膝关节注射玻璃酸钠治疗骨关节炎疗效分析.doc

膝关节注射玻璃酸钠治疗骨关节炎疗效分析

【摘要】 目的 观察膝关节内注射玻璃酸钠对膝关节骨关节炎的疗效。方法 总结2002年5月至2006年12月门诊和住院按疗程治疗的膝关节骨关节炎患者556例。根据病人的意愿或经济情况分为口服药组
（ A组，口服羟乙膦酸钠和美洛昔康组）136例（256个关节）、口服药物加膝关节注药组
（B组，口服羟乙膦酸钠和止痛药加膝关节注射玻璃酸钠组）400例（636个关节）和单纯膝关节注药组
（C组，膝关节注射玻璃酸钠）20例（34个关节）。
三组在年龄及性别等方面无明显差异。对比观察三组患者治疗前和治疗1月、3月、半年、1年时10米步行时间、患者自我评价、下蹲活动及运动疼痛、关节肿胀、关节腔积液、骨摩擦音等临床表现。结果 治疗1月后，B组、C组在各项观察指标改善情况，除X线改变外其他各项指标均有明显改善，与A组比较差异具有显著性（P＜0.05或0.01）。结论 玻璃酸钠关节内注射可明显减轻关节局部的症状，增加关节的活动度，疗效优于单用口服药物，口服药加膝关节注射玻璃酸钠优于单纯口服药物和单纯关节注药。
【关键词】 膝骨关节炎；关节给药；玻璃酸钠
骨关节炎（Osteoarthritis,OA）是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节炎。随着人类的老龄化，其发病率明显增高，其中膝关节的骨关节炎严重影响老年人的生活质量和自理能力。根据其病理机制和发病特点，近几年我科开展了膝关节注药并结合全身治疗收到了比较理想的治疗效果，现总结如下。
1 资料与方法
1.1 观察对象及分组 总结分析我院2002年5月至2006年12月风湿科门诊和住院按疗程治疗的患者556例，均符合1995年美国风湿病学会（ACR）推荐的膝OA诊断标准。其中男性156例，女性400例，年龄32至82岁，平均56.6岁；病程3个月到44年，平均12.4年。所有患者均征得其同意和配合，并坚持定期随诊。根据病人的经济情况和口服药接受情况（少部分病人因胃病不愿服药只进行膝关节局部治疗20例，34个关节定为C组），分为三组：
A组：口服羟乙磷酸钠共136例（病变关节256个）；
B组：口服羟乙磷酸钠加膝关节注射玻璃酸钠一个疗程共400例（636个关节），
C组：只行关节穿刺注射玻璃酸钠20例（34个关节，包括5例因服用邦特林出现皮疹、头痛等不良反应不能坚持服药由B组退出的患者）。
A组和B组患者在开始治疗前1个月均服用非甾体类药物，有关节积液者尽量抽出积液后再注药，三组在年龄、性别、病情所处的时期均无差异。在治疗前、治疗后1月、3月、6月、12月时分别记录10米步行时间、患者自我评价、下蹲活动及运动疼痛、关节肿胀、关节腔积液、骨摩擦音等临床表现，及血沉、C反应蛋白（CRP）、X线片改变作为疗效判断指标。
1.2 药物 膝关节腔内注射用玻璃酸钠，又称透明质酸钠（hyaluronic acid，HA）（商品名：施沛特，山东正大福瑞达制药有限公司生产），每支2 ml，含玻璃酸钠20 mg，无色、澄明的粘稠液体，是由葡萄糖醛酸和乙酰氨基己糖组成双糖单位聚合而成的一种粘多糖，相对分子质量150～250万，接近膝关节液的成分。羟乙膦酸钠（Etidronate Disodium Tablets,ED.商品名：邦特林, 成都菊乐制药有限公司），系骨代谢调节剂，防止骨质丢失，0.2/片。
1.3 给药方法 选择膝关节髌骨下外侧或内侧即内膝眼或外膝眼处为常规穿刺点，常规进行严格消毒，铺巾，无菌操作，5 ml注射器（7号针头）穿刺入膝关节腔，有关节积液时，尽量抽尽关节液后再注入玻璃酸钠。无关节液者可直接用装有2 ml玻璃酸钠的针管进行关节腔内注射。几例肿胀、积液严重者治疗期间同时注射得宝松（复方倍他米松注射液）1 ml+维生素B12 500 μg或1000 μg。注射完毕后，协助患者活动膝关节2分钟，使HA均匀涂布于关节表面内。为了快速起效第1次注射时每膝用4 ml（2支），以后每周1次，每次2 ml/膝，连续注入3～4次5～6支/膝。A组：羟乙膦酸钠（ED） 0.2每日两次，餐后2小时服用，前后1小时不用高钙食品，半月为一疗程，停11周（停羟乙膦酸钠的11周期间服用钙和维生素D的复合片）后可再服用第二个疗程，坚持服用1年（4个疗程）。B组：在服用羟乙膦酸钠的基础上（坚持服用1年，4个疗程），在开始膝关节注射玻璃酸钠一疗程。C组：单纯膝关节注射玻璃酸钠一疗程。
