近5年益智化学成分与药理作用研究进展.pdf
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1、广 东 药 科 大 学 学 报Journal of Guangdong Pharmaceutical UniversityJul,2023,39(4)收稿日期:2023-04-11基金项目:国家自然科学基金项目(82160795);海南医学院2022年大学生创新创业训练计划项目(X202211810132)作者简介:王宝艳(1986),女,主管药师,从事药学临床应用研究,Email:作者简介:谭银丰(1983),男,研究员,硕士生导师,主要从事中药药理学研究,Email:。近5年益智化学成分与药理作用研究进展王宝艳1,井子杨2,任喜康2,谭银丰2(1.中国人民解放军联勤保障部队第九二八医院药剂
2、科,海南 海口 571101;2.海南医学院药学院/海南省热带药用植物研究开发重点实验室/海口市黎族医药重点实验室,海南 海口 571159)摘要:查阅中英文文献,综述近5年在益智(Alpiniae oxyphyllae Fructus)化学成分研究、益智提取物及单体化合物的药理作用研究等方面的新进展,以期为益智的临床应用和药物开发提供参考。关键词:益智;化学成分;药理作用;研究进展中图分类号:R282.71文献标识码:A文章编号:2096-3653(2023)04-0120-08DOI:10.16809/ki.2096-3653.2023041101Research progress on
3、chemical components and pharmacological action of Alpiniae oxyphyllae Fructusin the past five yearsWANG Baoyan1,JIN Ziyang2,REN Xikang2,TAN Yinfeng2*(1.Department of Pharmacy,928th Hospital of the PLA Joint Logistic Support Force,Haikou 571101,China;2.HainanProvincial Key Laboratory for Research and
4、 Development of Tropical Herbs,Haikou Key Laboratory of Li NationalityMedicine,School of Pharmacy,Hainan Medical University,Haikou 571159,China)*Corresponding author Email:Abstract:This paper summarizes the new progress in the research on the chemical components of Alpiniaeoxyphyllae Fructus,as well
5、 as the pharmacological effects of its extracts and monomer compounds in the past 5years,in order to provide reference for the clinical application and drug development of Alpiniae oxyphyllaeFructus.Key words:Alpiniae oxyphyllae Fructus;chemical component;pharmacological action;research progress益智药材
6、(Alpiniae oxyphyllae Fructus)来源于姜科植物益智(Alpinia oxyphylla Miq.)的干燥成熟果实。经炮制去壳后有益智仁和盐益智仁两种饮片1。虽然Zhang等22018年对益智的药理作用、化学成分进行了较为全面的描述,但近5年来有关益智的研究越来越多,论文的年发表数量呈现小高峰,本文对近5年益智化学成分与药理作用进行归纳总结,为益智的临床应用和药物开发提供参考。1 化学成分益智主要含有挥发油、萜类、黄酮、二苯基庚烷、甾体等化学成分,Zhang等2总结了截至 2018年报道的128个益智化合物,其中萜类81个、二苯基庚烷6个、黄酮7个、甾体5个、核苷及核酸
