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广泛性焦虑障碍
一、 定义
广泛性焦虑障碍（GAD）是一种以焦虑为主要临床表现的精神障碍，患者常常有原因不明的提心吊胆、紧张不安，并有显著的自主神经功能紊乱症状、肌肉紧张及运动性不安。患者往往能够认识到这些担忧是过度和不恰当的，但不能控制，因难以忍受而感到痛苦。病程不定，但趋于波动并称为慢性。
多数GAD患者合并有抑郁障碍或其他焦虑障碍，称为共病现象。常见的共病有抑郁障碍、惊恐障碍、强迫障碍等，共病造成GAD的诊断和治疗困难。
二、 流行病学
GAD是最常见的焦虑障碍，终生患病率约为4.1%--6.6%，在普通人群中年患病率1.9%--5.1%，45—55岁年龄组比例最高，女性患者是男性患者的2倍。GAD常为慢性病程，国外资料显示患者在明确诊断前已经有10年病程者并不少见。
三、 病因与发病机制
1. 遗传：荟萃分析表明GAD有家族聚集性，遗传度大约为32%。
2. 神经生物学：
（1） 神经影像学：目前研究的重点是杏仁核，研究发现GAD的青少年杏仁核体积增大，前额叶背内测体积也增加；杏仁核、前扣带回和前额叶背内测活动增加，并与焦虑的严重程度正相关；而前额叶背外侧活动相对下降。
（2） 神经生化
①去甲肾上腺素的作用：去甲肾上腺素的作用 焦虑伴有警觉程度增高和交感神经活动增强的表现，提示患者的肾上腺素能活动增加。某些可以降低去甲肾上腺素能活动的药物如可乐定，有减轻焦虑的作用。 
② 5-羟色胺的作用：  5-羟色胺释放增加时，出现明显焦虑反应。   
③γ-氨基丁酸的作用：γ-氨基丁酸有抗焦虑的作用。焦虑也许与γ-氨基丁酸的功能不足有关。
④乳酸盐的作用：静脉注射乳酸盐可以引起惊恐发作，是焦虑症研究的重大进展之一。乳酸盐的致焦虑作用已在制造焦虑模型及检验抗焦虑药物的疗效中得到应用。
⑤另外，尚有研究发现，广泛性焦虑症患者的血浆肾上腺素、促肾上腺皮质激素及白细胞介素Ⅱ均高于正常对照组，而皮质醇却低于对照组。待焦虑症状缓解后，上述各生理指标均恢复正常。
3．心理学理论
行为主义理论认为，焦虑是对某些环境刺激的恐惧而形成的一种条件反射。心理动力学理论认为，焦虑源于内在的心理冲突，是童年或少年期被压抑在潜意识中的冲突在成年后被激活，从而形成焦虑。在临床上，一些焦虑障碍的患者病前有应激性生活事件，特别是威胁性事件更易导致焦虑发作。近来的研究显示童年时期发展的不安全的依恋关系、对照料者的矛盾情感、父母的过度保护、被虐待和威胁、与养育者过多分离均可能是焦虑产生的原因。
四、 临床表现
GAD起病缓慢，可与一些心理社会因素有关，尽管部分患者可自行缓解，但多表现为反复发作，症状迁延，病程漫长者社会功能下降。
1. 精神性焦虑：精神上的过度担心是焦虑症状的核心。表现为对未来可能发生的、难以预料的某种危险或不幸事件经常担心。有的患者不能明确意识到他担心的对象或内容，而只是一种提心吊胆、惶恐不安的强烈内心体验，称为自由浮动性焦虑。有的患者担心的也许是现实生活中可能将会发生的事情，但其担心、焦虑和烦恼的程度与现实很不相称，称为预期焦虑。警觉性增高可表现为对外界刺激敏感，易于出现惊跳反应；注意力难以集中，易受干扰；难以入睡、睡中易惊醒；情绪易激惹等。
2. 躯体性焦虑
表现为运动性不安与肌肉紧张。运动性不安可表现搓手顿足，不能静坐，不停地来回走动，无目的的小动作增多。肌肉紧张表现为主观上的一组或多组肌肉不舒服的紧张感，严重时有肌肉酸痛，多见于胸部、颈部及肩背部肌肉，紧张性头痛也很常见，有的患者可出现肢体的震颤，甚至语音发颤。
3. 自主神经功能紊乱
表现为心动过速、胸闷气短，头晕头痛、皮肤潮红、出汗或苍白、口干、吞咽梗阻感、胃部不适、恶心、腹痛、腹胀、便秘或腹泻，尿频等症状。有的患者可出现早泄、勃起功能障碍、月经紊乱、性欲缺乏等症状。
4. 其他症状
GAD患者常合并疲劳、抑郁、强迫、恐惧惊恐发作及人格解体等症状，但这些症状常不是疾病的主要临床相。
此外，GAD是一种共病率高的疾病，大约2/3的患者合并抑郁，GAD常被认为是抑郁的危险因素。合并抑郁的患者自杀风险明显增高，这种现象在中老年人中相对多见。约1/4的患者伴有惊恐障碍，有些还伴有社交焦虑障碍、强迫障碍。患者也常合并酒和物质依赖，还有些患者合并躯体疾病，如功能性胃肠病、高血压、糖尿病等。
