顽固性高血压的诊疗原则.doc

顽固性高血压的诊疗原则
中日友好医院 柯元南

顽固性高血压的诊断和治疗。
顽固性高血压的定义，包括第一个是尽管使用了3种以上的降压药，包括利尿剂在内的3种降压药，而且所有降压药的剂量都已经达到了最佳，仍然不能使血压达标的，称为顽固性高血压。这个定义是国际上通用的顽固性高血压的定义。所谓的目标血压一般是140/90毫米汞柱，糖尿病、肾病的患者是130/80毫米汞柱。
顽固性高血压的比例，根据ALLHAT研究，一共选了大约33000例的病人，经过5年的随访，他用2种药物控制血压的比例，病人是有34%；用3种药物控制血压的比例是27%；用4种药物控制血压的是8%。可以归类为难治性高血压的患者大概是15%。
另外一个研究的显示，CONVINCE研究，他入选的是55岁，合并至少一项危险因素患者入选。他用维拉帕米、阿替洛尔、氢氯噻嗪治疗。使用3种以上的药物血压还没达标，大概占18%。
第三项研究是VALUE研究，这也是大规模的临床研究。使用缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪治疗。3种以上药物血压没达标的比例占15%。
咱们国家的顽固性的高血压的比例根据统计大概是5%到20%之间。
顽固性高血压主要是收缩压控制不满意。根据Framingham研究，舒张压小于90毫米汞柱的占90%，也就是说有10%的人舒张压不满意。而收缩压控制小于140的49%，也就是收缩压控制不好占51%。所以高血压控制不好主要是收缩压的问题。ALLHAT研究里面也是这样，舒张压控制不满意的占8%，收缩压控制不满意的占33%。
哪些因素可以预测顽固性高血压？有几个方面，第一个是收缩压的预测因素，一个是年龄，60岁以上的顽固性高血压的比较多，75岁以上的仅1/4能够满意的控制血压。第二个左心室肥大。第三是肥胖，比重指数超过30。第四有基线的收缩压比较高的话，预计血压控制也会添难度。舒张压的控制不满意和以下因素，肥胖，大约1/3的肥胖患者不能满意的控制血压。
收缩压、舒张压，这个控制不满意的顽固性高血压它和以下的因素有关系。糖尿病、肥胖、过量饮酒、吸烟、血脂异常，最后是阻塞性的睡眠呼吸暂停。
顽固性高血压常常和糖尿病、血脂异常、吸烟、过量饮酒、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停并存。顽固性高血压的患者发生充血性心衰、脑卒中、心肌梗死、肾功能不全的危险性增高。
我们分析一下高血压治疗效果不好的原因。第一个原因是假性的顽固性高血压，就是说没有真正的顽固性高血压，实际上是一个假象。首先是血压测量不准，测量血压之前没有充分的休息，就是病人刚才测血压，没有得到充分的休息，不能反应他真正的血压。第二血压计的袖带太小，袖带要和病人的肥瘦、胳膊粗细匹配，如果袖带太小，袖带里的压力要克服，比较胖的人小袖带要克服很多的软组织，造成测量血压偏高的假象。第三是严重的肱动脉硬化或者是钙化，用了很大的压力也不能使把肱动脉压瘪，阻断肱动脉的血流，所以他测的血压偏高，但实际上动脉里面的血压实际上没有高，所以造成假象。所以这三个原因造成假性顽固性高血压。
第二个高血压治疗效果不好的原因，大概是占2/3的病人他是药物治疗依从性差，他没好好的吃药，病人没好好吃药的原因，一个是对高血压药物治疗的知识缺乏，比如说对高血压的危害性、降压达标和长期平稳控制血压的必要性认识不够。所以他没好好吃药。还有很多患者对药物的副作用，因为药物的副作用所以停药了或者是对副作用的顾虑，怕出现这个，所以没有用药。另外还有经济方面的，药物过贵，病人经济条件不好，不能承受长期服药的负担。
