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乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识
2006版

目录
1、 概述
2、 骨转移的诊断方法
3、 乳腺癌骨转移的临床表现
4、 骨转移的治疗
4.1 治疗目标
4.2 治疗方案
4.3 治疗原则
4.4 放射治疗
4.5 手术治疗
4.6 止痛药治疗
5、 双膦酸盐治疗在乳腺癌治疗中的应用

乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识
专家共识讨论

1、 概述
乳腺癌骨转移发生率为65%～75%。乳腺癌远处转移中，首发症状为骨转移者占27%～50%。骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症。骨相关事件包括：骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫), 病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）、椎体压缩、变形，脊髓压迫，骨手术及高钙血症。（返回目录）

2、 骨转移的诊断方法
骨放射性核素扫描（ECT）是骨转移初筛诊断方法。骨ECT检查推荐用于乳腺癌出现骨疼痛、骨折、碱性磷酸酶升高、或高钙血症的等可疑骨转移的常规初筛诊断检查；乳腺癌分期＞T3N1M0患者的进一步常规分期检查。骨ECT检查也选择性用于乳腺癌患者的常规分期检查（2B级证据水平）。
磁共振扫描（MR），或CT扫描，或X线拍片是骨转移的影像学确诊检查方法。对于骨ECT扫描异常的患者，应该针对可疑骨转移灶部位进行MR，或CT，或X线拍片检查，以确诊骨转移诊断。
对于确诊骨转移的乳腺癌患者，该进一步常规检查：血常规、肌酐、血钙等肝肾功能及血生化指标检查；胸、腹、骨盆影像学检查。（返回目录）

3、 乳腺癌骨转移的临床表现
乳腺癌骨转移以多发的溶骨性病变为多见，有些患者在溶骨病变治疗后的修复可以在影像学表现为过度钙化而被诊断为成骨性改变，对这部分患者应追溯其首诊时的X片是否有溶骨性改变。
乳癌骨转移的特点：伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量，但骨转移本身一般不直接构成生命威胁；有效的治疗手段多，不合并内脏转移的患者生存期相对较长。（返回目录）

4、 骨转移的治疗
4.1 治疗目标
乳腺癌骨转移治疗的主要目标：
①缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量；
②预防和治疗骨相关事件；
③控制肿瘤进展，延长生存期。（返回目录）
4.2 治疗方案
乳腺癌骨转移，作为复发转移乳癌已经是全身性疾病，可以选择的治疗手段有：1、化疗、内分泌治疗、生物治疗（分子靶向治疗等）；2、双膦酸盐治疗；3、手术治疗；4、放射治疗；5、镇痛和其他支持治疗。应根据患者具体病情制定个体化综合治疗方案，见图1。
确诊乳腺癌
骨转移
出现骨痛
骨痛缓解
再次骨痛
骨痛缓解
内分泌治疗、分子靶向治疗
止痛药 　　长期用药
死亡
双膦酸盐　长期用药
抗癌治疗
手术
放疗
化疗
内分泌治疗
细胞毒化疗
±放疗/手术
姑息治疗化疗
放疗
内分泌治疗
分子靶向治疗
±放疗/手术
早期治疗

