应激性溃疡的发病机制和预防.pdf

13?Gravel C,Gotz R,Lorrain A,et al.Adenoviral gene transfer of ciliaryneurotrophic factor leads to long term survival of axotomized motor neu?rons J.Nat Med,1997,3(7):765?770.14?陈允震,王琛,王道清,等?指数曲线电刺激促进周围神经损伤修复的试验研究 J?中华骨科杂志,2003,23(5):299?301.收稿日期:2004?12?28?修回日期:2005?06?25应激性溃疡的发病机制和预防厶贝?健1(综述),赵浩亮2(审校)(1.太原铁路中心医院,山西 太原 030013;2.山西医科大学第一临床医学院,太原 030001)关键词:应激性溃疡;神经内分泌;抑酸剂;黏膜保护剂;预防中图分类号:R656.62文献标识码:A文章编号:1006?2084(2005)08?0742?03?应激性溃疡(stress ulcer,SU)是临床危重疾病的常见并发症,易并发上消化道出血,预后凶险。近年来,国内外有大量文献报道其发病机制及预防对策研究的结果,现就其研究现状综述如下。1?发病机制SU 的发生是多因素综合作用的结果,涉及到神经内分泌失调、胃黏膜屏障功能减弱及损伤因素相对增强等多个方面。1.1?神经内分泌失调?应激状态下,神经内分泌失调涉及神经中枢及神经肽、传导途径、递质释放等,应激源不同所引起的神经内分泌失调也可能不同,其机制十分复杂。下丘脑是应激时神经内分泌的整合中枢,文献报道急性颅脑外伤患者伴有 SU 者下丘脑激素调控垂体等内分泌腺体功能障碍1。动物实验发现下丘脑外侧区(LHA)、室旁核(PVN)、海马及杏仁核可能在 SU 的形成中具有重要意义2。应激状态下中枢促甲状腺素释放激素(TRH)释放增加,通过副交感神经介导,促进胃酸与胃蛋白酶原分泌,增强胃平滑肌收缩,参与 SU 的发生。中枢 5?羟色胺(5?HT)参与调节应激反应,其效应因血浆皮质激素及甲状腺激素水平而异。随实验方法不同,中枢肾上腺素在 SU 发生中的作用相反,侧脑室注射肾上腺素受体阻滞剂可预防 SU,但也有动物实验发现,阻断脑内肾上腺素合成可加重 SU。糖皮质激素及多巴胺、神经降压素、蛙皮素、生长抑素、降钙素,促皮质激素释放因子(CRF),?内啡肽、神经肽 Y(NPY)、牛磺酸等均可影响实验性SU 的发生,但在 SU 发生中的确切意义尚不明确。神经中枢及神经肽主要通过自主神经系统及垂体?肾上腺轴作用于胃肠,引起胃肠病理生理改变,从而导致 SU 的发生。Cho 等3研究发现,大鼠常温下束缚应激时,迷走神经兴奋的频率与幅度异常增加,而在冷环境下施加束缚应激,则这种增高更加明显,且与胃黏膜病变程度呈明显正相关,提示应激状态下迷走神经高度兴奋参与了 SU 的发生。1.2?胃黏膜保护功能减弱?应激状态下胃黏膜层厚度降低,黏液及黏液中氨基己糖、保护性巯基类物质减少,对腔内有害成分缓冲能力削弱。禁食状态下的危重患者,黏膜上皮 DNA合成减慢,增殖受抑,黏膜抗损能力也降低,增加了黏膜的易损性,予五肽胃泌素、生长激素等可加速黏膜上皮增殖。目前认为,应激状态下黏膜增殖受抑与肥大细胞释放的肝素和组胺抑制上皮细胞的 DNA 聚合酶并降低细胞的有丝分裂活性有关。胃黏膜微循环障碍是 SU 发生的最主要的病理生理过程 4。在应激状态下,胃黏膜局部发生微循环障碍,胃黏膜缺血、缺氧,致使胃黏膜屏障受损,上皮细胞不能产生足够的碳酸氢钠和黏液,使正常情况下防止胃腔内 H+反向弥散的作用出现明显障碍,反流入黏膜内的H+总量不断增加,由于黏膜血流量减少,又不能将其带走,使黏膜内 pH 值明显下降,从而导致 SU 的形成。同时,胃黏膜不单依赖胃黏膜血流来保持其自然 pH 值,动脉血的酸碱度可影响其 pH 值5,应激状态下,有明显的酸碱平衡失调时,极易导致 SU 的发生。胃黏膜微循环障碍机制尚不明确,可能与应激状态下迷走神经纤维兴奋致使肥大细胞脱颗粒,释放出组胺、白三烯等炎性介质有关。组胺兴奋黏膜下小动脉的 H1和 H2受体,使其毛细血管前括肌扩张,引起胃壁充血,微血管通透性增加,并造成胃壁的局部水肿,黏膜有效灌注压下降和胃黏膜缺血 6。白三烯也可明显收缩胃黏膜下微血管,导致黏膜充血,血浆外渗,血流淤滞和血流量下降,进而引起胃黏膜缺血性坏死。