能谱CT及碘基图影像组学诺模图在预测上皮性卵巢癌分型中的应用价值.pdf

Preliminary application value of spectral CT and radiomics analysis from iodine overlaymaps nomogram in prediction of the type of epithelial ovarian cancerMA Chunyu1,L Na1,ZOU Mengmeng1,ZHU Lin2,YANG Bo3,GUO Fei21Graduate School,Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China;2Department of Radiology,3Department of Gynecology of Tumor,TheFirst Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China摘要：目的 探讨联合碘基图影像组学模型、能谱CT多参数及临床危险因素构建的诺模图在预测上皮性卵巢癌（EOC）分型中的价值。方法 回顾性分析122例（型46例，型76例）行能谱CT增强扫描并经病理证实为EOC的患者，结合血清糖类抗原125及人附睾蛋白4，建立临床模型；比较感兴趣区在静脉期图像下的碘浓度(IC)、标准化碘浓度(NIC)、能谱曲线斜率()、有效原子序数(Zeff)及标准化有效原子序数(NZeff)，通过Logstic回归分析筛选出有统计学意义的能谱参数，建立能谱CT参数模型；于动静脉期碘基图提取影像组学特征，按照7:3的比例建立训练组(n=85)和验证组(n=37)，经过数据降维处理，筛选出有效的特征，建立影像组学模型；采用ROC曲线及曲线下面积(AUC)评价模型的诊断效能并利用模型构建诺模图，使用决策曲线分析及校正曲线评价诺模图的临床应用价值。结果 两组患者血清糖类抗原125及人附睾蛋白4差异有统计学意义(P0.05)，将两者联合建立临床模型，训练组AUC为0.797(95%CI:0.7000.895)，验证组AUC为0.776(95%CI:0.6200.933)；4070 keV、40100 keV、IC、NIC、Zeff、NZeff的差异有统计学意义(P0.05)，二元Logstic回归分析提示NIC为独立影响因素(P=0.008)，训练组AUC为0.813(95%CI:0.7230.902)，验证组AUC为0.837(95%CI:0.7070.966)；影像组学经降维后共筛选出18个影像组学特征，其中包括6个一阶特征、8个灰度特征、1个形态特征、3个小波特征。训练组AUC为0.825(95%CI:0.7330.917)，验证组AUC为0.851(95%CI:0.7250.796)。联合模型的诊断效能最高，训练组AUC为0.935(95%CI:0.8850.986)，验证组AUC为0.938(95%CI:0.8651.000)，均高于单一模型。结论 临床-能谱-影像组学诺模图在预测上皮性卵巢癌的分型方面具有潜在的价值。关键词：上皮性卵巢癌；影像组学；能谱CT成像；诺模图Abstract:Objective To explore the value of nomogram combined with radiomics analysis from iodine overlay maps,spectralCT and clinical features in prediction of the type of epithelial ovarian cancer.Methods We retrospectively analyzed 122patients(including 46 patients of type and 76 patients of type)with epithelial ovarian cancer pathologically confirmedunderwent contrast enhanced spectral CT scan.The clinical characteristic model were constructed combined with serumCA125 and HE4.Iodine concentration(IC),normalized iodine concentration(NIC),slope of spectrum energy curve(),effective-Z(Zeff),normalized effective-Z(NZeff)of the region of interest under the venous phase image were compared.Thesignificant energy spectrum parameters were selected by Logistic regression analysis,and then constructed the energyspectrum CT parameters model.Radiomics features were extracted from iodine overlay maps in the