颌骨Gorham-Stout病1例及文献复习.pdf
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1、2023-07 50(4)国际口腔医学杂志 International Journal of Stomatology颌骨Gorham-Stout病1例及文献复习吴一凡 卢浩 刘胜文 徐万林 杨雯君上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科 上海交通大学口腔医学院国家口腔医学中心 国家口腔疾病临床医学研究中心 上海市口腔医学重点实验室 上海 200011摘要 Gorham-Stout病(GSD)又名大块骨溶解症或消失性骨病(VBD),是一种以淋巴组织及血管增生为主要病理特点的自发性、进行性的骨吸收疾病。该病没有年龄、性别及种族差异,可累及全身单个或多个骨骼,罕发于颌面部。目前,GSD
2、的发病原因尚存争议,其治疗方案及疗效的评价仍未达成统一的标准。本文通过报道1例上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科收治的骨溶解症病例,结合国内外相关文献,对GSD的病因、临床病理特点、诊断要点及治疗作一综述,以进一步提高对发生于颌骨的GSD的认识。关键词 Gorham-Stout病;骨溶解症;消失性骨病;颌面骨中图分类号 R 782 文献标志码 B doi 10.7518/gjkq.2023051Gorham-Stout disease in maxillofacial bone:a case report and literature review Wu Yifan,Lu
3、Hao,Liu Shengwen,Xu Wanlin,Yang Wenjun.(Dept.of Oral and Maxillofacial-Head and Neck Oncology,Shanghai Ninth Peoples Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,College of Stomatology,Shanghai Jiao Tong University,National Center for Stomatology,National Clinical Research Center for Or
4、al Diseases,Shanghai Key Laboratory of Stomatology,Shanghai 200011,China)This study was supported by Shanghai Sailing Program(21YF1423500,20YF1423300)and the Biobank Project of Shanghai Ninth Peoples Hospital(YBKB202214).Abstract Gorham-Stout disease(GSD),also known as massive osteolysis or vanishin
5、g bone disease(VBD),is a spontaneous,progressive disease of bone resorption characterized by lymphoid tissue and vascular hyperplasia.GSD does not differ in age,sex,or race and can involve single or multiple bones,but rarely occurs in the maxillofacial region.However,its cause remains controversial,
6、and there is still no unified standard for the evaluation of treatment options and efficacy.In this paper,we report a case of GSD with recurrence in the Department of Oral and Maxillofacial-Head and Neck Onco-logy,Shanghai Ninth People s Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine.In a
