阿片受体与麻醉镇痛药.pptx

,教学目的：,掌握糖皮质激素、胰岛素及口服降糖药的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应；了解盐皮质激素及促肾上腺皮质激素的临床作用。,课时数,：,4,课时。,内分泌药理回顾,替代疗法,类固醇类似物研究的高潮,避孕药（,改变激素化构，防止肝脏破坏,）,内分泌抑制药（,硫脲类化合物,）,口服降糖药,激素对抗药（,三苯氧胺、米菲司酮,）,内 分 泌 腺,第一节,肾上腺皮质激素类药物,肾 上 腺,肾上腺,髓质,肾上腺素,adrenaline,皮质,球状带,盐皮质激素,mineralocorticoids,束状带,糖皮质激素,glucocorticoids,网状带,性激素,sex hormones,肾上腺皮质激素类药物,构效关系,甾核,肾上腺皮质激素基本结构,hydrocotisone,肾上腺皮质激素类药物,(1),hydrocotisone,肾上腺皮质激素类药物,(2),F,肾上腺皮质激素类药物,(3),F,一、糖皮质激素类药物,glucocorticoids,GCS,在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；,超生理剂量时,影响物质的代谢，还可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。,（一）糖皮质激素的生理功能,糖代谢：,正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水,平和肝脏与肌肉的糖原含量。,过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱,发糖尿病的倾向。,蛋白质代谢：,促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺 等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。,过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。,脂肪代谢：,糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。,分泌过多时，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。,对水盐代谢的影响：,对水的排除有影响，缺乏时会出现排水困难,对血细胞生成与破坏的影响：,增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。,对血管反应的影响：,提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。,在应激反应中的作用：,环境中一切有害刺激，如感染、中毒、创伤等因素作用于机体，可引起应激反应。此时，糖皮质激素分泌相应增加，能增强机体的应激能力。,反应区,甾体类激素,基因表达学说,作用机制,GCS,与靶组织细胞内特异性受体结合，进而与核内,GRE,或,nGRE,相互作用，使基因转录增加（诱导）或减少（阻遏），改变靶组织蛋白质合成水平，从而产生抗炎、抗免疫等效应。,（二）糖皮质激素的药理作用,药理作用,1.,抗炎作用,1),抑制炎性介质、炎性细胞的产生与释放,GRE,途径,增加脂皮素的合成与释放,诱导产生血管紧张素转化酶，降解缓激肽,诱导炎症抑制蛋白合成,nGRE,途径,抑制细胞因子的产生与释放,抑制,NOS,活性,抑制活化蛋白,1,（,active protein-1,AP-1,）,抑制中性粒细胞产生的纤溶酶原激活因子,2,),抑制肉芽组织形成,3),诱导炎症细胞凋亡,致炎因子,细胞膜磷脂,AA,环氧酶,脂氧化酶,PG,HPETE,PGs,LTs,PLA,2,脂皮素,(Lipocortin