arteriovenous phase.Patients were randomized devided into training group(n=85)and test group(n=37)set in a ratio of 7:3.After dimensionalityreduction of the data set,effective features were screened out and then construct the radiomics model.The diagnosticefficiency of the models were evaluated by using the ROC curve and the area under the curve(AUC).The clinical applicationvalue of normograph was evaluated by using the decision curve analysis and correction curve.Results Serum CA125 and HE4were significantly different between two groups.A clinical model was established by combining the two methods,and theareas under the curve were respectively 0.797(95%CI:0.700-0.895)for the training group 0.776(95%CI:0.620-0.933)for the testgroup.40-70 keV,40-100 keV,IC,NIC,Zeff,NZeff were significantly different(P0.05).Binary Logistic regression analysis suggestedthat NIC was an independent factor(P=0.008).The AUC of NIC was 0.813(95%CI:0.723-0.902)for the training group and 0.837(95%CI:0.707-0.966)for the test group.Eighteen features were screened by imaging omics,including six first-order features,eight gray-scale features,one shape features and three wavelet features.The AUC was 0.825(95%CI:0.733-0.917)for thetraining group and 0.851(95%CI:0.725-0.796)for the test group.The diagnostic efficiency of the combined model was higherthan of the single model.The AUC was 0.935(95%CI:0.885-0.986)for the training group and 0.938(95%CI:0.865-1.000)for the test group.Conclusion Clinic-spectral CT-radiomics nomogram have potential valuein predicting the typing of epithelial ovarian cancer.Keywords:epithelialovariancancer;radiomics;spectral CT;nomogram能谱能谱CTCT及碘基图影像组学诺模图在预测上皮性卵巢癌分型中及碘基图影像组学诺模图在预测上皮性卵巢癌分型中的应用的应用价值价值马春雨1，吕 娜1，邹梦梦1，朱 林2，杨 波3，郭 飞21蚌埠医学院研究生院，安徽 蚌埠 233004；蚌埠医学院第一附属医院2放射科，3肿瘤妇科，安徽 蚌埠 233004收稿日期：2023-03-20基金项目：安徽高校自然科学研究项目(KJ2021A0727)作者简介：马春雨，在读硕士研究生，住院医师，E-mail:通信作者：郭 飞，硕士，副主任医师，E-mail:doi 10.12122/j.issn.1674-4500.2023.04.10分子影像学杂志,2023,46(4):632-637 632上皮性卵巢癌（EOC）占卵巢癌的90%95%，由于缺乏明显的初始症状及有效的筛查手段，是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因 1。根据卵巢癌二元发生理论，可将EOC分成两种类型，即型EOC和型EOC 2。不同类型的EOC有不同的发展及预后，型进展缓慢，预后通常比较好；而型进展迅速，可在病程早期发生转移，较型更容易复发 3。术前准确分型具有重要的临床意义。影像组学是指高通量地提取大量影像信息，从图像中提取可挖掘的高维数据对海量影像数据信息进行更深层次的挖掘、预测和分析，辅助影像医师诊断 4。