7、碱基10个、脂肪酸等其他化合物19个。之后报道从益智中新发现的化学成分(见图1)综述如下。1.1 二苯基庚烷类侯蕾等3从益智果实中分离得到6种二苯基庚烷类化合物:(E)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)-hept-4-en-3-one(姜烯酮 C,1)、5-hydroxy-7-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-phenyl-3-heptanone(2)、1,5-epoxy-3-hydroxy-1-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-7-(4-hydroxy-3-methoxy
8、phenyl)heptanes(3)、1-(4-羟基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-烯-3-庚酮(4)、dihydrogingerenone B(5)、5-dehydroxy-hexahydro-demethoxycurcumin B(6)。Park CL 等4从益智果实中分离出 5-羟基-益智酮甲(7)。第4期王宝艳,等.近5年益智化学成分与药理作用研究进展1.2 萜类及其苷侯蕾等3从益智果实中分离得到2种倍半萜类化合物:1,4,7-trihydroxyeudesmane(8)、bullatantriol(9)。Park CL 等4首次从益智果实提取物中分离出eudsma-3,
9、11-dien-2-one(10)和 alpinenone(11)两种倍半萜。Thapa Punam等5从益智果中分离到了新的桉叶烷型倍半萜 7-hydroperoxy eudesma-3,11-diene-2-one(12,含 7-hydroperoxy 与 7-hydroperoxy 两种构型)和艾里莫芬烷型倍半萜 3-hydroxynootkatone(13),12.550 mmol/L的3-hydroxynootkatone可以改善叔丁基过氧化氢(tBHP)诱导的脂肪源性间充质干细胞(ADMSCs)氧化应激损伤。朱跃通等6从益智仁中分离得到2个新的萜苷类成分,命名为oxyphyllon
10、esideA(14)和oxyphylloneside B(15);并首次从益智中分离出 carvacrol 2-O-glucopyranoside(16)和 thymoquinol2-O-glucopyranoside(17)2个萜苷类成分。1.3 多糖Shi等7从益智药材中提取纯化得到一种新的酸性杂多糖AOP70-2-1,该多糖由甘露糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖、半乳糖、木糖、阿拉伯糖等单糖组成,相对分子质量76.66 kDa,并详细鉴定了其结构特征。Yang 等8从 益 智 药 材 中 提 取 分 离 得 到 3 种 多 糖AOFP1-3。AOFP1 由阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖、木糖、甘
11、露糖、半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸组成,平均分子量43.4kDa;AOFP2由葡萄糖组成,平均分子质量44.3kDa;AOFP3 由葡萄糖和葡萄糖醛酸组成,平均分子质量44.4 kDa。Han等9从益智药材中分离到多糖 PAOF,用FTIR、气相色谱等方法确定其由甘露糖(3.2%)和葡萄糖(96.8%)组成,平均分子质量278 kDa。1.4 其他冯惠敏等10从益智仁中分离得到 3-甲氧基-4-羟基-二苯己烷(18)和20-丙基-谷甾醇(19),动物实验显示2个化合物(1g/kg)均能显著减少水负荷模型小鼠尿量。侯蕾等3从益智果实中分离得到邻苯二甲酸-双(2-乙基庚基)酯(20)、脂肪醇1-tetr
12、atriacontanol(21)。2 药理作用2.1 抗炎、免疫调节、抗病毒作用Yu等11发现益智50%乙醇提取物可以有效抑制角叉菜胶导致大鼠足趾肿胀、花生四烯酸导致小鼠耳肿胀、乙酸诱导小鼠扭体3种炎症动物模型的炎症、疼痛程度;抑制白介素-1(IL-1)诱导的离体兔关节软骨硫酸化糖胺聚糖(GAG)释放。体外试验显示该提取物对环氧酶COX-1、COX-2 和脂氧酶5-LOX的半抑制浓度(IC50)分别为 299.87、199.07、170.29 g/mL。Lee M等12发现益智50%乙醇提取物可减轻碘乙酸钠诱导的大鼠骨性关节炎模型的关节疼痛,抑制白三烯B4(LTB4)、白介素-1(IL-1)
