新药立项及新药研究开发整体思路.doc

新药开发研究整体思路
新药研发的重要性越来越为人们所注意，目前国内药物研究市场的竞争形势可以用白热化来形容。2005年之前，科研院所一直都是我国新药研发的主体，特别是一些具有高科技含量的创新药物，几乎都由国内的各医药大学及国家级新药研发基地承担开发。不过近几年来，除了原有国有药研机构继续引领市场外，民营药研机构的发展也势如猛虎。可以说，只要控制了研发，就掌握了市场的话语权（辉瑞一个“万艾可”的年销售额达一百多亿美元就是最好的证明）。以下内容，我就个人认识对国内新药研发的现状、新药立项和新药开发基本程序进行简单的阐述。
一．新药研发相对营销、生产，周期长，不确定性高，回报慢
对于一般的企业来说，生存问题没有解决的时候，研发的迫切性和重要性都不如营销和生产。所以，按照对企业生存的重要性排序，营销>生产>研发。但是，企业进入市场成熟期后，现有产品的老化已经无法满足销售的飞速增长，需要不断的新产品来为企业换血。那时，对企业的重要性，应该是研发第一，然后是营销和生产。
二．国内药物研发活力突现
新药研发的重要性越来越为人们所注意，目前国内药研市场的竞争形势可以用白热化来形容。在此之前，科研院所一直都是我国新药研发的主体，特别是一些具有高科技含量的创新药物，几乎都由国内的各医药大学及国家级新药研发基地承担开发。不过近几年来，除了原有国有药研机构继续引领市场外，民营药研机构的发展也势如猛虎。可以说，只要控制了研发，就掌握了市场的话语权。辉瑞一个“万艾可”的年销售额达一百多亿美元就是最好的证明。
有数据显示，近三四年来，在每年呈送国家食品药品监督管理局审批的新药（含仿制药）中，有半数以上的品种来自于民营小药企。可以看到，新药研发领域除了原有的国有药研机构继续扮演“国家队”角色以外，另外一股不容忽视的研发力量悄然兴起，气势逼人，这就是被称为“非国家队”的民营药研机构。民营药企正在形成一股敏捷的新势力，打破了原来的药业研发格局，成为了市场的新宠。据业内人士介绍，在目前我国的药研公司中，民营性质的占据了相当大的比例。就拿江苏省来说，该省的200多家药研机构中，民营的占了三分之一以上。有媒体曾报道，目前我国小型药研公司有1000多家，其中民营性质的将近300家。
三．我国药物研发现状
我国制药业与国际水平间存在着巨大的差距，其存在的问题主要有以下几个方面：
1. 我国制药企业数量多、规模小，整体实力不够强。
2. 我国制药企业的科研开发能力薄弱，创新条件差，产品科技含量低。
3. 市场开发能力和服务水平层次较低。
如果不迅速采取相应的有效措施加以调整，并加大改革力度，则很可能因丧失市场竞争力而面临被迫停业或被兼并的局面。
其中，制药企业自主科技创新能力的薄弱是最主要的问题。特别是科研机构远离生产经营市场，所进行的开发活动对产品产业化过程的技术细节缺乏考虑，而生产企业由于技术创新能力的不足，又难以把握产品技术核心。这造成了科研成果转化率低下，错失新产品商业化的最佳时机。尽管制药行业已经在新药研发、经营管理方面进行了协调统一、调整与完善，但对新药立项（包括医药信息工作）的重要性和必要性尚缺乏相应的认识。国外著名制药企业对此极为重视，企业内部设有专门的医药信息服务机构，负责对新药立项前的诸多方面进行全面、系统的调研和信息资源的开发利用工作，以保证企业在新产品研制中能够把握国内外同类药物研制的进展状况，使自己的研究尽可能走在同类研究的前列，有一个较高的起点避免重复投资或者发生专利侵权行为。
因此，在进行新药研发时，项目的前期可行性调研、分析对科技成果的成功转化至关重要。
四．新药立项
我觉得项目的决策权属于企业老总或董事会，公司上层做项目决策时考虑的因素会很多，这对我们这些中低层是很难体会的，毕竟所处的位置不同。