LC),脂调素,Lipomodulin,（中性粒细胞）,巨皮素,macrocortin,（巨噬细胞）,肾皮素,renocortin,（肾脏细胞）,aspirin,糖皮质激素类药物,（,-,）,感应期,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理,增殖分化期,减少血液循环中的细胞因子、淋巴细胞,效应期,抑制细胞免疫、体液免疫、排斥反应、炎症反应,2.,免疫抑制作用,改善微循环，加强心肌收缩力,抑制某些炎性因子的产生,提高机体对细菌内毒素的耐受力,稳定溶酶体酶，减少,MDF,形成,3.,抗休克,休克,BP,内脏血管代偿性收缩,内脏血管灌注降低,酸中毒,低氧,缺血,溶酶体破裂,蛋白水解酶,组织蛋白酶,D,血浆蛋白（激肽原）,心肌抑制因子,（,MDF,）,心肌抑制,网状内皮系统抑制,内脏血管持续收缩,心输出量降低,休克时,MDF,形成及糖皮质激素抗休克机制,糖皮质激素,类药物,4.,其它作用,血液系统：刺激骨髓造血,中枢神经系统：,GABA,减少，中枢兴奋,1.,药物吸收途径多,2.,有特异性的血浆结合蛋白,皮质激素转运蛋白,CBG,3.GCS,经肝脏代谢，代谢产物经肾脏排出,体内过程,1.,替代疗法,肾上腺皮质功能不全症（如,addisons disease,）,2.,严重感染,3.,超敏反应性疾病（变态反应性疾病）,4.,抗休克,5.,血液系统疾病,6.,局部用药,临床应用,不良反应,1.,长期大量用药,1),医源性肾上腺皮质功能亢进,2),诱发加重感染,3),诱发加重溃疡病,4),其它,1),医源性肾上腺皮质功能不全,2),反跳现象,2.,停药反应,下丘脑,腺垂体,肾上腺皮质,外源性糖皮质激素,盐皮质激素,糖皮质激素,水钠潴留,排 钾,排 钙,蛋白质,合成减少,分解增加,糖,利用减少,异生增加,脂肪分离异常,雄激素作用,代谢作用,不良反应,水肿 高血压,肌无力 腹涨,自发性骨折,骨质疏松,影响创口愈合,肌肉萎缩,糖尿,向心性肥胖,男性化,1.,小剂量替代疗法,2.,大剂量冲击疗法,3.,一般剂量长程疗法,4.,隔日疗法,用法及疗程,泼尼松,20mg/,日,（按给剂量的,10%,减量）,第一阶段：每,2-4,周减少,2mg,，经过,10-20,周,10mg/,日,；,第二阶段：每月减少,1mg,，经过,5,个月,5mg/,日,；,第三阶段：每月减少,0.5mg,，经过,5,个月,停药。,强的松,二、促皮质素、皮质激素抑制药,三、盐皮质激素,自学,第二节,胰岛素及口服降血糖药,胰 腺,糖尿病分类,I,型糖尿病,胰岛素依赖性糖尿病,(insulin-dependent diabetes mellitus),自身免疫机制引起,细胞破坏,胰岛素分泌缺乏。,胰岛素,(,注射、埋植、口服）,基因工程细胞移植,II,型糖尿病,非胰岛素依赖性糖尿病（,non-insulin-dependent diabetes mellitus),细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗,。,口服降血糖药,(,磺酰脲类；双胍类；,-,葡萄糖苷酶抑制剂；胰岛素增敏剂,),型糖尿病,型糖尿病,降血糖药,胰岛素,口服降血糖药,一、胰岛素,胰岛素作用原理,作用机制,胰岛素与受体结合形成复合物，激活靶细胞膜，通过信使系统调节细胞内各种酶活性，产生一系列生物效应。,第一步：激活细胞内信使系统（磷脂酰信使系统）,第二步：进行细胞内双信使调控,细胞膜：,DAG,细胞浆：,IP,3,参考资料：,张德昌主编，,医学药理学,，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社。,1.,代谢作用,糖代谢,脂肪代谢,蛋白质代谢,钾离子转运,2.,促生长作用,药理作用,糖代谢,胰岛素能促进全身个组织，尤其能加速肝细胞和肌细胞摄取葡萄糖，并促进它们对葡萄糖的储存和利用。肝细胞和肌细胞大量吸收葡萄糖后，一方面将其转化为糖原储存起来，或在肝细胞内将葡萄糖转变成脂肪酸，转运到脂肪组织储存；另一方面促进葡萄糖氧化生成高能磷酸化合物，如,ATP,，作为能量来源。由于胰岛素的上述作用，结果降低了血糖浓度。,胰岛素缺乏时，血中葡萄糖不能被细胞储存和利用，因而血糖浓度升高，如超过肾糖阈（,180mg/100ml,）时，从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。,脂肪代谢,蛋白质代谢,胰岛素对于蛋白质代谢也非常重要。它促进氨基酸进入细胞，然后直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成。它还能抑制蛋白质分解。,胰岛素可以促进肝细胞合成脂肪酸，运送到脂肪细胞贮存。此外，胰岛素还能抑制脂肪分解。,胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。