GAD的部分患者可出现焦虑面容、血压升高、心率增快、肢体震颤、腱反射活跃等体征。
目前常用的焦虑严重程度评估工具为医生用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)，总分≥14分可明确达到焦虑发作的严重程度标准。
五、 诊断与鉴别诊断
（一） 诊断要点
一次焦虑发作中，患者必须在至少数周（通常为数月）内的大多数时间存在焦虑的原发症状，这些症状通常应包含以下要素：
1.恐慌（为将来的不幸烦恼，感到忐忑不安，注意困难等）
2.运动性紧张（坐卧不宁、紧张性头痛、颤抖、无法放松）
3.自主神经活动亢进（出汗、心动过速或呼吸急促、上腹部不适、头晕、口干等）
（二）鉴别诊断
1.躯体疾病所致焦虑
代谢综合征、高血压、糖尿病等导致全身血管病变的疾病同时也导致心脑血管疾病，包括冠心病、心肌梗死、脑梗死、脑白质缺血等，常常是中老年焦虑的器质性因素，而对疾病的焦虑反应加重了疾病，此时的治疗应同时针对原发疾病和焦虑障碍。睡眠呼吸暂停综合症导致慢性缺氧，多导睡眠图检查有助于诊断。此外，甲亢、低血糖、嗜铬细胞瘤、系统性红斑狼疮等均有焦虑症状，针对相关疾病进行相关的临床和实验室检查，可以明确诊断。
2.精神疾病所致焦虑
（1） 抑郁障碍：GAD与抑郁障碍有许多症状重叠，目前临床常用的方法是分别评估抑郁和焦虑的严重程度和病程，且优先考虑抑郁障碍的诊断。
（2） 其它焦虑障碍：GAD常常合并其他焦虑障碍，最常见的是惊恐障碍。如果焦虑是对特定对象和情景的反应，并达到恐惧症的诊断标准，则分别列出。
（3） 精神分裂症：有是精神分裂症患者也会出现明显的焦虑，只要发现精神病性症状，就不考虑GAD的诊断。
3、药源性焦虑
许多药物在长期应用、过量或中毒、戒断时可导致典型的焦虑症状。如哌甲酯、甲状腺素、类固醇、茶碱、抗精神病药物等，根据服药史可资鉴别。
六、 治疗
药物治疗和心理治疗的综合应用是获得最佳治疗效果的方法。
目前临床常用的治疗 GAD 的药物
苯二氮卓类 : 作为抗焦虑药 , 苯二氮卓类通过激活 GABA - A 受体而加强GABA 的抑制作用 , 直接调节单胺类神经递质系统而产生抗焦虑效果。但是一些研究发现 , 不到 50 %的 GAD 患者用苯二氮卓类药物治疗有明显改善。最近的流行病学研究表明 , GAD 往往合并其他精神障碍 , 主要是重症抑郁。苯二氮卓类药物不能阻止抑郁的发生 , 甚至可能加剧或促使抑郁的发展。因此 , 单独用苯二氮卓类药物治疗对大多数 GAD 患者而言 , 疗效都是有限的。与非苯二氮卓类抗焦虑药相比 , 苯二氮卓类药物治疗后焦虑症状复发率较高。此外 , 药物耐受、戒断综合征和躯体依赖等问题也不支持苯二氮卓类作为单一手段长期治疗 GAD[4]。然而 , 由于苯二氮卓类药物起效迅速 , 对躯体和自主症状快速有效 , 治疗伴有显著肾上腺素能症状或其他急性焦虑障碍 (如惊恐发作)时可能特别有效 , 因此 , 可以作为联合治疗的手段。
丁螺环酮: 是第一种获得美国FDA 批准用于治疗 GAD 的非苯二氮卓类药物。它在一定的剂量范围即 20～60mg/d 时 ,对治疗 GAD 安全有效 ,而且维持疗效可达数月。但是 ,其达到抗焦虑的效果需要 3～4 周的时间。与苯二氮卓类药物不同的是 ,丁螺环酮对 GAD 患者的精神症状如恐惧、担忧和抑郁症状更有效 ,而对躯体症状效果不明显。丁螺环酮没有镇静、精神运动或认知损害以及躯体依赖或耐受等副作用 ,与酒精没有相互作用。与丁螺环酮有关的副作用主要有头昏、头痛和恶心 ,但程度一般都较轻。但是 ,丁螺环酮起效慢 ,明显缺乏剂量 - 效应相关性 ,而且越来越多的资料表明其抗焦虑效果有限 ,这一切都削弱了最初人们对它的期望[3 ,5]。
三环类抗抑郁药 ( TCAs) : 有抗焦虑的活性。在新一代抗抑郁药/ 抗焦虑药物问世前 , 丙咪嗪已经作为治疗惊恐障碍的标准方法。但目前的对照研究发现 ,如果以达到症状缓解为治疗目标时 ,TCAs治疗 GAD 的效果有限[3], 而且这类药物的副作用比较多 , 临床使用已经逐步减少。
选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs) : 治疗焦虑障碍的优势还未得到临床证实 , 而治疗抑郁症是已得到证实的[6]。来自惊恐障碍和强迫症的研究资料大部分都支持 SSRIs能治疗焦虑障碍的观点。也有少数研究证明 SSRIs能治疗创伤后应激障碍和社交焦虑障碍。