搞技术的有推荐好项目的义务。我认为在这里讨论的重点应该侧重于如何做好一个项目的调研报告，为公司领导决策项目提供参考意见。对于同样的项目和品种，不同的人会有不同的看法，不同的企业来运做会有不同的命运。好与坏是相对的。一个品种市场很大，大家都看好，竞争必然激烈，能否收回投资也是个未知数。有的品种，大家都不看好，可能是一匹黑马，能给决策者带来可观的利润。
对于一个项目的可行性研究，诸多因素都需要考虑，如市场、技术、资金、销售模式、销售网络、相关政策、知识产权、社会效益、短期和长期计划、适应证、适应人群、地域特点等等。
如果有人把上面所有因素在每个项目中都加以了分析和考虑，那么他只能是一个“文”人，适合去出版著作，而不会是一个切实的项目经理。
对于具体的项目，要具体分析。在众多的因素中，那些是重要因素，那些是次要因素，那些是长期影响因素，那些是短期影响因素，那些是主导地位，那些是从属位置，首要的，次要的……等等，这些都是需要事先做出判断、比较和分析的。而所有这一切，都需要扎实的项目管理和运作知识、经验的积累、不断的学习和自身经历的提升。
总之，项目经理总是与项目一起成长的！
我个人认为，长远看，在项目选择时，应该长期项目和短期课题相结合，创新和仿制并举。创新项目、长期项目体现公司的水平；仿制项目、短期项目可以很快给公司带来利润，使机构很好的生存。创新项目、长期项目应该把基础研究做深、做透，争取厚积薄发，一炮走红；仿制项目、短期项目应讲究快速，项目确定下来后，应尽快做，争取早日投入市场。
从具体某个项目看，应首先考虑经济效益和企业实际，接着才是技术和政策等方面的可行性。
4.1.研发新品种不能脱离市场（经济效益）
新药研发的最终目的是把产品推向生产，一方面为广大人民群众提供优质的药品，另一方面获得相应的利润，使自己的企业获得可持续稳定地增长的动力。厂家要盈利，因此他希望它生产的药不但要疗效好还要能卖得好，这就需要市场的支撑，包括：
1、药物有哪些适应症？各适应症的发病率、患病人群构成（性别、年龄、城乡分布等）、适应症的病情特征（急性、慢性、凶险程度等）；
2、现有治疗药物的种类、优缺点、市场占有率等；
3、和现有药物相比，所研制药物有哪些优点？
如果开发的药物每年只有百万分之一的发病率，试问除了国家扶持，那个企业愿意做赔本的买卖。所以新药立项时最重要的就是将来有没有利益，以及这个利益是不是能实现。
研发人员不能埋头做技术，要能适时和市场营销人员进行广泛、深入的沟通，讨论市场环境的变化，追踪热点产品的进展，探讨新品开发的方向…… 这种脑力激荡最能产生灵感，好的点子往往就在这种碰撞中产生。如果沟通不好，甚至没有沟通，就可能出现，研发人员辛辛苦苦做出的产品不适合当前的市场环境。研发部门和营销部门闹矛盾是很多企业普遍存在的现象，大家闹得不愉快事小，企业却因此蒙受损失。因此建立、建全通畅、高效、融洽的沟通渠道对处在企业两极的研发和营销部门尤其重要。
有的公司就是为了单纯的追求经济利润而去改剂型。注射液一般都是比较贵的，因此利润也大，医生拿的回扣也多，所以医生都喜欢用注射液。厂家自然也是不亦乐乎。同时，改剂型（4类新药）也可增加好几年的新药保护期。所以药剂专业才这么火热，大家都在拼命想办法改剂型，这样是最短、平、快的做法。不过，在新的药品注册管理法出台以后，这种改剂型的热潮是否会减缓呢？
4.2.研发新品种不能脱离企业实际
立项前需要考察项目与公司的适配度。若不从考虑公司的实际情况，盲目的从流跟进，将会使自己在研发工作中处于被动地位，弄不好将会承担很大的风险！企业的实际包括：
1）生产范围：有没有通过GMP认证的该类药品生产线，如果进行扩项，扩项带来的风险都应在考虑问题之列；
2）营销网络：长期做抗生素的，该领域网络健全，渠道通畅，然后再改做心脑血管产品，怎么搭建网络，扩展渠道？很可能等到费时、费力、费钱搭建好网络，市场已经变化了；