7、ddition,we briefly review the etiology,clinicopathological features,diagnostic points,and treatment of GSD to further enhance our understan-ding of GSD that occurs in the maxillofacial bone.Key words Gorham-Stout disease;massive osteolysis;vanishing bone disease;maxillofacial boneGorham-Stout病(Gorha
8、m-Stout disease,GSD)是一种罕见的以骨骼无痛性、进行性吸收为主要特点的疾病,其病理特点主要为非肿瘤性的血管或淋巴管组织增生和骨溶解1。该病在1955年被Gorham和Stout2定义为一种独立的疾病,并且描述了其临床病理特点。GSD可发于全身多处骨骼,主要见于下颌骨、肩胛骨、骨盆、股骨和颅骨。颌面部的GSD主要单发于下颌骨,也可多发同时累及其他颌面骨3。至今为止GSD的发病机制尚不明确,临床特点多变复杂,其治疗方案也未形成开放科学(资源服务)标识码(OSID)病例报告 收稿日期 20221129;修回日期 20230406基金项目 上海市青年科技英才扬帆计划(21YF1423
9、500,20YF142-3300);上海第九人民医院生物样本库项目(YBKB202214)作者简介 吴一凡,住院医师,硕士,Email:A通信作者 徐万林,主治医师,博士,Email: 445国际口腔医学杂志 International Journal of Stomatology2023-07 50(4)统一标准。现报道1例GSD患者,并结合相关文献进行复习。1 病例报告患者男,31岁,2018年因“摄片发现右下颌骨吸收3个月”来上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科就诊,予以摄发射型计算机断层扫描仪(emission computed tomography,ECT)检查,结
10、果显示“右侧下颌角局部骨质缺损,区域内无核素摄取;右侧下颌骨体部核素浓聚灶,考虑成骨反应活跃,建议手术探查”,遂以“右下颌骨骨吸收待查”收治入院。查体:患者颌面部左右侧欠对称,右侧下颌角部稍塌陷,扪诊骨质尚连续,但较对侧减小,无明显触压痛;口内恒牙列,咬合关系尚可。CT平面扫描显示:右侧下颌角及右侧髁突骨质吸收破坏,可见局部骨皮质缺失,未见明显骨膜反应,周围未见异常软组织肿块影,增强后未见明显异常强化;右侧下颌体骨质密度欠均匀(图1)。根据下颌骨缺损的Urken分类,缺损类型为CRB型。实验室检查:丙氨酸氨基转移酶,104 IUL-1;天门冬氨酸氨基转氨酶,46 UL-1,其余指标均在正常范围
11、内。临床诊断为:右侧下颌骨骨吸收待查。完善相关检查,排除手术禁忌证后,全身麻醉下行“右侧下颌骨病损切除术”,术中采用颌下切口,切开翻瓣后见病灶主要位于翼内肌附近,邻近骨质呈不均匀吸收,切除病灶后修整下颌骨至圆钝。组织学苏木精-伊红(hematoxylin-eosin staining,HE)染色镜下见炎症性纤维组织增生、玻璃样变,伴有少量骨化,部分血管增生,未见明显细胞异性(图2),免疫组织化学-连环蛋白(Beta-catenin)(胞浆+)、CD34(+)、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin,SMA)(+)。根据1983年Heffez等4提出了8项诊断的标准,患者组织病理
12、学检查显示血管增生,细胞缺乏异形性;影像学、病史以及专科检查显示局部骨进行性吸收,非膨胀、溃疡性病变;无内脏及全身其他组织受累;家族史排除遗传性疾病引起溶骨;实验室检查指标未见异常,排除代谢、肿瘤、免疫和感染等因素导致溶骨。最终考虑患者诊断为右侧下颌骨的GSD。2020、2021年患者在复查过程中摄片发现右侧下颌骨仍有吸收,遂入院切除病变下颌骨及部分邻近肌肉组织,因考虑到术后仍有复发可能故同期未行骨重建手术,随访至今8个月,目前未见进一步骨吸收(图3)。A:全景片示右侧下颌骨体部及升支处骨吸收显著;B:CT横断位显示右侧下颌骨骨质吸收破坏;C:CT冠状位显示右下颌骨骨质缺失;D:CT三维重建显