能谱CT可提供多参数成像和定量分析，如单能量图像、有效原子序数分析、物质分析与定量测量及能谱曲线等功能 5。与常规CT相比，能谱CT提供了更多的分析工具和定量指标，综合应用这些工具和参数，可大大提高疾病的诊断效能。目前已有研究初步探讨了影像组学在EOC分型中的价值，但能谱CT参数并未被充分利用 6。本研究旨在构建临床-能谱-影像组学诺模图，用于预测EOC的分型，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料回顾性分析2019年1月2022年12月于蚌埠医学院第一附属医院行全腹部CT平扫+增强患者的临床、影像及病理资料。纳入标准：术后经过病理证实的EOC患者；术前未进行放化疗；术前2周内进行能谱CT全腹部增强扫描。排除标准：既往有盆腔手术史及放化疗病史；病灶实性成分太少，无法勾画感兴趣区（ROI），测量能谱参数；影像图像上病灶显示不清或病灶太小，无法勾画病灶。最终纳入122例患者，年龄59.0713.02岁。其中型46例（14例低级别浆液性癌，4例子宫内膜样癌，2例透明细胞癌，23例粘液性癌），型76例（72例高级别浆液性癌，4例癌肉瘤）。按照7:3的比例将其随机分为训练组（n=85，其中型32例，型53例）和验证组（n=37，其中型14例，型23例）。本研究为回顾性研究，经伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。1.2 方法1.2.1 扫描方法 扫描设备采用GE256排RevolutionCT，患者取仰卧位，扫描范围膈顶上缘至耻骨联合下缘水平，由肘静脉注射碘克沙醇，流率3.5 mL/s，剂量1.0 mL/kg。平扫运用常规扫描，增强运用双能量扫描，选择肝门平面主动脉为触发点，触发阈值100 Hu，延迟扫描动脉期及静脉期；行本次扫描时，参数设定情况为：GSI模式，采用ACTM自动管电流调制技术，NI为8.015.0，管电压为140/80 kVp，螺距1.6，图像重建为层厚1.25 mm，标准算法。扫描完成后把重建碘基图传入AW4.7工作站及影像归档和通讯系统。1.2.2 肿瘤标志物水平检测 糖类蛋白125（CA125）采用化学发光法进行测定，人附睾蛋白4（HE4）采用电化学分析仪进行检测。1.2.3 能谱CT参数分析 使用GE AW4.7工作站中的General Viewer软件进行分析，选取病灶实性成分最大层面放置ROI，尽可能避开液化坏死、钙化及大血管。分别测量40、70及100 keV单能量图像下的CT值、碘浓度(IC)及有效原子序数(Zeff)，ROI在50 mm2左右，测量同层面主动脉或同层面同侧髂动脉的碘浓度(IC0)及有效原子序数（Zeff0）（图1）。计算标准化碘浓度（NIC）及标准化有效原子序数（NZeff），NIC=IC/IC0，NZeff=Zeff/Zeff0，测量能谱曲线斜率（），4070 keV=|CT值70keV-CT值40 keV|/（70-40），70100 keV=|CT值100 keV-CT值70 keV|/（100-70），40100 keV=|CT值100 keV-CT值40keV|/（100-40）。1.2.4 影像组学特征提取 以DICOM格式将动静脉期碘基图导入医准-达尔文科研平台，采用手动分隔的方法分别对动静脉期碘基图显示肿瘤最大同一层面进行勾画，包括囊变、坏死及钙化，尽量保证各阶段ROI的一致（图1）。采用“最小最大值归一化”进行数据预处理，样本方差F值进行降维，采用最小绝对收缩和选择算法（LASSO）筛选出少数具有鉴别意义的影像组学特征。1.2.5 联合模型构建 每例患者纳入2个临床危险因素（术前血清CA125及HE4），通过单因素Logistic分析，筛选出有统计学意义的特征并构建临床模型。将能谱多参数通过单因素及多因素Logistic分析筛选出有独立预测意义的能谱参数，然后结合影像组学特征构建临床-能谱-影像组学诺模图，通过决策曲线分析及校正曲线评价诺模图的临床应用价值。1.3 统计学分析采用SPSS26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数标准差表示，行独立样本t检验，不符合正态分布则以中位数及四分位数表示，行MannWhitney U检验；采用Logstic回归分析影响因素，绘制ROC曲线，采用曲线下面积（AUC）、敏感度及特异性评价模型的诊断效能。以P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 临床资料及能谱CT定量参数分析单因素分析中，型和型血清CA125及HE4的差异有统计学意义（P0.05）。除70100 keV外，4070 keV、40100 keV、IC、NIC、Zeff、NZeff的差异均有统计学意义（P0.05，表1）。2.2 影像组学预测模型的建立从患者动静脉联合图像中提取出1878个影像组学特征，用LASSO回归筛选这些特征，保留了18个影像http:/www.j-分子影像学杂志,2023,46(4):632-637 633组学特征，包括一阶特征5个(Kurtosis、Skewness、Uni-formity、Energy、Total Energy)、形态特征1个(Spherici-ty)、灰度区域矩阵特征 4 个（SAE、ZE、GLNN、LAL-GLE）、灰度共生矩阵特征2个（Cluster、Shade)、邻域灰度差矩阵特征1个（Coarseness）、灰度行程矩阵特征2个（SRLGLE、GLNN）、小波特征3个（Energy、Total Ener-gy、Coarseness）。