3）资本实力：不顾企业自身的资本情况，盲目投资新品，或者上大项目，最终导致资金链断裂，现金流枯竭，企业难以为继，只好被兼并、破产、关门……
4.3．新品种研发的延续
研发一个新品种是要耗费企业大量的物力、人力、财力的，如果决策层方向正确，决策得当；管理层配合无间，调度得法；执行层积极认真，踏实负责，再加上一点点运气，那么这个品种操作成功的可能性很大。但是，这种成功并不能保证你在市场中无往不利，如果没有相应的后续研发，恐怕在目前中国的市场环境中，很快就会成为昨日黄花。因此，一定要保证该新品种研发的延续性，这包括：
1）剂型的研发：有片剂，能不能增加胶囊、粉针、注射液……；
2）新适应症的开发：有难度，但是如果开发成功，可大大延缓该产品的衰退期；
3）同类产品的研发：这方面最为重要，因为只有源源不断的开发同类别产品，在上一个产品进入成熟晚期时，立即有新品种跟上，所搭建的营销网络、建立的销售渠道才能进入良性循环；
4）高、低端同类产品配套，形成市场优势：同时研发高、低端产品，高端走临床，低端走市场（OTC），互不抵触两相宜。
4.4.疗效要确切、技术创新
研究出来的新药，非常重要的一点是疗效要好！也许在以前，疗效一般甚至无效的药经过广告等媒体的宣传，卖得挺好，但那只是过去，面对愈来愈规范的市场秩序和愈来愈理性的消费者，疗效是首要因素（当然在安全的前提下）！
再者，要有创新，最简单的一个例子，藿香正气软胶囊是一个剂改4类新药，它每年销售额超亿元，有多少中药品种能做到这一点！它成功正是因为解决了原口服液气味太冲，不易为消费者接受的缺点，从这一点来讲，剂改也是一个做新药的好路子，尤其是新法规的出台，大家目光都盯着一块蛋糕，如大家有兴趣统计一下近一段时间受理的新药，剂改品种已经占到9成，但是，无任你怎么改，一定要有创新，至少能解决原剂型的缺陷！
4.5.其他
政策的可行性(专利\行政保护\药材资源)
应尽量避免专利冲突（现在国内的专利很混乱，要避开授权的专利也不是难事）；或者研究开发的品种自己能获得知识产权是首先考虑的。
国家政策性支持的药物应积极开发（比如“十一五”、“十二五”重点针对的十大类疾病药物）。
起始原料或中间体是否容易获得，或是不可能得到。
技术的可行性(现有基础研究文献)
合成路线是难，还是容易，或是不可能的；
合成路线是否安全，环保；合成步骤要少；
有没有国家禁止使用的溶媒，整个工艺要求适合工业化大生产的要求；
起始原料是否易得；
对每步骤所需的设备进行分析，若无此设备，则查询生产此设备的多个厂家；
对合成成本的分析，判断合成该产品是否值得；
判断制剂处方工艺的难易，原料及辅料是否可能获得；
制剂所用的设备是否现有，制剂成本高低；
质量分析方法的可行性，检测仪器是否需购买；
质量研究所需的化学试剂是否可以获得，对照品是否易得等等。
可能存在的风险(含一些不可预料的因素)
技术风险、政策风险及不可预料风险。
4.6. 一条线的反复跟踪
目前较为关键但是又普遍容易忽视的一项工作----所谓立项调研绝不应该是一个点上的工作,而应当成为一条线。我们这个行业研发风险高，不确定因素多，产品成熟期长。因此即使一个多次论证通过的“好项目”，我想，在立项之处乃至后来相当长的一段时间里，也没有哪个敢拍着胸脯说，该项目100%没问题。因此，必须把项目调研贯穿于整个新药研发过程之中，要对最初的立项结论进行反复跟踪，不断考证，主要包括:
1）全新药物(国内外未上市)的最新药理研究进展；
2）国外已上市药物不良反应报道的持续关注；
3）立项以后,是否可能出现的新授权专利的情况；
4）国内相关项目最新研发近况。
五．新药立项实际操作面临的问题