巩固治疗

图1　乳腺癌骨转移综合治疗（返回目录）
4.3 治疗原则：
全身治疗为主，化疗、内分泌治疗、生物治疗作为复发转移乳癌的基本药物治疗，双膦酸盐类可以预防和治疗骨相关事件。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状，其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段，放射治疗是有效的局部治疗手段。
复发转移乳腺癌选择治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、Her-2结果、年龄、月经状态以及疾病进展是否缓慢。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗，疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，而Her-2过表达的患者可以考虑单用或联合使用Herceptin治疗。
进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点：1、原发和/或复发转移灶肿瘤组织ER阳性和/或PR阳性； 2、术后无病生存期较长的复发转移患者（如术后2年以后出现复发转移）； 3、仅有软组织和骨转移, 或无明显症状的内脏转移（如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移）。
激素反应性乳腺癌（Hormone responsive）概念，是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益。1、原发灶和/或复发转移灶ER和/或 PR阳性; 2、老年患者;3、术后无病间期较长;4、既往内分泌治疗曾获益。
基于乳癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，而不合并内脏转移的患者生存期相对较长，所以尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳癌患者治疗后疾病长期保持稳定应视为临床获益，因为持续稳定6月以上的病人生存期与CR+PR相同。基于内分泌治疗更适合长期用药，可以尽量延长治疗用药时间，延长疾病控制时间。
绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗的首选为第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，因为在三苯氧胺治疗失败的复发转移乳腺癌的二线治疗中，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中，新一代的芳香化酶抑制剂明显优于三苯氧胺。绝经前复发转移乳腺癌患者首选化疗，适合或需要内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。除绝经前患者的药物联合以外，目前大多数专家不主张不同类别内分泌药物之间联合应用，因为目前尚无临床试验的证据表明联合比单药效果更好。
乳腺癌骨转移患者，如果ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者可考虑化疗。推荐用于转移性乳腺癌化疗的药物包括：蒽环类、紫杉类、卡倍他滨、长春瑞滨、吉西他滨。可以选择化疗方案有：CMF、CAF/AC、AT、XT、GT方案。辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF（CTX/MTX/5-FU）或CAF（CTX/ADM）/AC（ADM/CTX）方案，不过目前临床上此类病例已很少见。辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案（蒽环类联合紫杉类），如CMF辅助化疗失败的患者；部分辅助治疗用过蒽环类和/或紫杉类化疗，但临床不认为是蒽环类和/或紫杉类耐药的患者也可使用AT方案。蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：XT（卡倍他滨联合多西紫杉醇）和GT（吉西他滨联合紫杉醇）方案。紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐，可以考虑的药物有卡倍他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。（返回目录）
4.4 放射治疗
放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法。骨疼痛是骨转移的常见症状，也是影响患者生活质量及活动能力的主要原因；脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性骨折的危险性约30%，病理性骨折将显著影响患者的生存质量和生存时间。放射治疗用于乳腺癌骨转移治疗的主要作用：缓解骨疼痛；减少病理性骨折的危险。放射治疗方法包括体外照射与放射性核素治疗两类。
体外照射是骨转移姑息治疗的常用有效方法。体外照射的主要适应症：有症状的骨转移灶，用于缓解疼痛及恢复功能；选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移。骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种方案：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，单次照射。三种方法照射的缓解骨疼痛的疗效及耐受性无明显差异。单次放疗方案的治疗费用显著低于分次照射，但再放疗及病理性骨折发生率高于分次放疗。骨转移单次照射技术尤其适于活动及搬动困难的晚期癌症患者。
放射性核素治疗缓解全身广泛性骨转移疼痛有效，但是骨髓抑制发生率较高，而且恢复较缓慢（约需12周）。因此，放射性核素治疗仅考虑选择性用于全身广泛性骨转移患者。
放射治疗缓解骨痛的有效率59%~88%。值得注意的是放疗缓解骨痛的显效需要一定的时间，因此对于在放射治疗明显显效前(约3个月内)病人，及放射治疗不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根据病人的疼痛程度使用止痛药。（返回目录）
4.5 手术治疗
外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括骨损伤固定术、置换术和神经松解术。固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间＞4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径＞2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏＞50%，预期生存时间＞4周的乳腺癌骨转移患者。（返回目录）
4.6 止痛药治疗
止痛药是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法。骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症治疗基本原则：首选口服及无创给药途径；按阶梯给药；按时给药；个体化给药；注意具体细节。止痛药物包括非甾体类抗炎止痛药、阿片类止痛药、辅助用药。常用非甾体类抗炎药包括：乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布、氯诺昔康等。常用阿片类止痛药包括：吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因、美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治疗。辅助用药包括三环类抗抑郁药、抗惊厥类药、神经弛缓剂，糖皮质激素等。非甾体类抗炎药是骨转移疼痛药物止痛治疗的基础用药，当止痛效果不佳时，或出现中重度疼痛时，推荐合用阿片类止痛药。选择阿片缓释剂按时用药，有利于持续缓解骨疼痛。然而，骨转移疼痛患者在持续性慢性疼痛的同时，大约63%的骨转移病人伴有突发性（爆发性）疼痛。对频繁发作的突发性疼痛的病人，可以通过增加止痛药的按时用药剂量缓解疼痛。对少数病人则无法通过增加止痛药按时用药剂量控制疼痛，甚至因无法耐受药物不良反应而不能增加按时用药的剂量。控制突发性疼痛的主要方法是备用速效或短效止痛药。控制突发性疼痛的短效止痛药单次用药剂量一般为日用剂量的5%-10%。对于难治的突发性疼痛病人，可考虑使用病人自控药泵法给药。发生神经病理性疼痛时，应根据病情选择辅助用药。例如，出现灼痛、坠胀痛等表现时，可选择合用阿米替林，或去甲替林，或多虑平等三环类抗抑郁剂；出现电击样疼痛或枪击样疼痛等表现时，可选择合用加巴喷丁或卡马西平等抗惊厥剂。止痛药可与双膦酸盐类药、放疗等方法综合治疗。（返回目录）

