盐酸吡柔比星10 2 0 mg、罂粟乙碘油注射液1020mL混合乳化剂栓塞，用明胶海绵颗粒适量加强栓塞,复查DSA明确肿瘤内碘油沉积良好，肿瘤血管被阻断,术毕。术后1月复查肝脏 MRI,若肿瘤病灶仍存在明确的血供以及强化区，则需再次行TACE治疗。对于联合HAIC治疗组，根据TACE治疗前期操作方法，将微导管送人肿瘤供血动脉中,经导管缓慢注人奥沙利铂8 5mg/m、雷替曲塞3mg/m的稀释液后，再行TACE治疗，4周重复，直至肿瘤进展或不能耐受的副反应。三联及四联治疗组完成2 周期HAIC+TACE治疗后，使用肝脏MRI评估肝内病灶活性情况，若仍可见肿瘤血供及强化区，则再进行12次HAIC+TACE治疗后,采用靶向治疗维持，或免疫治疗联合靶向治疗维持；若未见明确肿瘤血供或强化区，则直接进人维持治疗。靶向维持治疗组，患者在介人术后第2 周开始Journal of,Jun.2023肝胆外科杂志2 0 2 3年6 月第31卷第3期185口服靶向药物，仑伐替尼（江苏奥赛康药业，4mg/粒）给药方案：体重6 0 kg者12 mg/次，每日1次；体重 6 0 kg者8 mg/次，每日1次；持续不间断口服用药；索拉非尼（德国拜耳公司，2 0 0 mg/片）给药方案：患者均口服起始剂量40 0 mg，每日2 次，持续不间断口服用药。联合免疫维持治疗组，使用注射用卡瑞丽珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，2 0 0 mg/支），由静配中心配置后静脉滴注，每2 3周给药1次。存在门静脉癌栓和（或)或远处转移的患者,均对门静脉癌栓局部和（或）转移器官病灶局部行放射治疗。1.3观察指标回顾性收集所有患者包括性别、年龄的一般资料，记录于我科首次就诊的甲胎蛋白（AFP）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TB）以及凝血酶原时间(PT)的结果,以及是否存在肝内转移、远处转移以及门脉癌栓等。治疗过程中观察患者并发症的发生情况，治疗后持续对患者进行电话或门诊随访，以死亡为随访终点，记录患者的总生存期(overall survival,OS)。1.4统计学方法使用SPSS26.0以及R4.0.3进行相关统计学分析，正态分布的连续变量用xs表示，用t检验或方差分析评价组间差异，非正态分布的连续变量表示为中位数四分位数，用秩和检验评价之间差异；计量资料以数量（%）表示，卡方检验比较组间差异。使用Kaplan-Meier方法绘制OS曲线，Logrank检验进行亚组间单因素比较分析。单因素Cox回归分析影响患者预后的危险因素。P值0.05为差异有统计学意义。2绍结果2.1一般情况及治疗情况在所有7 6 例中晚期HCC 患者中,有42 例存在肝内多发转移，16 例合并门静脉癌栓，6 例存在远处其他器官转移。全组患者均接受TACE治疗。2 0例接受了HAIC治疗，50 例接受了仑伐替尼/索拉非尼靶向治疗，38 例接受了卡瑞丽珠单抗免疫治疗。其中18 例仅接受TACE单一治疗。16 例接受二联治疗,其中8 例为TACE+HAIC,8例为TACE+靶向治疗。34例接受三联治疗，4例为TACE+HAIC+靶向治疗,30 例为TACE+靶向治疗+免疫治疗。8例接受TACE+HAIC+靶向治疗+免疫治疗的四联治疗。治疗后2 0 例出现I级皮疹,32 例出现I级肝功能异常,12 例出现I级消化道症状,12 例出现I级高血压，未发现IV级及以上严重并发症，经对症治疗后均恢复至基本正常状态。2.2随访结果及影响预后的危险因素分析治疗后持续随访，随访终点为患者死亡，随访截止时间为2 0 2 2 年6 月30 日，尚有2 例患者仍在随访中，总OS为4 6 1个月，中位OS为16.5个月。通过对患者一般资料的比较，性别、分期、有无远处转移、门脉癌栓情况等因素对中晚期不可切除HCC患者预后的影响并无统计学差异（表1），而体能状况具有统计学意义（P0.001），可能与患者对多联治疗的耐受程度有关。另外,单因素Cox回归分析也提示,对于患者预后的影响，其一般情况、病情进展情况以及实验室结果均无显著统计学差异（表2）,这可能是因为这类患者的疾病分期均较晚，整体预后差,单一的临床指标很难造成患者间显著的生存差异。但是我们发现接受联合治疗的患者预后显著优于仅接受单一TACE治疗的患者（P0.001)。表1患者一般资料比较临床特征单TACE联合治疗X/FP年龄66.38 6.1655.90 10.34性别0.7280.394男1256女44既往史0.410.522乙肝842肝硬化818BCLC 分期0.1130.737B期834C期826远处转移0.2540.614是212否1448门静脉癌栓1.080.299是814否846ECOG评分13.4780.0011分2522分148AFP1.745 0.388正常1034升高626ALT45.53 8.2048.57 9.361.4410.395AST94.34 14.4898.3461 15.541.4090.412TB24.54 3.5726.24 3.171.6440.392Journalof,Jun.2023Hepato肝胆外科杂志2 0 2 3年6 月第31卷第3期186表2单因素Cox回归分析因素B标准误差Wald值HR95%CIP值性别0.4050.3831.1210.6670.3151.4120.290年龄0.0060.0120.2621.0060.9821.0310.609肝内多发转移-0.2530.2441.0770.7760.4811.2520.299远处转移0.6920.4462.4091.9980.8344.7890.121门静脉癌栓-0.0090.2890.0010.9910.562 