13、示右下颌骨体部及升支骨质吸收;E:CT三维重建显示左侧下颌骨骨质完整,未见明显骨缺失。图 1 术前影像学照Fig 1 Preoperative imaging photosA:骨组织内血管增生,黄色箭头示增生的血管;黑色箭头示骨;星号示骨髓腔内的神经组织;B:软组织内血管增生,黄色箭头示增生的血管。图 2 组织学HE染色见血管增生 光学显微镜 100 Fig 2 Histological HE staining for vascular proliferation optical microscope 100 446第4期吴一凡,等:颌骨Gorham-Stout病1例及文献复习2 讨论GSD是
14、由Jackson5于1838年报道,至今为止英文文献报道了约200余例,其中颌面部约60余例6。颌面部的GSD发病没有明显的性别和年龄差异,Kim等6总结了64例既往报道的颌面部GSD病例,发现男女比例为1 1.78左右,平均发病年龄为33岁。颌面骨中最常单发于下颌骨,少有病例报道单发于上颌骨3,7-9,一些学者10-11曾分别报道过多中心的颌骨GSD,同时累及颞骨、额骨、颧骨、下颌骨和上颌骨。本文在Kim等62015年整理的既往64 例颌面部GSD的基础上更新加入了24篇文献报道的33例患者,整理汇总详见表13,12-34。图 3 术后随访全景片Fig 3 Postoperative fol
15、low-up panoramic X-ray表 1 文献报道的颌面部GSD汇总Tab 1 Literature review of GSD in maxillofacial region时间/年201520152016201620162016201720172017201720172017201720182018201820182018201920202020202120212022参考文献12131415161718192021222324252627282930313233334年龄/岁(性别)29(女)18(男)15(女)7(男)8(男)39(男)6(女)54(女)14(女)8(女)29
16、(男)7(女)38(男)13(男)38(男)6(男),6(男)9(女),7(男)25(男)51(男)2051/2例(男),2例(女)14(男)34(男),16(男)3(男)61(女)60(男)(女)3(女)部位下颌骨下颌骨下颌骨、上颌骨、颧骨颅颌面多骨颞骨颅颌面多骨下颌骨上颌骨下颌骨下颌骨下颌骨下颌骨下颌骨下颌骨下颌骨下颌骨,颞下颌关节窝下颌骨颞骨、颞下颌关节2 例下颌骨,1 例颌骨和颞骨,1例下颌骨、颞骨和颧骨下颌骨下颌骨下颌骨下颌骨上颌骨下颌骨颞骨组织学表现致密纤维组织,血管致密胶原纤维组织血管淋巴样增生,炎细胞浸润浆细胞淋巴细胞浸润血管瘤样血管增生血管内皮细胞增生血管瘤样血管增生纤维胶原
17、,淋巴细胞浸润,血管增生纤维组织及血管增生致密纤维组织及血管血管瘤样病变骨吸收伴淋巴细胞浸润致密结缔组织及扩张血管增生慢性炎细胞浸润胶原纤维、炎细胞、血管增生炎细胞浸润、血管扩张增生治疗左下颌骨节段性切除术手术+二期修复化学治疗(顺铂+5-氟尿嘧啶)观察观察地诺单抗放射治疗(共计40 Gy)阿仑膦酸帕米膦酸二钠观察其中3例行双膦酸盐治疗阿仑膦酸钠(每周70 mg)观察阿仑膦酸钠(每周70 mg)干扰素和类固醇下颌骨节段性切除术+游离腓骨瓣重建干扰素、唑来膦酸盐、雷帕霉素下颌骨病损切除术加巴喷丁随访时间/预后6个月/无进展2.5年/无进展10年/无进展2年/无进展9个月/无进展1年/进展无进展1
18、4个月/进展/无进展6个月/进展/进展4年/进展4个月/无进展6个月/无进展 447国际口腔医学杂志 International Journal of Stomatology2023-07 50(4)目前,GSD的病因和发病机制仍不明确,Gorham和Stout描述GSD的典型组织学特点是血管和淋巴管增生伴有骨质的溶解,他们认为该疾病是由内皮细胞的增殖引起的,通过改变其pH值、施加直接机械力或持续增加血流量来影响局部环境导致最终的骨溶解2,13。随着对于该疾病的不断研究,目前学者35认为GSD的发病机制集中在破骨细胞的作用、血管或淋巴管生成以及成骨细胞功能3个方面,在对GSD溶骨的病变组织行细
19、胞学检查后发现了大量的破骨细胞以及巨噬细胞样细胞,同时GSD患者血清中的白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)水平的升高也提示该因子可能通过增加破骨细胞活性从而导致大规模的骨溶解36,一些GSD患者血清中升高的型胶原吡啶交联终肽(C-terminal telopeptide of type collagen,ICTP)提示骨吸收活动率的增高37。Rossi等37通过对7名GSD患者的破骨细胞进行转录分析后,结果发现了磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3-kinase)通路以及表皮生长因子(epidermal growth fact