13、、白介素-6(IL-6)等促炎细胞因子的产生,抑制关节软骨退化;抑制脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞产生一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)、IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-(TNF-)等炎症因子,激活细胞外信号调节激酶(ERK)、JunN 端激酶(JNK)和 p38 丝裂原活化蛋白激酶。Se Y等13用IL-1和纤溶酶原处理诱导离体培养的兔关节软骨胶原蛋白降解,100 g/mL的益智50%乙醇提取物和0.62 g/mL的诺卡酮可以显著抑制胶原蛋白的释放,抑制基质金属蛋白酶-3(MMP-3)和基质金属蛋白酶-13(MMP-13)的上调和组织金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)
14、的下调,并能抑制IL-1和纤溶酶原暴露引起的PGE2和NO水平的升高。Zhang等14发现同时外用加口服荆芥、益智水提取物,联用比单用可以更有效缓解自发特应性皮炎Nc/Nga小鼠的临床症状(皮肤红斑、瘙痒、水肿、糜烂、苔藓化和抓痒行为),降低血清免疫球蛋白E(IgE)浓度,减少皮肤组织肥大细胞和嗜酸性粒细胞浸润,抑制炎症因子TNF-、IL-4、IL-13的mRNA表达。Huang 等15用 髓 鞘 少 突 胶 质 细 胞 糖 蛋 白(MOG35-55)加结核杆菌联合诱导小鼠自身免疫性脑脊髓炎模型,发现益智果实95%乙醇提取物显著减轻模型小鼠脊髓的脱髓鞘、炎性病变、胶质增生和轴突肿胀,改善自身免
15、疫性脑脊髓炎症状。机制研究表明,益智提取物使小鼠脊髓中的辅助T细胞1(Th1)转录因子 T-bet,辅助 T 细胞 17(Th17)转录因子视黄酸受体相关孤儿受体(RORt)和炎症细胞因子干扰素-(IFN)-和IL-17减少。小鼠脾脏中T-bet和RORt的表达水平也降低。抑制了MOG35-55刺激的脾细胞产生干扰素-(IFN-)、IL-2和TNF-a。Chen等8发现所提取的3种多糖AOFP1-3在质量浓度14 mg/mL时均能促进原代培养的小鼠脾淋巴细胞增殖,其中AOFP1显著增加植物血凝素(PHA)诱导小鼠脾淋巴细胞的IL-2、IFN-、IL-4和IL-6分泌,增加卵清蛋白诱导的特异性抗
16、体(sIgG)产生,表明其对Th-1和Th-2型免疫反应和特异性免疫反应有增强作用。3种多糖在质量浓度 25400 g/mL都可以显著增强小鼠单核巨噬细胞 RAW264.7 对异硫氰酸荧光素标记的大肠杆菌的吞噬,AOFP2显著促进 TNF-、IL-6、IL-10、转化生长因子-(TGF-)、NO和诱导性一氧化氮合酶(iNOS)的分泌,增强 Th2 型免疫反应。AOFP2对原代培养的小鼠脾淋巴细胞IL-2和IFN-分泌无显著影响,提示其对 Th1 型免疫反应无作用16。121广东药科大学学报第39卷图1 近5年发现的益智新化合物Figure 1 Newly discovered compound
17、s from A.oxyphyllae in the past 5 yearsOHH3COHOOOCH3OHOOH1 2OOCH3OHHOH3COOCH3OH3?4OCH3HOOOHOHHOOOHH3COOCH35 6OCH3HOOOHHOOHHO7OHHOOH8OOHO9HOO10OOOOOHHOHOOHOH14OOOHHOOOHOOHHOHOOH15OOOHHOHOOHOHOOOHHOHOOH1617HOH3CO18HO19OOOO2021HOH3COHOOOHOOHOO111213122第4期王宝艳,等.近5年益智化学成分与药理作用研究进展AOFP3能显著降低猪流行性腹泻病毒(PEDV)
18、感染的小肠上皮细胞IPEC-J2中PEDV病毒滴度,预防细胞损伤。AOFP3竞争性抑制PEDV病毒吸附到IPEC-J2细胞表面,抑制病毒S蛋白与IPEC-J2细胞氨肽酶结合,阻断病毒进入细胞内。同时,50、100 g/mLAOFP3可以通过降低IPEC-J2细胞内胆固醇水平抑制PEDV病毒穿透进入细胞内17。2.2 神经保护、抗老年痴呆(AD)作用Jia等18发现益智石油醚萃取物可以有效改善腹腔注射LPS诱导的AD模型小鼠的记忆和认知障碍,减轻海马、脑干炎症损伤,降低离子钙结合衔接分子1(IBA-1)、A1-42和过磷酸化微管相关蛋白(p-Tau)含量。益智-五味子药对提取物对腹腔注射东莨菪碱
19、诱导的AD小鼠模型、脑室内注射A1-42诱导的AD小鼠模型、口服70 d麦芽酚铝30 mg/kg诱导的AD小鼠模型均有改善认知障碍作用,作用机制涉及提高海马组织乙酰胆碱(Ach)和乙酰胆碱受体M1水平,降低乙酰胆碱酯酶(AChE)活性19;抑制海马核因子-B(NF-B)炎症通路及凋亡相关蛋白表达20;上调磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3/环磷腺苷效应元件结合蛋白(PI3K/Akt/Gsk-3/CRE)B信号通路21;降低海马 A1-42水平,下调-分泌酶(BACE1)mRNA 的表达22。Zhou等23用益智95%乙醇提取物治疗自发性老年痴呆模型APP/PS1转基因小鼠,结合非靶