1.7470.974AFP-0.0240.2390.0100.9770.611 1.5600.921ALT0.0010.0030.0391.0010.994 1.0070.843AST0.0000.0010.1211.0000.9981.0020.728TB0.0000.0010.1461.0000.999 1.0020.702PT0.0070.0100.4801.0070.988 1.0260.488单纯TACE治疗2.4170.40535.52311.2075.06324.810.0012.3多重联合治疗对预后的影响基于上述Cox分析结果，我们发现联合治疗可能会改善中晚期HCC 患者的预后,因此进一步使用Kaplan-Meier(KM)方法绘制生存曲线，并通过Log-rank检验比较亚组间的差异,绘制出的KM生存曲线见图1，提示联合治疗的患者预后显著优于单纯TACE治疗(P0.001)。之后我们进一步将人组患者分为单纯TACE治疗组、二联治疗组、三联治疗组以及四联治疗组，绘制KM生存曲线，结果提示多联治疗患者的预后同样显著优于治疗手段少的患者(P0.001)。1.00联合治疗+单纯TACE治疗0.75（%）40.500.25p0.0010.0001224364860生存时间（月）Numberatrisk584632146201224364860生存时间（月）图1单纯TACE治疗与联合治疗中晚期HCC患者的KM生存曲线3讨论根治性手术治疗虽然已经是治疗HCC公认最适宜的首选治疗，但不可避免的是，多数患者在初诊时已经处于HCC的中晚期，失去了根治性手术的机会,并且预后较差 7 。本研究纳人的所有患者均为中晚期不可切除的HCC患者，首选TACE治疗，以发生死亡为随访终点，通过随访获取入组患者的生存资料，以评价基于TACE的多联治疗对这类患者的治疗价值。单纯TACE治疗二联治疗州三联治疗四联治疗1.000.75（%）0.500.25P0.0010.0001224364860生存时间（月）Numberatrisk180002201224364860生存时间（月）图2单纯TACE治疗与多联治疗中晚期HCC患者的KM 生存曲线局部治疗和全身系统治疗是中晚期HCC患者的主要治疗方式，单一治疗已经被众多研究证明了其疗效与可行性 19 ,对患者的预后均有改善。TA-CE除了是公认的中晚期HCC患者首选的治疗方案,同时对复发性肝癌的疗效也被认可,疗效并不劣于射频消融术以及针对复发性肝癌的根治性切除术 2 0 。在今年的一项HAIC 相关的三期临床试验研究中,HAIC组患者相较于索拉非尼组的中位OS有显著提高(13.9 个月us8.2个月,P0.001)21。索拉非尼是被美国食品和药物管理局（foodanddrug administration,FDA）第一个批准用于治疗晚期肝癌的一线药物，仑伐替尼自2 0 18 年与索拉非尼的非劣效性研究被证明在治疗晚期肝癌中的价值，逐渐被广泛认可和使用，并得到美国和欧洲多家协会的推荐 2 2 。卡瑞丽珠单抗作为人源化抗程序性死亡受体1单克隆抗体，已作为二线单药治疗方案被获批使用 2 3在此基础上，许多研究者逐渐尝试研究不同治疗的联合使用,Fu等 2 4 的一项纳人了12 0 例中晚期HCC患者的研究提示TACE联合仑伐替尼相比单纯TACE治疗显著提高了1年、2 年生存率；He等 2 5 的前瞻性研究指出,HAIC 联合靶向治疗对中晚期HCC 的疗效是具有显著优势的;Finn等 2 6 的研究表明仑伐替尼联合纳武利尤单抗对不可切除HCC的有效性和可控制性。Mei等的回顾性研究显示HAIC联合仑伐替尼联合免疫治疗同样具有更好的治疗效果和生存改善 16 。但是目前比较多联治疗间差异的研究尚少，因此本研究基于本医疗中心就诊的中晚期不可切除HCC患者，收集临床资料以及随访资料，比较接受不同治疗患者间的生存差异。Journalof,Jun.2023肝胆外科杂志2 0 2 3年6 月第31卷第3期187研究结果表明，三联治疗以及四联治疗对中晚期不可切除HCC患者的预后具有显著的改善，与既往的研究相符。单因素Cox分析提示患者的单一临床指标和病情进展并没有显著影响患者的预后,这与常规认知中的危险因素影响预后并不相符，笔者认为这可能是因为纳人的患者人群均为中晚期HCC,整体预后情况较差，可能不会因为某一临床指标的极值而导致显著的预后差异。另一方面，研究中对所有存在肝外远处器官转移以及合并门静脉癌栓的患者均行局部放射治疗，并且这些患者的预后不劣于没有肝外转移或门脉癌栓的患者。这表明肝外转移或门脉癌栓这两种特殊情况本身并不必然导致更差的预后，相应治疗措施的正确选择可能在一定程度上会消除疾病分期较高而提升的预后危险度。转化治疗也是治疗中晚期HCC十分重要的一种，既往研究显示转化治疗成功的患者二期手术切除后5年生存率可达2 4.9%57.0%，与部分首诊根治性肝切除预后相似（30%6 0%）2 7 。而联合治疗除了作为姑息性治疗，对于存在转化治疗可能的患者也是重要的治疗方案。相比之下,以HAIC为基础组的转化治疗成功率优于TACE组（2 3.8%比11.5%,P=0.004)28。He 等 2 9 的研究证明联合索拉非尼后转化成功率升高更加明显（12.8%比0.8%,P0.001）。近期的研究证明，联合免疫治疗同样能实现较高的手术转化率 30.31。这些转化治疗相关研究的结果趋势与本研究相符。另外本研究也存在一定的局限性，首先本研究为单中心回顾性研究，难以避免受到特定临床实践的影响导致的选择偏倚。