应激状态下胃黏膜微循环障碍还与局部炎性介质,如EF、PAF 等关系密切,抑制这些内源性炎性介质的产生或作用,可显著改善微循环,降低胃黏膜病变程度 7。胃黏膜微循环障碍可引起黏膜能量代谢障碍,局部 ATP 合成受抑,正常细胞生理功能受损,从而引发了一系列病理生理改变。胃黏膜缺血加重了黏膜内酸中毒,缺血再灌注使自由基大量产生。现已证实,各种内脏血管扩张剂及抗自由基药物均具有明显的防治 SU 作用。胃黏膜内许多具有细胞保护作用的物质,如内源性前列腺素(PGs)等在应激状态下含量降低,促进 PGs 合成可明显减轻 SU,提示胃黏膜直接细胞保护作用在应激状态下也受到损害。1.3?胃黏膜损伤因素作用相对增强?胃酸在 SU 发生中的作用不容忽视,这可从各种抑酸剂治疗 SU 有确切疗效中得到证实 8。应激状态下,多数胃酸分泌受抑,黏膜屏障功能减弱,实际反流入黏膜内 H+总量是增加的。许多实验及临床研究证实,应激状态下黏膜内 pH 异常降低,且降低程度与胃黏膜病变程度呈明显正相关。应激状态下,胃十二指肠动力障碍表现为胃肠平滑肌收缩的幅度增加,时间延长,频率加快,许多炎性介质在胃黏膜局部含量明显升高,自由基产生增加9,加重了黏膜缺血,破坏了黏膜屏障。用胃平滑肌松弛剂如罂粟碱、戊巴比妥钠及阿托品等则可减少 SU 的发生8。1?4?胆盐的作用?不少腹部大手术后常有幽门功能丧失,常导致碱性肠液和胆汁反流,严重损害胃黏膜屏障的功能,直接损害胃表面细胞并使胃黏膜易为酸所损害 10。胆盐被认为?742?医学综述2005 年第 11 卷第 8期?Medical Recapitulate 2005,Vol.11,No.8是除阿司匹林和酒精以外造成胃黏膜损害排行第三位的物质11。胆盐可降低胃黏膜的电位差,增加胃黏膜的通透性,使阳离子如H+、Na+等容易穿透黏膜而扩散。胆盐对黏膜上皮细胞膜的脂质有溶解作用,可损伤胃黏膜。动物实验证明,牛磺胆酸可以抑制离体胃黏膜碱的分泌,还可抑制黏膜上皮细胞ATP 酶。2?预防指征许多文献认为 SU 的预防应限于高危人群5,12:高龄(55 岁)、颅脑损伤或手术(尤合并颅内高压),大面积烧伤或多发伤(创伤程度积分 APACHE!)16 分以上,休克、败血症、机械辅助呼吸 3d 以上,多脏器功能不全(尤肺、胃)、重度黄疸,凝血机制障碍,肾等重要脏器移植及其术后长期使用大剂量免疫抑制剂,近期有消化性溃疡或上消化道出血史,长期肠外营养等。ASHP13报道,具有以下一项危险因素以上的患者应采取预防措施:呼吸衰竭(机械通气超过 48h)。#凝血机制障碍,1 年内有消化道溃疡病史或上消化道出血史。GCS评分 10。%烧伤面积 30%。&器官移植,部分肝切除术。多发伤(创伤程度积分 16)。(肾功能不全,肝功能衰竭。)脊髓损伤。具有以下 2项的以上危险因素的患者应采取预防措施:败血症,ICU 住院时间 1 周,潜血持续天数 6,应用大剂量皮质醇(氢化可的松 250mg?d)。我国制定的 SU 防治建议的暂行标准中认为 SU 的高危人群具有以下临床特征14:高龄(年龄 65岁),严重创伤(颅脑外伤,烧伤、胸、腹部复杂而困难大手术等),合并休克或持续性低血压,严重全身感染,并发多器官功能障碍综合征(MODS),机械通气 3d,重度黄疸,合并凝血机制障碍,脏器移植术后,长期应用免疫抑制剂与胃肠道营养,1 年内有溃疡病史,对高危人群应作为预防的重点,并作胃肠监护。3?预防措施SU 发生发展的病理生理改变,提示预防这一并发症的关键在于完善的重症监护和及时治疗。包括积极进行抗休克,纠正低血压,控制感染,纠正紊乱等治疗,去除应激反应的因素15。动物实验及临床研究均证实以下预防措施效果确切。3.1?早期进食?胃肠黏膜细胞需要能量才能再生,并分泌黏液以保护黏膜。食物不仅能够提供能量,还可以中和胃酸,促进黏液分泌及黏膜上皮更新。现认为肠内营养具有促进胃肠道功能恢复,刺激内脏与肝循环,改善黏膜血流,预防黏膜内酸中毒与渗透障碍等作用16。1999 年加拿大的一个多中心试验报道了1 077例用机械通气 48h 以上的随机对照研究,结果表明肠内营养和应用雷尼替丁能够显著降低 SU 的出血发生率17。但这一假说尚未被前瞻性随机研究所证实。3.2?微循环改善剂?前列腺素,硝酸甘油、多巴胺、莨菪碱类药物等均可改善胃黏膜微循环,升高黏膜内 pH,降低 SU 发生。文献报道,16 例败血症休克患者经前列腺环素 10ng?(kg?min),静滴 治疗后,黏膜内 pH 由 7.29 0.09 升高至7.38 0.08,患者预后明显改善。3.3?制酸剂或抗酸剂?此类药物预防 SU 效果确实。