其实，对于项目的分析报告都是大同小异,但是具体到每一项,都是很难做的。比如，国际专利查询，就是耗时耗力的事情，而且还不一定能检索到。每一个项目都涉及到将来的市场评估，这些市场评估的数据如何收集？在诸多的数据中怎么样分辨出真实数据？这个是相当的难的。看到的报道，有时候同一个人，今天和明天说的是不同的数据，都是不可信的。或许专业些的调查公司提供的数据，应该比较准确了吧，但是，拿到了数据，预测产品的年销售额为2亿，实际投产销售后很可能只能买到几百万。所以，如何建立模型预测市场容量及将来的市场分额，还有将来的收益问题？这些都是很难的，而且是相当的专业，不是我们天天坐办公室或做实验能解决的。
总之，新药研发立项工作并非一人之力可以完成的。其中所涉及的问题很多，这是一个需要各方面人员协作配合共同讨论才能解决的问题。
六．新药开发基本程序
通过立项会议后，确定开发一个候选药物，我们就得及时的设立开发方案，着手进行研究。这里，我就创新药物的开发进行探讨（其他类新药的开发程序与创新药大同小异，只需加减而已）。
创新药物，针对化药和中药而言，就是化药1.1类（通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂）或中药1类（未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂）。
创新药物的研发，大致程序是：
（1）发现具有一定活性的先导化合物（研究时间为2年）；
（2）对先导化合物进行结构修饰，获得一系列结构类似的化合物，并对化合物进行活性筛选，筛选出1－2个候选药物（2年）；
（3）对候选药物进行系统的临床前研究，根据研究结果确定一个候选药物申请临床研究，获得一个临床批件（3－4年）；
（4）临床研究（3－5年）；
（5）获得新药批件（1年）；
（6）获得生产批件（半年）。
而完成整个开发研究需要12－15年，投资经费大约为1亿元（国内）。
就国内研发现状而言，一般企业不会乐意从头开始研发（时间长、费用大、风险大），而往往是待别人（科研院校、研究所）完成基础研究之后，进行投资，再开发。这里的基础研究包括先导化合物发现和候选药物的确定，而这些基础研究往往是不规范的。企业投资后，只需要进行规范的临床前和临床研究，这样可以减少开发时间和风险。
因此，国内创新药研发主要研究内容如下：
6.1 临床前研究
6.1.1药学研究
（1）原料药生产工艺的研究。
包括：工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数考察等；工艺验证、中试研究。
原料药生产工艺的研究流程图如下：
（2）确证原料药化学结构及主要杂质。
包括理化性质（熔点、水分、灰分、pKa、溶解度等）、平面结构（元素分析（必要时采用高分辨质谱）、UV、IR、NMR、MS、热分析（差热或热重）、粉末X-衍射（XRPD））及空间结构（比旋度、单晶X-衍射（XRSD）以及旋光色散（ORD）、圆二色谱（CD）、手性色谱）等。
原料药化学结构及主要杂质的研究流程图如下：

（3）制剂工艺研究与工艺验证：根据前期成药性基础研究结果，拟选择适合剂型进行开发。包括处方筛选；工艺优化；配伍稳定性研究；中试研究。
制剂工艺研究的流程图如下：

（4）原料药及其制剂质量研究：起始原料、原料药、辅料及其制剂的鉴别和检查、含量测定的研究；制定原料药及其制剂的质量标准及起始原料、辅料的内控标准。
原料药及其制剂质量研究流程图如下：

（5）原料药及其制剂稳定性研究：包括影响因素试验、加速试验和长期试验。
原料药及其制剂稳定性研究流程图如下：

（6）包装材料和容器的选择：选择适合于拟开发剂型的包装材料和容器，考察其对药品质量的适应性。
6.1.2药理毒理学研究
（1）原料药及其制剂主要药效学及作用机理研究试验：委托SPF实验室完成。
主要药效学及作用机理研究流程图如下：

（2）原料药及其制剂一般药理研究：委托GLP实验室完成。按《化学药物一般药理学研究技术指导原则》进行。
（3）原料药及其制剂急性毒性研究：委托GLP实验室完成。按《化学药物急性毒性研究技术指导原则》进行。