20、向分析和靶向分析血浆代谢产物及15种胆汁酸浓度动态变化,发现APP/PS1转基因小鼠血浆中原发性胆汁酸(脱氧胆酸、鹅去氧胆酸)水平明显降低。与野生型小鼠相比,共鉴别出APP/PS1转基因小鼠31种差异生物标志物。益智提取物治疗后可回调其中29种。提示AOF可能通过调节胆汁酸代谢来改善AD小鼠症状。Shi等7用益智粗多糖AOP70干预阿尔兹海默病模型小鼠,发现其能够显著改善模型小鼠的学习和记忆能力,降低炎症因子NO、IL-1、TNF-、PGE2到正常水平。0.652.6 mmol/L 浓度的 AOP70-2-1 可以有效抑制(LPS诱导BV2神经胶质细胞NO的产生,同时显著降低IL-6和TNF-
21、水平。Xu等24用网络药理学方法总结了益智治疗AD作用的神经保护机制。认为益智通过调节神经递质功能以及神经元网络中的大脑可塑性来发挥神经保护作用。选择淀粉样前体蛋白、雌激素受体1、乙酰胆碱酯酶、一氧化氮合酶2等蛋白进行分子对接验证,发现萜烯类化合物是主要药效成分。Zeng等25用网络药理学研究方法总结分析了益智治疗神经退行性痴呆的作用靶点和有效成分。认为益智酮甲、益智酮乙、白杨素、oxyhylladiketone等化合物是关键成分,它们以靶向乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶等多个靶点的方式调节神经退行性痴呆的发病机制。Li等26通过生物信息学分析出益智治疗AD作用主要与PI3K/AKT信号通路有关,
22、并用H2O2诱导PC12细胞损伤模型进行了验证,发现益智提取物可以通过调节PI3K/Akt通路抑制氧化应激诱导的PC12细胞凋亡,降低活性氧(ROS),增加超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,增加线粒体膜电位(MMP)。原儿茶酸和诺卡酮被认为是主要的活性成分。Cheng等27研究发现腹腔注射 0.4 g/kg的益智仁提取物可以显著减轻短暂性(90 min)大脑中动脉闭塞再灌注引起的大鼠脑梗死损伤,减轻神经功能缺损,机制研究表明益智仁提取物可能通过下调JNK介导的半影皮层TLR4/T3JAM和ASK1相关炎症信号通路发挥抗梗死作用。He等28发
23、现益智70%乙醇提取物可以上调短暂性(2 h)大脑中动脉闭塞再灌注引起的脑梗损伤大鼠海马脑源性神经营养因子(BDNF)、原霉素受体激酶B(TrkB)和磷酸化AKT(p-AKT)的表达,促进海马神经再生,改善空间学习/记忆和认知功能。2.3 抗利尿、抗高尿酸血症Su等29采用慢性间歇性缺氧诱导大鼠遗尿模型研究益智的抗利尿作用,发现10 g/kg益智提取物可以显著减少遗尿模型大鼠尿量;增加膀胱漏尿点压力(BLPP);增加血清SOD水平,降低MDA水平;增加膀胱逼尿肌嘌呤能离子通道受体3(P2X3)和乙酰胆碱受体M3表达,降低肾上腺素受体3表达;改善膀胱逼尿肌的病理改变。Kim等30-31发现 40
24、0 mg/kg的益智仁 30%乙醇提取物显著降低了氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症模型大鼠血清尿酸含量,增加肾组织中有机阴离子转运蛋白1(OAT1)的表达,降低尿酸转运蛋白1(URAT1)和炎症因子IL-1、IL-6、TNF-的表达,增加尿酸排泄。益智仁提取物显著降低体外培养的表达了URAT1的卵母细胞对尿酸的摄取。表明益智提取物可以增强肾脏尿酸分泌、抑制尿酸重吸收。益智仁提取物与别嘌呤醇联用可产生协同效应,改善高尿酸血症模型大鼠血清尿酸水平,降低尿素氮和肌酐水平。Han 等9发现100400 mg/kg 益智多糖PAOF可以有效减少老年多尿模型大鼠的尿量,升高血液醛固酮和抗利尿激素水平,提高老年大鼠
25、脾、胸腺和肾上腺的脏器指数,提高3肾上腺素受体mRNA在膀胱逼尿肌的含量,显著提高多尿症大鼠膀胱逼尿肌中PKA的蛋白表达。123广东药科大学学报第39卷2.4 抗癌作用Yoo E等32发现益智70%乙醇提取物50 g/mL及其活性成分诺卡酮 100 mol/L 对 HCT-116 和 SW480两种结直肠癌细胞均有抗增殖活性。益智提取物和诺卡酮能提高促凋亡蛋白非甾体抗炎药激活基因-1(NAG-1)的表达,降低细胞增殖蛋白细胞周期素 D1(cyclin D1)的表达。Hui等33用MTT法测试了益智果实提取物对肝癌细胞HepG2、BEL-7402、SMMC-7721和 Hep3B 的 IC50分
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