1.4 膝骨关节炎判断标准 临床标准：①近1月大多数时间有膝痛；②有骨摩擦音；③年龄≥38岁；④晨僵≤30 min；⑤有骨性膨大。满足①+②+③+④项，或①+②+⑤项或①+④+⑤项者可确诊。 临床+放射学标准：①近1月大多数时间有膝痛； ②X线有骨赘形成；③有骨摩擦音；④年龄≥40岁；⑤晨僵≤30 min；⑥滑液检查符合骨关节炎。满足①+②项或①+③+⑤+⑥项或①+③+④+⑤项可确诊［1］。血液指标的观察：当白细胞＞10×109/L；血沉（ESR）＞15 mm/h；C反应蛋白（CRP）＞9 mg/L时，判断为白细胞、ESR 、CRP增高。
1.5 结果判定标准 记录治疗前后关节痛包括自我评价静息痛、下蹲痛、活动痛和被动活动痛，按10 cm标尺积分，无痛为0分，最重为10分。秒表记录患者10米双程所需的时间，除以2所得时间为10米步行时间，同龄正常人（≥50岁）10米步行时间6.0～8.0秒。骨摩擦音和关节肿胀由医生检查感觉：活动摩擦音，分为无、有，记录关节个数；膝关节肿胀（参考局部骨标志）：无肿胀为0分；肿胀的软组织低于骨标志为轻度判为1分；与骨标志相平为中度肿胀，判为2分；高于骨标志为重度肿胀判为3分。双膝关节积分之和为此患者的医生评价得分。
1.6 好转标准 自我评价得分下降≥50%,10米步行时间缩短5秒以上，关节肿胀基本消失即积分≤1分，活动摩擦音减轻或消失，医生评价好转50%以上。好转例数：指被治疗的单膝或双膝均有好转；好转关节数：指被治疗的单关节好转个数。
1.6 统计学分析 统计三组患者治疗前后关节好转指数、体征缓解和关节积液、摩擦音改善的例数、对所得的计数资料采用χ2检验，比较治疗前后的变化。
2 结 果
556例膝OA患者，只有1例在注射HA后24小时出现关节红肿加重，未坚持完疗程（此患者患过敏性哮喘，为过敏体质），另有10例在疗程中的某一次注射后24小时出现治疗局部疼痛，能忍受未特殊处理，24小时后缓解。B组、C组均完成注药一个疗程。A组、B组患者坚持交替服用羟乙磷酸钠和迪巧盖（维D钙咀嚼片）或液体钙1年。三组患者分别在治疗前、治疗后1月、3月、6月、12月分别记录病人的10米步行时间、患者自我评价（包括下蹲活动及运动疼痛）、关节肿胀、关节腔积液、骨摩擦音等临床表现，及血沉、C反应蛋白（CRP）、X线片改变作为疗效判断指标与治疗前相比较。对556例患者进行了长达12个月的疗效随访，A组关节疼痛缓解较迟，多数患者需间断服用抗炎镇痛药缓解症状；B组患者疗效比较好，400例未见复发，有23例患者半年后自动要求第二个疗程，重复3针/膝巩固疗效；C组患者有12例半年后因疼痛要求重复第二疗程5支/膝。要求重复治疗者，大多数骨质增生比较重，或体力劳动者，均有过度使用膝关节姿势，如跪姿作业、长时间站立等。白细胞、ESR 、CRP水平升高称为急性时相反应，但在骨关节炎中升高不明显，治疗前后无统计学意义。治疗1月后，B组、C组在各项观察指标改善情况，除X线改变外其他各项指标均有明显改善，与A组比较差异具有显著性（P＜0.05或0.01），见表1。X线片检查在治疗前和治疗后12月比较只是无明显骨破坏或骨质增生加重，并无根本性的修复。在骨摩擦音上B组、C组的改善明显优于A组。 表1 三种治疗结果比较 注：与A组比较，※P＜0.05， ※※P＜0.01 。▲患者例数，▼病变关节数。
3 讨 论
OA是一种常见于中老年人的常见病，发病率高，随我国人口的老龄化，其患病人数逐年递增，它是多因素引起的全身性疾病，主要累及中轴关节，骨质增生和疏松大多同时存在，膝关节病变是全身病变的一部分，目前还没有很好的治疗办法。除局部治疗外，还需强调全身治疗，抑制关节进一步增生或疏松。