5、 双膦酸盐治疗在乳腺癌治疗中的应用
双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用导致骨重吸收，而双膦酸盐可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用2。双膦酸盐可以抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质。
临床研究证实双膦酸盐可以有效治疗乳腺癌的骨转移3，4，5。正如英国国家临床推荐治疗方案研究所（NICE）的建议，这类药物目前正被广泛用于治疗晚期乳腺癌的骨并发症6，7。而随后的临床研究证明双膦酸盐可以预防乳腺癌骨转移患者发生骨相关事件（SREs）1。所以乳腺癌骨转移，如果预期的生存期≥3个月，且肌酐低于3.0mg/dL，在治疗病情所需的化疗和激素治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗。
由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同8：第一代双膦酸盐以氯屈膦酸盐为代表，还有羟乙双膦酸盐和替鲁膦酸盐，这些药物在30年前进入临床使用。第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，这些药物抑制骨吸收的作用强于第一代药物。第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐，以唑来膦酸为代表，在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。唑来膦酸含有氮原子，它可以抑制蛋白质的异戊二烯化，诱导破骨细胞凋亡。唑来膦酸还可以直接抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞功能，募集成骨细胞聚集于骨重吸收部位9。另外在乳腺癌细胞系中开展的研究提示，唑来膦酸还可以抑制肿瘤细胞播散、侵入和粘附于骨基质10。临床研究证明，唑来膦酸可以预防晚期乳腺癌的骨相关事件（SREs）11，12，13。
常用双膦酸盐的用量和用法：第一代：氯膦酸盐口服1600 mg/天 3–4周；第二代：帕米膦酸盐90 mg iv >2h 3–4周；第三代： 唑来膦酸4 mg iv > 15分钟，3-4周。（返回目录）

乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识
骨相关事件（SREs）对乳腺癌骨转移患者的生活质量具有至关重要的影响，它包括病理性骨折，脊髓压迫，为了缓解骨痛或预防和治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行放疗，骨骼手术，改变抗癌方案以治疗骨痛，恶性肿瘤所至高钙血症。目前在乳腺癌骨转移中使用双膦酸盐的主要目的正是降低SREs的发生率。关于双膦酸盐的使用，专家组达成以下共识：
1、何时使用双膦酸盐：
观点
推荐使用双膦酸盐
不推荐使用双膦酸盐
影像学诊断是骨破坏，没有症状
√