动物实验发现,质子泵抑制剂奥美拉唑或兰索拉唑均可明显升高胃内 pH 值,预防实验性 SU 的发生,两者作用相当,均明显强于其他抑酸剂、抗酸剂或黏膜保护剂。Lasky 等18报道 60 例中、重度创伤行机械通气的患者,经奥美拉唑预防治疗,胃液 pH由 3.3 升至 6.7,没有 1 例发生应激性溃疡出血(Stress ulcerbleeding,SUB)。还有文献报道 131 例重症患者中,65 例接受西咪替丁预防,66 例接受安慰剂,SUB 发生率分别为 14%与33%,提示H2受体拮抗剂也能明显升高胃液 pH,降低 SUB 发生率。有人认为,制酸剂改变了胃液的 pH,促进了细菌在胃液中生长,从而容易导致医源性肺炎的发生。Ephgrave 等 19报道,140例行择期大手术患者分别用硫糖铝或抑酸剂预防 SU,术前及术后动态观察胃内容物及呼吸道分泌物细菌变迁,发现制酸剂预防者较硫糖铝预防者更易发生胃源性细菌在气道内增殖。Messori 等 20的一项荟萃分析中共有1 825例患者分别用硫糖铝、雷尼替丁,结果雷尼替丁组的医源性肺炎发生率显著高于硫糖铝组。但也有人持不同意见,Cook 等21进行了随机对照实验,1 200 例患者被随机分为硫糖铝和雷尼替丁组,596例雷尼替丁组患者有 114 例(19.1%)、604 例硫糖铝组有 98 例(16.3%)并发医源性肺炎,二者差别不显著。生长抑素是多肽内分泌制剂,它可明显抑制胃酸分泌,减少门静脉与胃肠黏膜血流,保护胃黏膜对抗应激导致的损害,预防 SU 的发生,但很少见到大宗病例临床应用的报告。3.4?黏膜保护剂?目前应用最多的黏膜保护剂是硫糖铝,多数文献报道硫糖铝预防 SU 效果与 H2受体拮抗剂相当,因其不影响胃酸的分泌,医源性肺炎发生率低,且无明显副作用 5,19,更适合于 SUB 的预防。有报道认为,16,16?二甲基前列腺素 E2及米索前列醇也有预防作用。3.5?激素?文献报道,小剂量糖皮质激素,可改善胃黏膜微循环,促进黏液分泌,稳定细胞膜,预防 SU 的发生。动物实验发现,阻断垂体?肾上腺轴造成肾上腺功能不全时,血浆皮质醇低下,此时施以应激,则 SU 程度加重,若以皮质醇替代治疗,则 SU 程度减轻。3.6?其他?应激状态下,胃黏膜局部黄嘌呤氧化酶激活,自由基产生增多,清除自由基的药物或抑制自由基产生均可减轻 SU 的程度。另有较多零星文献报道,心得安、可乐宁、钙离子螯合剂、钙通道阻滞剂、热休克蛋白诱导剂、肾素?血管紧张素系统抑制剂、免疫抑制剂等均有预防 SU 作用。4?问题与展望综上所述,SU 发生的主要机制是神经内分泌失调、胃黏膜屏障保护功能减弱及胃黏膜损伤作用相对增强等多方面因素综合作用的结果。SU 的预防仅适宜于高危人群,而并非每一例住在重症监护室的患者16。作为临床医生,必须有+防患于未然,的意识,对 SU 的高危患者给予积极的预防,这是最为重要的策略和原则。在高危患者中,哪些危险因素是独立危险因素,哪些是非独立危险因素,危险因素的危险程度如何,在预防中如何选择制酸剂,制酸剂和危险因素之间有无关系等,对这些方面的研究目前尚未见报道,还有待进一步研究,以使 SU 的预防更有效、更合理。参考文献:1?Hwang SL,Lieu AS,Howng SL,et al.Hypothalamic dysfunction inacute head injured patients with stress ulcer J.Kaohsiung J Med Sci,1998,14(9):554?557.2?Zhang JF,Zheng F.The role of paraventricular nucleus of hypothalamusin stress ulcer formation J.Brain Res,1997,1(2):203?209.3?Cho C,Qui BS,Bruce IC.Vagal hyperacitive in stress induced gastriculceration in rats J.Gastroenterol Hepatol,1996,1(2):125?128.?743?医学综述2005 年第11 卷第8 期?Medical Recapitulate 2005,Vol.11,No.8 4?Silen W,Merhar A,Simson JNL.The pathophysiology of stress ulcerdisease J.World J Surg,1981,5(2):156.5?Tryba M,Cook D,Current guidelines on stree ulcer prophylaxis J.Drugs,1997,54(6):581?596.6?