建立影像组学预测模型（图2），得到Radscore公式。RadScore=-1.711vein_original_shape2D_Sphericity+1.278artery_log-sigma-3-0-mm-3D_firstorder_Skewness-1.063vein_logarithm_glszm_LargeAreaLowGrayLevelEmphasis-0.889artery_logarithm_firstorder_Kurtosis+0.878vein_square_glszm_GrayLevelVariance-0.708artery_wavelet-HL_firstorder_Energy-0.708artery_wavelet-HL_firstorder_TotalEnergy-0.684artery_exponential_glrlm_GrayLevelNonUniformityNormalized+0.659vein_log-sigma-3-0-mm3D_glcm_ClusterShade-0.648artery_squareroot_glszm_LargeAreaLowGrayLevelEmphasis-0.517artery_exponential_firstorder_Uniformity-0.423vein_exponential_glrlm_GrayLevelNonUniformityNormalized-0.342artery_exponential_firstorder_Skewness-0.265artery_exponential_glrlm_ShortRunLowGrayLevelEmphasis-0.166artery_original_ngtdm_Coarseness-0.154artery_wavelet-LL_ngtdm_Coarseness+2.713。2.3 联合模型的建立及诊断效能的评估将血清CA125及HE4联合建立临床模型，将有独ABCDE图1 典型病例图像Fig.1 Typical case images.A:Initialdiagram;B:Iodine overlay maps;C:Effective-Z;D:Slope of spectrum ener-gy curve;E:ROI was delineated alongthe edge of the lesion at the maximumlevel of the patients tumor.表1 训练组及验证组肿瘤标记物及能谱参数比较Tab.1 Comparison of tumor marker and energy spectrum parameters between training group and test group(MeanSD)ParameterCA125HE440-70 keV70-100 keV40-100 keVIC(mg/mL)NICZeffM(P25,P75)NZeffM(P25,P75)Training group(n=85)Type I202.0973.49245.9748.672.981.080.740.311.860.6716.974.440.390.148.54（8.35,8.80）0.89（0.86,0.92）Type II258.4581.95323.62106.173.620.970.980.332.300.5721.016.710.610.198.81（8.58,9.03）0.94（0.89,0.97）t/Z-3.278-3.891-2.781-3.347-3.113-3.163-6.040-3.251-3.760P0.0200.0200.0090.0030.0040.0010.0010.0010.001Test group(n=37)Type I228.3340.64243.7753.792.710.870.740.291.720.5516.144.680.350.118.53（8.29,8.80）0.85(0.78,0.90)Type II271.8471.45291.3681.003.490.990.920.282.200.6221.517.980.570.178.69（8.56,9.11）0.93（0.86,0.96）t/Z-2.076-1.947-2.476-1.845-2.403-1.742-4.170-2.380-2.610P0.0240.0390.0200.0710.0230.0090.0010.0130.005CA125:Carbohydrate antigen 125;HE4:Human epididymis protein 4;:Slope of the energy spectrum curve;IC:Iodine concentra-tion;NIC:Normalized iodine concentration;Zeff:Effective-Z;NZeff:Normalized effective-Z.