骨扫描异常，平片正常，但CT或MRI显示骨破坏
√

骨扫描异常，平片正常，且CT或MRI也未显示骨破坏

√
ECT异常的，X线(或是CT)证实的骨转移患者
√

治疗骨转移所至的疼痛
√

高钙血症患者
√

2、双膦酸盐的使用方法及注意事项：
2．1 使用方法：
1) 可以使用每3～4周静滴帕米膦酸盐60～90mg 两小时，或唑来膦酸4mg15分钟。目前没有证据证明某种双膦酸盐较其他双膦酸盐更有效。选择药物治疗应考虑患者的一般状况和疾病的总体情况、同时接受的治疗。静脉内使用唑来膦酸比帕米膦酸具有输液时间更短的优势。
2) X线平片可见溶骨性破坏者，静脉使用帕米膦酸盐90mg（输注2小时）或唑来膦酸盐4mg（输注15分钟）1次/3～4周
3) 双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联合使用
4) 长期使用唑来膦酸注意补充钙剂和维生素D
2．2、注意事项：
1) 当患者存在肾脏疾病，且血清肌酐< 3.0 mg/dl (相当于265μmol/L)时, 不需要改变剂量、输注时间、也不需要间隔使用帕米膦酸或唑来膦酸。
2) 帕米膦酸输注时间不少于2小时，唑来膦酸的输注时间不少于15分钟。
3) 在使用帕米膦酸或唑来膦酸前，应该检测患者血清电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标
4) 使用帕米膦酸二钠，唑来膦酸前应注意进行口腔检查，注意每日口腔清洁，尽量避免服药期间进行口腔手术（包括拔牙）
3、临床观点：
1) 使用双膦酸盐以避免或减少患者接受姑息性放疗
2) 双膦酸盐预防骨转移的作用
尽管已有研究提示，双膦酸盐可能有预防骨转移的作用，并可能有潜在的预防内脏转移的作用，但双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。所以但对于没有骨转移影像学证据的患者，以及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐。
3) 双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药
关于双膦酸盐用于辅助治疗阶段的相关研究结论并不一致。尽管有小样本研究证明化疗加双膦酸盐治疗可降低骨转移风险，但是大规模研究尚未完成，因此目前不推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后预防复发转移阶段使用。
4) 双膦酸盐治疗癌症患者的骨丢失
癌症治疗可能导致不同程度的骨丢失，尤其是绝经后患者长期使用内分泌治疗会加剧骨丢失。应该定期检测骨密度，根据美国ASCO专家委员会推荐，如果骨密度评分(T-score)低于 －2.5时, 就应该开始双膦酸盐治疗。如果骨密度评分(T-score)在 －2.5到－1.0时, 可以考虑使用双膦酸盐治疗。
5）乳腺癌患者的骨质疏松
女性乳腺癌患者由于其年龄和治疗，均有可能存在骨质疏松。医生应该常规对这些女性的骨骼健康进行评估，根据上述美国ASCO专家委员会推荐的治疗指南，根据骨密度评分(T-score)结果选择是否开始用双膦酸盐，但目前不推荐使用双膦酸盐预防骨质疏松。

4、用药时间及停药指征：
1) 用药时间：现有临床研究数据显示，唑来膦酸用于预防和治疗乳腺癌骨相关事件的中位用药时间为6～18个月，所以对于乳癌骨转移患者，唑来膦酸用于预防和治疗乳腺癌骨相关事件的用药时间至少6个月。
2) 停药指征， 当出现下列情况时应该停药：
Ÿ 使用中监测到明确与双膦酸盐类药物相关的严重不良反应；
Ÿ 治疗过程中出现肿瘤明显恶化，重要脏器转移并危及生命时；
Ÿ 临床医生认为需要停药时。
5、生化标记物：
目前有部分生化指标可能帮助医生了解患者对双膦酸盐的治疗反应，但目前仅限于供研究使用，不建议临床上作为常规应用。

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