另外还有第三个原因是白大衣高血压，大概占20%到30%的样子。对患者他自己老是在家里血压是正常的或者不怎么高，但是一到医院里血压就高，而且越来越高。这种病人提示患者对环境因素的反应性增高，这种病人实际上虽然是目前是白大衣高血压，但是若干年以后，这些病人可能会成为真正高血压的患者。
第四个原因就是没有改变不良的生活方式。比如说肥胖的病人没减肥，约40%的顽固性高血压往往合并肥胖。另外没有限盐，盐的摄取按照世界卫生组织要求应小于每天6克。盐对老年人，对黑人和慢性肾病的患者影响更大，所以高血压的病人首先要给他限盐。还有没限酒，重度的饮酒，患者戒酒可以使血压下降7.2/6.6毫米汞柱，高血压患病率可以从42%下降到12%。所以对已经有高血压的病人应该限酒。
再一个原因分析高血压治疗效果不佳的第五个原因是病人可能服用了非甾体的抗炎药。非甾体的抗炎药可以使水钠潴留，还有损害肾脏的功能。它可以使得平均动脉压升高5毫米汞柱，另外非甾体的抗炎药可以使降压药，像转换酶抑制剂、ARB，还有 β 受体阻滞剂的降压疗效下降，造成血压控制不好。还有一些易感的人群服用了非甾体抗炎药可以抑制肾脏前列腺素的生长，特别是前列素E2或者是前列腺素I2，导致水钠潴留、血压升高或者急性的肾脏疾病。
第六个原因可能和有些病人同时服用糖皮质激素和盐皮质激素，对那个一些易感人群，像老年人、糖尿病人和慢性肾病里面，如果用糖皮质激素和盐皮质激素可以导致水钠潴留、血压明显的升高。
第七个原因是他同时使用了可以使血压升高的药物。比如说麻黄素，还有一些缓解鼻黏膜充血的缩血管的药物。另外可能同时服用了促红细胞生成素，还有某些中草药，比如说甘草、人参等等，都可以使得血压升高。
第八个高血压的治疗效果不佳的原因，可能有些药同时合并用药，它有药物的相互作用，和降压药之间的相互作用，降低了降压的疗效。这个统计有2%左右。比如说非洛地平、硝苯地平和一些肝酶诱导剂，像利福平、巴比妥类合用的话，他就可能增加了非洛地平和硝苯地平，血压溶度下降，造成降压的疗效降低。还有就是说美托洛尔是降压药，和肝酶诱导剂或者是非甾体的抗炎药。另外像转换酶抑制剂和非甾体抗炎药或者是阿司匹林之间也有相互作用。氯沙坦和非甾体的抗炎药合用它也可以产生药物的相互作用。对利血平、肼屈嗪、甲基多巴、胍乙啶这些降压药和氟西汀合用也有相互作用。利尿剂和非甾体的抗炎药合用的话，也可以降低降压疗效。
第九个高血压治疗疗效不好的原因可能是病人是否有继发性高血压，继发性高血压在顽固性高血压里面占10%到30%。继发性高血压主要包括以下的几种，第一是睡眠呼吸暂停引起的高血压；第二是肾实质病变引起的高血压或者叫肾性高血压；第三是肾动脉狭窄，目前主要老年人以动脉粥样硬化为主，也有先天性的肾动脉狭窄，因此肾血管性高血压；第四种是原发性醛固酮增多症；第五种是嗜铬细胞瘤；第六种库兴综合症；第七种是甲状旁腺功能亢进；第八种是主动脉缩窄，主动脉缩窄主要引起上肢的高血压；第九种是颅内肿瘤引起的高血压。
睡眠呼吸暂停综合征是比较常见的顽固性高血压的一个原因。睡眠呼吸暂停综合征和打鼾有关，要进行睡眠呼吸监测就可以进行诊断。睡眠呼吸暂停综合征的患者他的晨起的血压比较高，以后可以变为持续性的高血压。他是晚上的血压高，早晨起来的时候血压高。动态血压的监测可以显示这个睡眠呼吸暂停综合征的患者是非杓型或者反杓型的血压，所以晚上的血压比白天可能还要高或者没有明显的降低。