分子影像学杂志,2023,46(4):632-637http:/www.j- 634立预测意义的能谱参数建立能谱模型，将筛选出的影像组学特征建立影像组学模型，最后将三者联合建立临床-能谱-影像组学联合模型。对4种模型进行ROC曲线分析，评估诊断效能，各模型在训练组和验证组中的AUC、95%CI、敏感度及特异性（表2、图3）。比较4组模型的AUC、敏感度、特异性，得出联合模型在训练组和验证组中的AUC为0.935、0.938，敏感度为0.926、0.913，特异性为0.871、0.857，均高于其他3组模型。基于联合模型构建临床-能谱-影像组学诺模图，通过决策曲线分析及校正曲线评价诺模图的临床应用价值（图4），诺模图将结果可视化，校正曲线表明诺模图预测EOC分型概率与真实概率吻合较好，联合模型对EOC分型的预测效能最佳。3 讨论型上皮性卵巢癌具有惰性，早期行病侧卵巢切除有效，而型上皮性卵巢癌进展迅速，具有高度侵袭性，主要采用细胞灭活术联合术后化疗 7-8。准确预测EOC图2 影像组学特征筛选Fig.2 Radiomics features screening.Logistic regression coefficients path-1012345Log(alpha)Coefficients50-5-10-15-1012345Logistic regression loss pathLoss2.52.01.51.00.5Log(alpha)ModelClinical characteristic modelEnergy spectrum CT parameters modelRadiomics modelCombined modelTraining group(n=85)AUC（95%CI）0.797（95%CI:0.700-0.895）0.813（95%CI:0.723-0.902）0.825（95%CI:0.733-0.917）0.935（95%CI:0.885-0.986）Sensitivity0.7590.6670.7780.926specificity0.8060.9680.7740.871Test group(n=37)AUC（95%CI）0.776（95%CI:0.620-0.933）0.837（95%CI:0.707-0.966）0.851（95%CI:0.725-0.796）0.938（95%CI:0.865-1.000）Sensitivity0.8260.7830.8260.913Specificity0.7860.8570.8570.857表2 不同模型在训练组和验证组中的AUC、95%CI、敏感度及特异性Tab.2 AUC,95%CI,sensitivity and specificity of different models in training group and test groupThe clinical modelThe radiomics modelThe energy spectrumCT parameters modelThe combined model1.00.80.60.40.20.00.00.20.40.60.81.0Sensitivity1-SpecificityThe clinical modelThe radiomics modelThe energy spectrumCT parameters modelThe combined model1.00.80.60.40.20.00.00.20.40.60.81.0Sensitivity1-Specificity图3 不同模型在训练组和验证组中的受试者工作特征曲线Fig.3 ROC of different models in training group and test group.A:Training group;B:Test group.http:/www.j-分子影像学杂志,2023,46(4):632-637 635分型可帮助临床医生选择最佳治疗方案，提高患者的预后。本研究探讨临床-能谱-影像组学联合模型对EOC分型的价值，取得了较好的预测效能。在正常卵巢组织中HE4几乎不表达，而在卵巢癌中高表达；在正常生理情况下CA125不会进入血液循环，而卵巢癌细胞会使外周血中CA125异常升高 9；因此本研究纳入CA125及HE4。CA125在某些情况下如月经或子宫内膜异位症可升高，不具有特异性；而HE4其特异性较高，不受子宫内膜异位症的影响 10。此外，CA125和HE4的联合可以纠正由于吸烟或避孕引起的HE4变化 11。本研究中型EOC CA125及HE4明显高于型，这与既往报道 12 一致，提示CA125及HE4可用于EOC分型的诊断。有研究表明静脉期能谱CT参数更能反映卵巢肿瘤病变性质 13，因此本研究测定能谱CT参数选用静脉期。本研究中型4070 keV、40100 keV、IC、NIC、Zeff、NZeff均高于型，差异有统计学意义，表明能谱CT参数对EOC的分型有一定的鉴别诊断价值。比较EOC两种分型的能谱曲线，型表现为缓慢下降型，型表现为迅速下降型，型能谱曲线斜率大于型。能谱曲线反映瘤体实性成分的血供特点 14，这表明型EOC实性成分血供更为丰富。70100 keV差异无统计学意义，分析原因可能是由于70100 keV两组能谱曲线重叠较多。