（4）原料药及其制剂长期毒性试验：委托GLP实验室完成。按《化学药物长期毒性研究技术指导原则》进行；长期毒性试验过程中进行毒代动力学研究。
一般药理、急性毒性、长期毒性试验研究流程图如下：
（5）制剂安全性试验（注射剂）：委托GLP实验室完成。过敏性（局部、全身）、刺激性试验、溶血性试验按《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行。
（6）原料药及其制剂的遗传毒性试验（Ames试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验）、生殖毒性试验、致癌毒性试验：委托GLP实验室完成。按《药物生殖毒性研究技术指导原则》、《药物致突变毒性研究技术指导原则》、《药物致癌试验必要性的技术指导原则》进行。
（7）药代动力学评价：研究原料药及其制剂在体内的分布、代谢、排泄及血药浓度随时间的变化规律。
受试样品：为中试或中试以上规模生产的样品。
受试动物： Beagle犬和大鼠。
给药方式、剂量：根据药效试验结果确定给药方式，单次给药（如有必要，需研究多次给药药代动力学），设置三个剂量组。
采血点的设定：需进行预实验摸索；在吸收相取2－3个点，平衡相3－5个点，消除相4－6个点。整个采样时间持续3－5个半衰期；
分布试验：大鼠，一个有效剂量给药，研究心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织，至少3个时间点分别代表吸收相、平衡相和消除相的药物分布。
排泄实验：大鼠，一个有效剂量给药，按一定的时间间隔分段收集尿、粪、胆汁的样品，测定药物浓度，计算粪、尿、胆汁排出的速度及总排出量。
生物转化：整体试验，SD大鼠，收集大鼠15小时内的尿液和胆汁，了解在体内的生物转化情况，包括转化类型、主要转化途径及其可能涉及的代谢酶。体外试验，肝微粒体温孵法和离体肝脏灌流法。
分析：HPLC-UV法分析亚硫酸氢钠穿心莲内酯在体内的分布、代谢、排泄及学药浓度随时间的变化规律。
（8）与临床试验医院（GCP基地）协商，研究制定临床试验计划与方案。
（9）将药学、药理毒理实验研究结果进行书面总结，整理相关资料，上报（先报省局初审，再到国局审批）申请进行临床研究。
（10）补充申报资料，协助完成现场检查。
（11）获得临床批件
6.2. 临床研究
（1）I期临床试验：包括单次给药耐受性试验、单次给药药代动力学试验、连续给药耐受性试验和药代动力学试验，为制定临床给药方案提供依据。
（2）整理I期临床试验资料，申请进行II期临床试验。
（3）II期临床试验：部分病例观察，治疗作用的初步评价阶段，初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用的安全性，也为III期临床实验设计和给药剂量方案的确定提供依据。
（4）整理II期临床试验资料，申请进行III期临床试验。
（5）III期临床试验：大量病例观察，治疗作用的确证阶段，进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用的安全性。
6.3.新药批件和生产批件申请
（1）将原料药及制剂的药学、药理毒理、临床实验等研究结果进行书面总结，整理相关资料，并制定上市后的风险管理计划，上报（先报省药监局初审，再到国家药监局审批）申请生新药批件。
（2）协助完成临床资料的现场检查，获得新药批件。
（3）试生产1－3批原料药及制剂，并协助完成生产现场检查。
（4）随时与国家食品药品监督管理局保持联系，有必要时提出申诉、答辩要求，协助补充申报资料。
（5）获得原料药及制剂的生产批件。

创新药物研发总体流程和风险控制图如下：

第 16 页 共 16 页