肾实质性高血压，它目前主要是由高血压晚期引起的肾脏改变，可能会使得血压难以下降。另外还有糖尿病引起的糖尿病肾病引起肾实质病变。还有原发的比如说慢性肾炎，肾实质的病变引起的高血压的肾炎、多囊肾等等。它表现为有尿蛋白，还有尿的红血球等等。另外他肾小球的滤过率或肌酐清除率有明显的降低。另外，晚期失代偿的时候，他的血肌酐的水平会增高。
肾血管性高血压，它是由于先天性的肾动脉发育不全或者是由于肾动脉的粥样硬化引起的肾动脉的狭窄。中重度的高血压伴有以下情况的时候应怀疑有肾血管性的高血压。第一就是肋下或者腰部有持续性的杂音，肾动脉狭窄的时候可以有血管杂音。另外进行性的恶性高血压，还有一侧的肾脏受损，这个做B超的时候可以看出来，如果他一侧的肾脏明显的受损，这一侧可能有肾动脉硬化。另外高血压突然恶化，这个比如说老年人血压本来可以控制，以后突然恶化，可能是跟肾动脉硬化，肾血管性引起。另外是无法解释的或新发生的氮血症。这个是开始转换酶抑制剂治疗的3天内出现氮血症，就可能提示是肾血管性的因素在里头，所以要及时的进行鉴别。另外3种治疗药物无效的顽固性也可能和肾血管性的因素有关。外周动脉栓塞史或者腰部受伤的历史，还有自发性的低钾血症，无法解释的体位性低血压，还有年龄小于25岁肾功能发育不全引起的，或者是50岁以上，这些都是肾血管性高血压的一些有关因素。还有新发生的严重的外周血管病，可能会影响到肾功能引起肾血管性的高血压。另外没有原发性高血压家族史。有以上这些情况的时候，就提示有肾血管性高血压的可能性，要仔细进行鉴别。
先天性的肾动脉发育不全往往是对年轻的高血压病人，肾动脉硬化是对50岁以上的老年的高血压病人，他有腹部血管杂音，有B超、CT、核磁、肾动脉造影，这都可以帮助肾动脉狭窄的诊断。
原发性醛固酮综合症它是可以引起顽固性的高血压，以下情况的时候，应该考虑有原发性醛固酮综合症。第一是高血压，高血压难治。第二个是低钾血症和高尿钾，因为醛固酮增多的时候，所以他血钾低，尿钾高，另外尿里钾多，钾是碱性的，所以造成碱性尿，尿的PH值大于7。第三有轻度的代谢性碱中毒，这个由于醛固酮引起的。有低镁血症，还有轻度的高钠血症，血钠可以达到143到147个毫摩尔每升。水肿没有，另外用利尿剂可以引起严重的低血钾。因为这个醛固酮本身他是排钾，用了利尿剂以后，利尿剂也排钾，所以病人对利尿剂的反应比较大，少剂量利尿剂也引起低钾血症，这个也提示他是否有存在醛固酮增多的因素在里面。化验可以测清晨的卧位和立位的血浆醛固酮水平升高，血浆肾素活性下降。
嗜铬细胞瘤是另外一种引起顽固性高血压的一个原因。这个患者往往伴有头痛、出汗、心悸、面色苍白、脸热、脸红这些症状，高血压伴有这些症状。另外不能解释的焦虑、颤抖、恶心、腹痛、乏力、软弱。另外他往往伴有糖尿病，有高代谢，还有神经症状。这个主要的嗜铬细胞瘤它高血压开始是发作性的。这个嗜铬细胞瘤不分泌的时候，血压可能是正常的。到晚期的时候，可能会持续性的高血压。
嗜铬细胞瘤他的尿的，可以查尿的24小时的儿茶酚胺，还有24小时的尿的VMA这个检查。还有血的儿茶酚胺，血的儿茶酚胺这个肾上腺素加上去甲肾上腺素大于等于2000个pg/ml的时候可以确诊。如果对肾上腺素加上去甲肾上腺素1000到2000pg/ml的时候可以做可乐定的抑制试验，就是服用可乐定以后测血的儿茶酚胺。这个肾上腺素和去甲肾上腺素小于1000pg/ml，比较低水平的时候，可以做高血糖素激发试验，注射高血糖素的以后可以测儿茶酚胺。另外腹部的B超可以发现肾上腺的肿块。还有CT，核磁可以发现90%的肾上腺的肿瘤。同时也可以做静脉肾盂造影，显示肾上腺的肿瘤。另外，碘131-MGBG，碘苄基胍的同位素的全身的扫描。还要注意异位的，像纵隔、颈部、耳部等肾上腺外的肿瘤。也可以做分侧的肾静脉取血可以确定到底肿瘤在哪一侧。现在有了CT、核磁这些先进的设备以后，分侧的肾静脉取血相对的并不常用了。