本研究中型EOC中IC、NIC小于型，由于能谱CT碘基图可反映肿瘤的血供情况，碘基值越大，其血供越丰富 15。有学者认为卵巢恶性肿瘤晚期，肿瘤血管数量增加 16。本研究使用同层面主动脉或同层面同侧髂动脉对ROI碘浓度进行标准化，可以减小患者因循环状况及扫描时间的影响，更准确反映肿瘤的血供情况 17。有效原子序数相当于某元素的原子序数，该元素与该物质对X线的质量衰减系数一致，可间接反映病灶的血供情况 18-19。有研究表明从多期扫描的图像中提取的组学模型优于单期图像所提取的组学模型 20。本研究基于动静脉期碘基图提取影像组学特征，共提取了1878个影像组学特征，图4 联合模型列线图及模型评估Fig.4 The combined model and evaluation.A:Nomogram;B:Calibration curve of nomogram model;C:Decisioncurve analysis nomogram model.APredicted probabilityB=1000 repetitions,boot Mean absolute error=0.034,n=851.00.80.60.40.20.00.00.20.40.60.81.0Actual probabilityB1.00.80.60.40.20.0High risk threshold0.00.20.40.60.81.0Standardized net benefitC分子影像学杂志,2023,46(4):632-637http:/www.j- 636并最终筛选出18个特征，建立影像组学预测模型，表现出较好的预测效能。有研究认为2D勾画与3D勾画性能相当，又由于卵巢肿瘤较大，3D勾画不易于实现，因此本研究选用病变最大层面2D勾画 21。Li等 22 研究基于CT图像提取影像组学模型鉴别EOC分型，影像组学模型在验证组中表现出较好的诊断效能，其AUC为0.879。但也有研究认为传统模型可有效区分EOC分型，其AUC为0.96，而混合模型其AUC为0.97，两者差异无统计学意义，而分层分析显示影像组学模型可在早期更好的区分EOC分型 23。这一结果高于本研究报告中的结果，但需要注意的是缺乏测试重复性的验证数据，很容易导致模型的过度拟合。碘基图能够反映肿瘤的血供情况，既往有研究基于碘基图影像组学对肺炎性及恶性病变的鉴别，模型取得较好的预测效能 24。本文为首次探讨碘基图影像组学特征对EOC分型的研究，预测模型取得了较好的诊断效能。为了进一步探索，本研究建立临床-能谱CT-碘基图影像组学联合模型，并构建诺模图，通过决策曲线分析显示出联合模型诺模图的高效能，对临床工作具有较高指导意义。有学者从多期扫描CT中提取影像组学特征，并开发了具有更高诊断效能的联合模型，其在训练集和验证集上均表现较好的性能，其AUC分别为0.900及0.934 22。事实上，临床危险因素、影像形态学特征及影像组学特征相辅相成，其联合模型可显著提高模型的预测效能，本研究结果也验证了这一想法。此外，基于联合模型的诺模图可提供较好的临床适用性来区分EOC的分型。但本研究仍具有一定局限：本研究病例数较少，后期应继续收集病例；ROI的勾画由医师手动勾画，可能存在一定的主观影响；本研究为回顾性分析，在病例选择上有一定的偏倚。综上所述，基于临床-能谱CT-碘基图影像组学诺模图对EOC的分型有一定的价值，可能辅助临床医生制定诊疗计划。参考文献：1 Lowe KA,Chia VM,Taylor A,et al.An international assessment ofovarian cancer incidence and mortality J .Gynecol Oncol,2013,130(1):107-14.2 Kurman RJ,Shih IM.The dualistic model of ovarian carcinogene-sis:revisited,revised,and expanded J .Am J Pathol,2016,186(4):733-47.3 马丽颖,孙美玉.MRI对上皮性卵巢癌组织学分型的诊断应用 J .国际医学放射学杂志,2022,45(1):89-93.4 Lee SH,Park H,Ko ES.Radiomics in breast imaging fromtechniques to clinical applications:a review J .Korean J Radiol,2020,21(7):779-92.5 Henschke CI.Dual-energy computed tomography for pre-surgicalidentification of adenocarcinoma subtypes J .Transl Lung CancerRes,2020,9(3):432-3.6 钱洛丹,吴 慧,牛广明,等.传统影像特征与多序列影像组学模型对上皮性卵巢癌分型的价值 J .放射学实践,2021,36(5):621-7.7 Liu D,Zhang L,Indima N,et al.CT and MRI findings of type Iand type II 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