20、or,EGF)受体信号通路的富集,而他们均参与到破骨细胞的分化和功能。近期学者们38发现刺激调节性T细胞可能会抑制GSD中破骨细胞的功能。越来越多的证据表明,异常增生的淋巴管在GSD的发病过程中起到了重要作用,充满液体的淋巴管的不受控制生长可能会通过压迫骨骼而导致骨溶解,而这种失控的生长往往与局部微环境中存在的生长因子有关,其中A型血管EGF作为主要的淋巴管生成驱动因子,在很多GSD患者的血清中均有检出39;另外,淋巴管内皮细胞可能通过分泌巨噬细胞集落刺激因子来激活破骨细胞从而导致骨破坏40。Hagendoorn等41在对1例患者血浆中的血小板源性生长因子-BB(platelet-derive
21、d growth factor-BB,PDGF-BB)进行酶联免疫吸附实验分析后发现:循环中的PDGF-BB水平较正常组升高了7倍,进一步提示了血小板源性生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor-beta,PDGFR-)信号通路可能在疾病的发生发展中起到关键作用。据报道42:硬化素被证明能刺激破骨细胞的形成,上调核因子B受体活化因子配体(receptor activator of NF-B ligand,RANKL)表达的同时下调成骨细胞中的骨保护素。有学者37发现:GSD患者血清中的硬化素水平升高,从而导致了骨吸收活性增加和成骨功能的降低。
22、有文献43报道:在1例磷酸酯酶与张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog,PTEN)错 构 瘤 综 合 征 合 并 Gorham-Stout现象的患者中,发现了在基因6号外显子上存在c.517 CT(p.Arg173Cys)的种系杂合突变,而PTEN基因通过过表达抑制RANKL介导的破骨细胞分化。对1例GSD患者的样本进行了高通量测序后,在鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)p.G12V中发现了一个激活的体细胞突变,并通过实验验证了过度激活的KRAS信号刺激了骨组织中淋巴管的形成,且损害了淋巴管
23、瓣膜的发育44,进一步揭示了GSD可能存在的发病机制。临床表现方面,累及颌面骨的GSD主要表现为牙齿松动疼痛、错畸形、受累区域肿胀、下颌偏斜和明显的面部畸形;其中,当病变累及到颞骨可出现耳鸣甚至脑脊液漏45,自发性骨折很常见,可能是该病的首发症状,但骨折后缺乏骨愈合是该病的标志1。GSD的死亡病例主要是由于累及肋骨、胸骨、肩胛骨或椎骨进而延伸至纵隔,并侵犯胸腔导管,导致胸膜或乳糜性心包积液,从而引起呼吸衰竭和心力衰竭46。Kim等6回顾了64例既往颌面部GSD病例,结果发现:其中7名患者死于该病的进展,4名因肺部相关问题死亡,2例死于脊髓受累,1例死于颅内侵犯。因GSD的临床表现多变且复杂,其
24、诊断缺乏特异性,所以该病的诊断多采用排除法。1983年,Heffez等4提出了8项诊断的标准:1)组织病理为血管增生;2)细胞缺乏异形性;3)很少或无成骨细胞的反应及营养不良性钙化情况;4)有局部骨进行性吸收;5)非膨胀、非溃疡性的病变;6)无内脏受累;7)影像学显示有骨溶解;8)排除遗传、代谢、肿瘤、免疫和感染等病因引起的溶骨。在组织病理学上GSD存在2个临床的分期:早期骨被血管结缔组织迅速取代,这可以导致不同强度的疼痛和肿胀,晚期存在较为活跃的骨溶解现象,受累的骨质被纤维结缔组织取代13。影像学方面,全景片、CT、磁共振成像(magnetic resonance ima-ging,MRI)
25、、放射性同位素骨扫描等均可助于GSD的诊断,影像上最初可发现类似骨质疏松症中的斑块状骨质缺失。后期表现为皮质结构部分的完全溶解,导致“消失灶”两侧缩窄形成类似削尖的铅笔。MRI上T1加权图像通常显示受影响骨骼区域的低信号,然而,T2加权图像可能显示中到高信号强度13。99m锝标记的五价二巯基丁二 448第4期吴一凡,等:颌骨Gorham-Stout病1例及文献复习酸 99mTc(V)-DMSA SPECT-CT 也 有 报 道 用 于GSD的诊断46。生物化学检查中,一些学者36-37发现:部分GSD患者的血清中IL-6、VEGF-A、ICTP以及硬化素的水平升高,考虑这些因子对于破骨细胞的分
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