库兴综合征，库兴综合征它是肾上腺皮质的糖皮质激素升高的一个皮质的肿瘤。它这个临床的特点是比较胖，体重增加，多毛，还有紫纹，还有女性的闭经，另外神经症状，还有水肿，低钾，向心性肥胖，骨质疏松，软弱，削肩、满月脸。这些都是库兴综合征比较特征性的病人的外观或者是临床表现和体征。
实验室检查可以做地塞米松试验，服用8毫克的地塞米松，然后第二天查血清的皮质醇。因为库兴综合征主要是皮质醇增多症。如果说地塞米松第二天抽的血皮质醇小于3个微克每升的时候，就可以排出库兴综合征。大于3个微克的时候，就要查24小时尿的游离皮质醇。进一步检查可以请内分泌的医师会诊，皮质醇水平比较高的病人可以做皮质醇抑制试验。
常见的引起的顽固性高血压，它是表现为血钙升高，血钙升高可以对心电图的QT的延长。另外他甲状旁腺机能亢进的同时可能产生骨质疏松，还有病理性骨折。另外他肾功能不全可以引起继发性的甲旁亢，这个对长期，后期的病人，慢性肾功能不全，他可以继发性的甲旁亢。颈部B超，还有CT可以发现甲状旁腺的肿瘤。
主动脉缩窄主要是上肢高血压，动脉侧枝可以引起血管的杂音，另外核磁和多排CT，还有血管造影它可以明确诊断。
高血压治疗效果不好的，顽固性高血压它的原因第十个是治疗方案的不合适，大概50%的顽固性高血压由于治疗方案不合适或者由于剂量不足引起的。没有使用有协同作用的降压药的联合，或者降压药的剂量不够，或者没有使用长效的降压药，或者没有使用足够的利尿剂。所以这些是他顽固性，血压降低不好的一个原因。
如果病人发现血压控制不好，所谓的顽固性高血压。我们首先要进行评估，确定是否是真正的顽固性高血压，他这个治疗方案是不是不合适，还有其他的原因，还有寻找效果不好的原因，包括继发性高血压，同时对顽固性高血压，因为往往伴有靶器官的损伤，所以要评估靶器官的受损的程度。这个和单纯的高血压治疗评估还是有点区别，评估主要是靶器官的损伤程度。
首先确定是否是真正的顽固性高血压。
要考虑这么样几个问题。第一个降压药的剂量是不是足够了。第二是不是包含一种利尿剂或利尿剂的剂量是否足够，因为我们定义顽固性的高血压的时候是要有三种以上，包括利尿剂在内的降压药，如果还不能控制血压的话，它才是顽固性高血压，所以要首先看看利尿剂用没用。另外患者是不是没有按时服药，是不是白大衣高血压。白大衣高血压的鉴别主要可以用家庭自测血压和动态血压监测。那有是不是假性的顽固性高血压，是不是进行了治疗性的生活方式的干预。（要评价是否是真正的顽固性高血压要考虑以下六方面的问题。第一降压药的剂量是不是足够；是不是包含了一种利尿剂或利尿剂的剂量是否足够。因为我们顽固性高血压的定义是使用三种包括利尿剂在内的降压药仍然不能控制血压，这就是顽固性高血压，所以一定要看他是否使用利尿剂；另外有没有按时服药；有没有白大衣高血压，白大衣可以用家庭自测血压和动态血压来进行鉴别；还有是不是假性的顽固性高血压，这个要看看他动脉是不是硬化，血压计的袖带是不是合适等等；另外还有这个病人是不是进行了治疗性的生活方式干预，比如像减肥、运动，还有限盐这些生活方式的干预。
对顽固性高血压的评估必要的就要寻找治疗效果不佳的原因，包括继发性高血压。
有没有继发性高血压首先要确定，寻找相关的，根据临床表现和实验室检查或者是仪器的检查来确定是不是继发性高血压。另外有没有靶器官的损害，另外治疗方案是不是合理。
怎么样来评估靶器官损伤的程度？