,1.,糖尿病,1,型,2,型,糖尿病并发症,2.,高血钾,3.,急性心肌梗塞时的心律不齐,葡萄糖、胰岛素、,kcl,组成极化液（,GIK,),4.,其它,精神分裂症,营养不良、消瘦、胃下垂,乙醇中毒,临床应用,1.,低血糖,血糖浓度（,mmol/L),临床表现：,3.94.4,饥饿感、出汗、心跳加快,2.83.9,手足颤抖、头晕、迟钝、共济失调,2.2,抽搐、低血糖昏迷、休克、死亡,高血糖昏迷：,酮症酸中毒,高渗性非酮症酸中毒,糖尿病合并乳酸中毒,不良反应,3.,胰岛素耐受,急性耐受,血中抗胰岛素物质增多,妨碍葡萄糖摄取、利用,慢性耐受,产生抗胰岛素抗体、抗胰岛素受体抗体,胰岛素受体下调,血中抗胰岛素物质增多,4.,局部反应,2.,过敏反应,肺炎休克,患者，深昏迷,24,小时以上，抢救过程中数次查血糖均在,38.85-44.4mmol/L,，采取抗感染、补液、纠正酸中毒等措施，同时静脉滴注常规胰岛素,5060u,，皮下注射,40u,，最后一次,400u,加在,10ml Nacl,中快速静脉推注，但患者血糖仍为,44.4mmol/L,，患者最终抢救无效死亡。,胰岛素急性耐受病例,：,胰岛素制剂,1.,拮抗胰岛素作用的药物：,噻嗪类、速尿等,抑制内源性胰岛素分泌,GCS,、肾上腺素、,-R,激动剂等,升高血糖,长期应用甾体激素避孕药,可能影响胰岛功能,2.,加强,胰岛素作用的药物：,保泰松,-R,阻断剂,阻断低血糖时的代偿性升血糖作用,乙醇,抑制糖异生，减少肝脏的葡萄糖输出,药物相互作用,二、口服降血糖药,（一）磺酰脲类,sulfonylureas,，,SU,药理作用及作用机制,1.,降血糖作用,对胰腺的作用,促使胰岛,细胞释放胰岛素。,胰腺外作用,增加外周组织对胰岛素的利用并促进糖原合成，抑制糖原分 解,使胰岛素受体上调,降低血液中游离脂肪酸的浓度，间接提高胰岛素的作用,2.,对水的排泄作用（氯磺丙脲）,3.,对凝血功能的影响（格列齐特）,1.,型糖尿病；,2.,尿崩症,（氯磺丙脲）,临床应用,不良反应,1.,低血糖；,2.,其它反应,3.,药物失效：早期失效（,1-6,个月）,晚期失效（,1-2,年）,药物相互作用,由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，因此在蛋白结合上能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起底血糖反应,。,（二）双胍类,biguanides,1.,降血糖作用,促进组织对葡萄糖的摄取、利用,增加组织中糖的无氧酵解,抑制肠道吸收葡萄糖,抑制肝糖原异生,对抗血液中升高血糖的物质,2.,抑制肠道吸收维生素,B,12,3.,降低血脂,药理作用及作用机制,不良反应,严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，降糖灵的此一反应发生率高达,50%,，发生后死亡率也较高。,临床应用,用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是有肥胖病人。,阿卡波糖（,acarbose,，,拜糖平）,德国拜尔药厂,伏格列波糖（,Voglibose,，倍欣）,日本武田药品工业株式会社,口服后能竞争拮抗性地抑制肠道内,-,葡萄糖苷酶抑制剂，从而延缓了糖类的消化和吸收，以改善餐后高血糖。,（三）,-,葡萄糖苷酶抑制剂,alpha-glucosidasease inhibitors,（四）胰岛素增敏剂,（,insulin sensitizer,）,噻唑烷酮类化合物：,罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等,作用机制,竞争性激活过氧化物酶,-,增殖体受体,（,PPAR),调节,胰岛素反应性基因的转录。,瑞格列奈：可以模仿,胰岛素,的,生理,分泌。,“餐时血糖调节剂”,应用,II,型糖尿病,患者，包括老年及糖尿病肾病患者。,（五）,促胰岛素分泌剂,胰岛素,口服降血糖药,磺酰脲类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,促胰岛素分泌剂,降血糖药,思考题：,1.,糖皮质激素有哪些主要临床用途？,2.,结合糖皮质激素的药理作用阐述其主要不良反应。,3.,糖皮质激素对炎症早期抗炎作用机制有那些。,4.,口服降血糖药磺酰胺类与双胍类作用机制与应用有何不同？,