魏绍华,李兆申,湛先保,等.大鼠重度脑外伤后胃黏膜血流、胃泌酸的动态变化 J.第二军医大学学报,1998,19(5):485?460.7?李兆申,段义民,湛先保,等.内皮素在大鼠冷束缚应激性溃疡发生中的作用 J.解放军医学杂志,1999,24(1):15?17.8?Ephgrave KS,Cullen JJ,Broadhurst K,et al.Gastric Contractions,Se?cretions and injury in cold restraint J.Neurogastroenterol Motil,1997,9(3):187?189.9?Nishida K,Ohta Y,Kobayashi T,et al.Involvement of the Xanthine?xanthine oxidase system and neutrophils in the development of acutegastric mucosal lesions in ratswith water immersion restraint stress J.Digestion,1997,58(4):300?344.10?Ritchie WP.Role of bile acid reflux in acute hemorrhagic gastritis J.World J Surg,1981,5(2):189?192.11?黄莛庭.腹部外科手术并发症 M.第 1 版.北京:人民卫生出版社,2000?188?195.12?Bobek MB,Arroliga AC.Stress ulcer prophylaxis:The case for a selec?tive approach J.Cleve Clin Med,1997,64(10):533?536.13?No authors listed.ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Pro?phylaxis J.Am J Health Syst Pharn,1999,56(4):347?379.14?中华医学杂志编辑委员会.应激性溃疡防治建议 J.中华医学杂志,2002,82(14):1000?1001.15?Regli BW,Roth F.Stress ulcer prophylaxis?so what?J.Dig 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50ms的百分比(PNN50);%差值均方的平方根(r?MSSD)。c.心率骤增次数。d.变异系数(CV)。e.心率变异指数。2.2?频域分析法?是用计算机对心率变异的速度和幅度进行频域分析,亦称心率功率谱分析(heart rate power spectrumanalsis,HRPSA)或心率能谱分析。此也为目前普遍采用的分析 HRV 定量的方法。其优点是能较精确地反映 HRV 的昼夜节律特点。正常值:高频为 0.22 0.32Hz,低频为 0.04 0.12Hz。高频反映副交感神经活性,与呼吸周期和呼吸性窦性心律不齐(RSA)的变化有关,主要通过压力感受器介导。低频由调节心脏的交感和副交感共同介导,与外周血管舒缩张力和压力反射有关。3?心率变异性在临床中的运用3.1?心内科3.1.1?冠心病?冠心病患者 HRV 较正常人低。目前对于冠心病患者 HRV 下降的发生机制尚未完全明了,其可能机制为心肌缺血、缺氧、心室壁形态的改变刺激心脏感受器,通过心?心反射、交感?交感反射及交感?迷走反射使交感神经张力增高、迷走神经活动受抑制和窦房结细胞对神经?体液调节的反应敏感性下降 1。其他涉及的机制尚有心肌缺血时去甲肾上素的溢出、血浆儿茶酚胺水平、电化学耦联机制、受体敏感性及突触后信息传导等 2。急性心肌梗死后 HRV 均较对照组明显减低。有研究认为 3,冠心病患者心率变异性减低,发生猝死的危险性加大,在考虑年龄、心功能、心肌梗死病史等相关因素后,HRV 降低是导致心源性猝死危险性增加的独立因?744?医学综述2005 年第 11 卷第 8期?Medical Recapitulate 2005,Vol.11,No.8