靶器官的损伤，那个左心室肥大可以用心电图、超声心动图、X线心脏相，还有CT、核磁这些方法来评估是不是有左心室肥大。这中间几个方法只要有一种发现有左心室肥大就可以确定。有的可能心脏的功能可能有更多的更好的像超声心动图就可以。第二个靶器官是脑血管，脑血管眼底是评估脑动脉损害程度的一个窗口。另外第二个是IMT，就是颈动脉内周膜的厚度，这是一种超声的办法，也可以间接的反应脑血管损害的程度。外周动脉损害的情况目前有这么几种方法，一个是PWV，就是脉搏波的传递速度，还有ABI，踝臂指数，这要用特殊的仪器来进行的。还有超声多普勒，看看有没有动脉的狭窄。还有病人的症状有没有间歇性跛行。评估肾动脉的手段有听听有没有血管杂音，另外可以做CT，还有核磁，还有肾动脉造影。
这个谈到那个顽固性高血压的治疗。治疗首先要提高病人的依从性，要对病人加强宣教，提高患者对高血压危害性的认识。另外可以建议病人自测血压，鼓励病人积极参加到控制血压中来。首先他要能够积极的参与到控制血压计划中来，才能有可能增加病人的依从性。另外第三可以鼓励病人的家属参与治疗计划，让家属监督病人生活方式的改变或者是服药，这是可以鼓励家属参与。第四我们医生的治疗的计划，降压的方案你得尽量的精简，精简治疗计划，不要搞的特别复杂，一天用三次四次的药，最好是选用长效的药物，每天服药一次，这样病人可以提高适应性。另外可以选用固定复方的制剂，减少服药的片数，还有选用价格较低的药物，减轻病人的经济负担，他也可以提高病人的依从性。
第二方面要进行生活方式的改变，或者叫做治疗性的生活方式改变。一个是病人应该减肥，减轻体重。体重减少10公斤，可以使得血压降低6/4.6毫米汞柱。另外规律的体育锻炼可以使得血压降低4/3毫米汞柱。还有限盐，低盐饮食，小于6克每天。限盐可以使血压下降5到10/2到6毫米汞柱。有低脂，高纤维素的因素。限酒，限酒男性每天小于大概是1盎司，女性是每天小于0.1盎司，盎司相当于是50毫升。
第三方面药物方面要应用利尿剂，联合治疗方案应包括利尿剂在内。噻嗪类利尿剂中氯噻酮优于氢氯噻嗪，但是咱们国家用得比较普遍的是氢氯噻嗪。慢性肾病的患者可以用襻利尿剂或者是呋塞米或者是托拉噻米。呋塞米和托拉噻米要每天用2次，托拉噻米每天用一次就可以了。一般利尿剂用小剂量，如果说剂量比较大的话，应该考虑补充钾盐和纠正糖、脂及尿酸代谢的紊乱。小剂量的可以不必补充钾盐。
调整联合治疗的方案，可以考虑不同作用机制的降压药的联合，每种药要从低剂量开始，增加到常规剂量，最后增加到大剂量，一步一步的逐渐增加药的品种和增加药的剂量。转换酶抑制剂或者是ARB加上钙拮抗剂加上利尿剂这是比较好的联合。如果需要用第四种的降压药，可以考虑螺内酯或者阿米洛利，这两种都是保钾的利尿剂。一般的高血压的病人是一天服药一次，如果是有晚间血压升高或者晨峰血压，早晨的血压升高的话，可以考虑每天2次，除了早晨服药以外，睡前要加服一次。固定剂量复方制剂可以减少服药的片数，增加病人的适应性。
对顽固性高血压的病人，他用的药的种类和剂量比较大，所以要警惕药物的不良反应，增加剂量可能导致药物的不良反应增加。大剂量的钙拮抗剂可以使得踝部水肿和齿龈增生的发生率增加。如果说转换酶抑制剂或者ARB加上螺内酯或者阿米洛利的时候，因为两类都是保钾，应该警惕高钾血症，特别是肾功能不全的病人或者老年的患者要注意高钾血症的风险。同时使用比较大剂量的 β 受体阻滞剂和利尿剂可能会导致糖、脂和尿酸代谢的异常。
对顽固性高血压我们如果使用了4种或者更多的种的降压药以后，血压得到满意的控制，这个病人虽然血压控制了，但是仍然属于顽固性的高血压。这些患者继发性高血压的可能性很大，或者他有靶器官损害的可能性也很大，应该仔细的进行鉴别。