所有的动关节都离不开软骨衬垫，正常的关节软骨中无血管、淋巴和神经供应，而靠关节液提供营养和保护，但随着年龄的增长，滑膜细胞产生滑液的功能下降，滑液生成减少，导致软骨软化、磨损、缺失。因此，滑液的补充显得尤为重要。国外学者Peyron等［2］首次应用关节腔内注射玻璃酸钠治疗OA患者获得满意疗效至今已有30余年的历史，而后许多动物实验和临床研究表明HA是治疗OA的一种安全、理想和有效的药物。在国外已成为治疗膝OA的一种手段。国内许多医务工作者在不同地区亦先后使用及进行了实验研究，如周庞虎等［3］研究表明玻璃酸钠对软骨细胞正常表型的维持有保护作用，并能明显拮抗IL1β对软骨细胞增殖的抑制，这可能与玻璃酸钠降低NO的含量和iNOS的活性有关。郝亚荣等［4］动物实验研究证实：玻璃酸钠能有效地减轻早期OA关节软骨的退变程度，对早期OA软骨中的iNOS的表达没有下调作用。本研究结果提示HA对膝OA评价指标如步行时间、自我评价、关节肿胀、关节腔积液、骨摩擦音较对照组（A组）均有改善早、起效快、疗效维持时间长等优势。
HA属糖胺多糖物质，主要由滑膜衬里细胞的B型细胞产生。玻璃酸钠（分子量150～250万）为关节滑液的主要成份,是软骨基质的成份之一。滑液中正常浓度及正常属性的HA对维持关节功能起着重要的作用。在关节腔内起润滑作用,减少组织之间的摩擦,同时发挥弹性作用,缓冲应力对关节软骨其保护作用,从而发挥应有的生理功能。关节腔内注入高分子量，高浓度、高粘弹性的玻璃酸钠，能明显减轻滑液组织的炎症反应，提高滑液中玻璃酸钠含量，增强关节液的粘稠性和润滑功能，促进关节软骨的愈合与再生，缓解疼痛，增加关节活动度。
目前已证实OA患者滑液中HA浓度、相对分子质量及黏滞性均低于正常。OA是一种以关节软骨变性为主的最常见的关节退行性病变。文献报道［5］，OA关节内滑液HA浓度有不同程度降低。HA作为软骨基质的一种生理成分，能保护和维持关节内正常结构与功能，在关节内发挥重要的作用。目前OA治疗目的在于缓解症状，改善关节功能，避免或减少畸形，减少病情进展的风险性及有利于受损关节的修复。本研究治疗结果证实HA除缓解疼痛外，缓解关节肿胀、积液、改善关节功能等方面优于单纯口服钙磷代谢调节药物，并疗效持续时间长，无毒副作用，是膝关节OA治疗的良好选择，结合全身治疗在起效快和维持时间长等方面优于单纯局部治疗。
ED是骨代谢调节剂，能进入骨基质羟磷灰石晶体中，当破骨细胞溶解晶体，药物被释放，能抑制破骨细胞活性，并通过成骨细胞间接起到抑制骨吸收效应，防止骨质的丢失。磷是骨骼中的重要成分，其作用如水泥块中的钢筋，有了钢筋架，沙粒才有地方沉积，单纯地补钙并不能达到坚固骨骼的目的，可以说是一种钙盐的浪费。只有补膦和补钙交替进行才能达到有效的治疗作用，所以，口服ED和钙片全身治疗对机体的全身骨骼（包括膝关节）均有很好的修复作用,但起效慢，大约在两个疗程以后（半年）起效；局部用药在1个月至3个月起效；如在全身治疗的同时，行关节局部治疗，1个月时即见明显的效果；所以联合用药治疗效果更好，且起效快、维持时间长。ED临床应用中发现的副作用有胃肠道反应、头痛、皮疹、瘙痒等，程度比较轻，可以耐受，部分病人可减半量继续服用，个别病人需停药或换用其他剂型，另外，ED价格比较低、服用时间短、间隔时间长等优点，病人容易接受，值得推广。
【参考文献】
［1］ 唐福林，吴东海 .临床诊疗指南(风湿病分册)［M］.1版.北京：人民卫生出版社，2005:1620.

［2］ Peyron JG, Balazs EA. Preliminary clinical assessment of hyaluronate injection into human arthritic joints［M］. Pathol Biol,1974,22:731763.

［3］ 周庞虎，刘世清.透明质酸钠对白细胞介素1诱导软骨细胞基质增殖能力和表型的影响［M］.中华风湿病学杂志，2008，2：98101.

［4］ 郝亚荣，邱波，刘世清，等.透明质酸钠对兔骨关节软骨诱导性NO合酶基因表达的影响［M］.中华风湿病学杂志，2005，7：405408.

［5］ Uebelhart D, Williams JM. Effects of hyaluronic acid on cartilage degradation［M］.Curr Opin Rheumatol,1999,11:427435.