有证据表明至少帕罗西汀治疗 GAD有效[7], Rocca 等采用美国疾病诊断标准第 4 版 (DSM - IV) 评估 GAD , 比较地西泮、丙咪嗪和帕罗西汀 8 周治疗 GAD的效果。3 种方法在治疗的前 2 周均减轻GAD症状 , 地西泮的效果优于其他 2 种 , 但到治疗的第 4 周后 , 丙咪嗪和帕罗西汀的效果明显好于地西泮 , 特别是焦虑的精神症状方面。Bellew 等发现[3], 在超过 8周的试验中 , 帕罗西汀 20mg/ d 和 40mg/d 治疗 GAD 都有效 , 但在 4 周内帕罗西汀和地西泮的效果没有差异。采用焦虑症HAMD - A 量表评估帕罗西汀的剂量 - 反应关系不明显 , 帕罗西汀长期维持治疗GAD 的研究以及治疗 GAD 达到和维持缓解的潜力研究尚在进行当中 , 前景可观。SSRIs比 TCAs 更安全、耐受性更好 , 但对胃肠道、睡眠、性功能方面的副作用也相对较多。
文拉法辛缓释剂: 是 5 - 羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂 , 它具有独特的非三环结构 , 与其他神经递质受体几乎没有相互作用。除了抗抑郁作用 ,其治疗 GAD 的疗效也得到证实。文拉法辛缓释剂是第一种对抑郁症和 GAD 都有效的药物[8]。文拉法辛治疗 GAD 的剂量与其作为抗抑郁药的剂量相似 , 有效范围是 75～225mg/ d。
Sheehan的研究表明[9], 文拉法辛缓释剂有利于 GAD 患者症状的缓解 , 有70 %的症状改善。Davidson 的研究比较了文拉法辛缓释剂和丁螺环酮治疗 GAD 的疗效 , 文拉法辛治疗没有合并抑郁症的GAD的效果显著优于丁螺环酮。另一研究中 , 比较文拉法辛缓释剂和氟西汀治疗抑郁症及合并 GAD 的抑郁症的疗效 , 文拉法辛缓释剂对抑郁和焦虑都表现出更好的效果。这些结果表明双向机制作用对治疗合并抑郁和 GAD 的人群有更优越的临床价值。此外 , 最近的一些研究也证实 ,文拉法辛缓释剂对 GAD 的长期维持治疗也很有效 , 而且在治疗 1 周内就有显著的抗焦虑作用。因此 , 文拉法辛缓释剂的起效时间比以前报道的用于 GAD 的其他抗抑郁药和抗焦虑药都早。
文拉法辛与胆碱能、组胺能和α1- 肾上腺素能受体间缺乏相互作用 ,因此副作用比较少 ,常见的是恶心、嗜睡。由于耐受性高 ,患者的依从性自然增高 ,再加上起效早 ,安全性高等特点 ,使文拉法辛逐渐成为令人注目的治疗 GAD 的首选药物。

苯二氮卓类药物
丁螺环酮
三环类抗抑郁药
选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)
文拉法辛
作用特点
起效快，但长期使用有成瘾性特点，临床上多在早期将苯二氮卓类与SSRIs/SNRIs或三环类药物合用，维持2~4周，然后逐渐停用苯二氮卓类药物。很少单独作为一种长期的治疗手段。
丁螺环酮对焦虑、易怒和攻击的精神症状有比较好的效果。一项长期研究发现 , 丁螺环酮对 GAD 的效果随剂量减少而降低。另外 , 其明显的抗焦虑作用要到治疗 2～3 周以后才显现出来。因此丁螺环酮适用于那些使用苯二氮卓类药物效果不佳或造成一定危险的患者。突然中断该药物不会造成戒断综合征 , 最普遍的副作用是头昏眼花 , 特别是服药 30min内 , 对老年患者要特别考虑到这一点。
三环类抗抑郁药如丙咪嗪对 GAD 有效 , 但较强的抗胆碱能副作用和心脏毒性作用限制了他们的应用。
SSRIs类药物不良反应少，患者接受性好，目前已在临床上广泛使用。

文拉法辛缓释剂能提高 GAD 患者的缓解率。因为文拉法辛缓释剂是惟一能短期和长期治疗 GAD 和抑郁症的药物 , 所以对合并抑郁症的 GAD 患者有作用。药物经济学研究发现使用文拉法辛缓释剂的患者合并使用抗焦虑药的比率低于使用其他抗抑郁药 (三环类抗抑郁药和 SSRIs)的患者。

（二）心理治疗
1.健康教育：鼓励患者进行适当的体育锻炼，并坚持正常生活工作。
2.认知行为治疗：对患者进行全面的评估后，治疗者就要帮助患者改变不良认知并进行认知重建。松弛训练、呼吸控制训练能部分缓解焦虑。