另外本研究以死亡为随访终点，虽然有助于获得真实的生存数据，但在评价肿瘤缓解疗效方面存在局限性，这需要在未来通过收集更多的病例资料来改善研究现状。综上所述，对于中晚期不可切除的HCC患者，在TACE治疗后选择联合HAIC、靶向治疗或者免疫治疗,能够显著改善患者预后,并且在患者合并远处转移或门静脉癌栓时进行相应局部放疗，对改善患者预后存在价值。参考文献1Sung H,Ferlay J,Siegel R L,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.2Matsuda Y,Ye J,Yamakawa K,et al.Association of longer telomerelength in cancer cells and cancer-associated fibroblasts with worthprognosis.J Natl Cancer Inst.2022;djac226.3Zou X,Lu J,Deng Y,et al.ST6GAL1 inhibits metastasis of hepato-cellular carcinoma via modulating sialylation of MCAM on cell sur-face.Oncogene.2022;10.1038/s41388-022-02571-9.4中华医学会肝病学分会原发性肝癌二级预防共识（2 0 2 1年版）中华肝脏病杂志，2 0 2 1,2 9（0 3）：2 16-2 2 6.5Ghanaati H,Mohammadifard M,Mohammadifard M.A review of ap-plying transarterial chemoembolization(TACE)method for manage-ment of hepatocellular carcinoma.J Family Med Prim Care,2021,10(10):3553-3560.6奉建祁，王志明中晚期原发性肝癌治疗的新进展中国普通外科杂志，2 0 2 1,30(0 7)：8 47-8 57.7Forner A,Reig M,Bruix J.Hepatocellular carcinoma.Lancet,2018,391(10127):1301-1314.8高嵩，朱旭，杨仁杰，等.TACE联合奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙肝动脉化疗治疗中晚期原发性肝癌介入放射学杂志，2012,21(05):377-383.9Iwamoto H,Nizeki T,Nagamatsu H,et al.The Clinical Impact ofHepatic Arterial Infusion Chemotherapy New-FP for HepatocellularCarcinoma with Preserved Liver Function.Cancers(Basel).2022;14(19):4873.10 Xin Y,Cao F,Yang H,et al.Efficacy and safety of atezolizumabplus bevacizumab combined with hepatic arterial infusion chemothera-py for advanced hepatocellular carcinoma.Front Immunol.2022;13:929141.11 He M K,Le Y,Li Q J,et al.Hepatic artery infusion chemotherapyusing mFOLFOX versus transarterial chemoembolization for massiveunresectable hepatocellular carcinoma:a prospective non-randomizedstudy.Chin J Cancer,2017,36(1):83.12 Li S,Xu J,Zhang H,et al.The Role of Hepatic Arterial InfusionChemotherapy in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma:A Sys-tematic Review and Meta-Analysis.Chemotherapy,2021,66(4):124-133.13 Lai Z,Huang Y,Wen D,et al.One day versus two days of hepaticarterial infusion with oxaliplatin and fluorouracil for patients with unr-esectable hepatocellular carcinoma.BMC Med.2022;20(1):415.14李灵，贺剑，谢义星，等TACE-HAIC-靶向-免疫四联治疗中晚期肝细胞癌的回顾性对照研究。中华肝脏病杂志，2 0 2 2,30(09):939 946.15 Zhu X D,Tang Z Y,Sun H C.Targeting angiogenesis for liver canc-er:Past,present,and future.Genes Dis,2020,7(3):328-335.16 Mei J,Tang Y H,Wei W,et al.Hepatic Arterial Infusion Chemo-therapy Combined With PD-1 Inhibitors Plus Lenvatinib Versus PD-1Inhibitors Plus Lenvatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma.Front Oncol,2021,11:618206.17 Chen S,Xu B,Wu Z,et al.Pembrolizumab plus lenvatinib with orwithout hepatic arterial infusion chemotherapy in selected populationsof patients with treatment-naive unresectable hepatocellular carcinomaexhibiting PD-L1 staining:a multicenter retrospective study.BMCCancer,2021,21(1):1126.18宋华传，王继渊BCLC预后预测和治疗推荐策略，2 0 2 2 版解读.肝胆外科杂志，2 0 2 2,30（5）：39 1-39 4.19赵益，程盛，王永琛，等肝动脉灌注化疗与经动脉化疗栓塞/栓塞治疗不可切除肝细胞癌疗效与安全性系统评价和Meta分析中国普通外科杂志，2 0 2 2,31（0 7）：8 6 0-8 6 9.20安文，沈俊颐，朱心睿，等。仑伐替尼联合TACE和PD-1单抗治赵义军）（本文编辑Journalof3,Jun.2023Hepato肝胆外科杂志2 0 2 3年6 月第31卷第3期188疗复发肝癌的安全性与有效性探索.中国普外基础与临床杂志，2022,29(10):1289-1295.21 Lyu N,Wang X,Li J B,et al.Arterial Chemotherapy of OxaliplatinPlus Fluorouracil Versus Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carci-noma:A Biomolecular Exploratory,Randomized,Phase III Trial(FOHAIC-1).J Clin Oncol,2022,40(5):468-480.22 Kudo M,Finn R S,Qin S,et al.Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised phase 3 non-inferiority trial.Lancet,2018,391(10126):11631173.23于士龙，刘东辉，王储，等TACE联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期肝细胞癌。中国介人影像与治疗学，2 0 2 2,19（0 7）：39 1-39 5.24 Fu Z,Li X,Zhong J,et al.Lenvatinib in combination with transarte-rial chemoembolization for treatment of unresectable hepatocellularcarcinoma(uHCC):a retrospective controlled study.Hepatol Int,2021,15(3):663 675.25 He M K,Zou R H,Li Q J,et al.Phase II Study of Sorafenib Com-bined with Concurrent Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin,5-Flu-orouracil and Leucovorin for Unresectable Hepatocellular Carcinomawith Major Portal Vein Thrombosis.Cardiovasc Intervent Radiol,2018,41(5):734-743.26 Finn R S,Ikeda M,Zhu A X,et al.Phase Ib Study of LenvatinibPlus Pembrolizumab in Patients With Unresectable HepatocellularCarcinoma.J Clin Oncol,2020,38(26):2960-2970.27 Lau W Y,Lai E C.Salvage surgery following downstaging of unre-sectablehepatocellularcarcinoma-a strategy to increase resect-ability.Ann Surg Oncol,2007,14(12):3301-3309.28 Gourd K,Lai C,Reeves C.ESMO Virtual Congress 2020.LancetOncol,2020,21(11):1403-1404.29 He M,Li Q,Zou R,et al.Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusionof Oxaliplatin,Fluorouracil,and Leuco