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喹诺酮类药物的不良反应和安全用药3袁 晔,宋立刚,王 琦,白海蓬(天津市药品不良反应监测中心,天津300070)摘 要 回顾性分析本市喹诺酮类药品不良反应(ADR)的发生情况,结果该药ADR发生频率偏高,但多为一般的ADR,涉及多个系统,以消化系统症状和皮肤损害最为多见。喹诺酮类药品用于治疗敏感菌所致的各种感染性疾病,仍为目前应用最广的一类抗感染药物,为减少喹诺酮类药物的不良反应,本文予以安全用药提示。关键词 喹诺酮类药物,不良反应,药理学,安全用药中图分类号:R969.3 文献标识码:A 文章编号:100625687(2008)0520030204 喹诺酮类属化学合成抗菌药。自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸,至1984年FDA批准第一个喹诺酮类药物诺氟沙星上市,由于其药效学、药动学特性优良,口服和静脉剂型兼备,现已发展到第四代,与其他抗微生物药物相比,具有广谱、高效、低毒的特性,因此临床广泛用于治疗敏感菌所致的各种感染性疾病。喹诺酮类药物常用品种有左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星、诺氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、吡哌酸、芦氟沙星、依诺沙星、曲伐沙星、那氟沙星、帕珠沙星、普卢利沙星、巴洛沙星和吉米沙星等。由于喹诺酮类药物使用频率高、市场销售额高、品种多、用量大,因此药品不良反应较常见。1 药理学111 药效学1.1.1 作用机制 喹诺酮类药物抑制DNA旋转酶的A亚单位的切割及封口活性,阻碍细菌DNA复制、转录、合成而杀菌。人体真核细胞中不含DNA旋转酶,而含有与其相似的 型DNA拓朴异构酶,喹诺酮仅在很高浓度才能将其抑制,故喹诺酮类对细菌选择性高,不良反应相对较少。1.1.2 抗菌谱 对革兰阴性菌(大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、变形杆菌属、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、军团菌)和革兰阳性菌(葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性和溶血性链球菌)作用较强,对支原体、衣原体和厌氧菌作用有差异。112 药代动力学 口服吸收完全,生物利用度70%100%,12 h左右达到血药浓度峰值。吸收后广泛分布在体内组织,体液中的药物浓度常高于血药浓度,血浆蛋白结合率为10%44%,主要经肾脏排泄,其次经胆汁和粪便排泄。2 临床应用用于治疗敏感菌所致的各种感染性疾病,包括泌尿生殖系统感染(尿路感染、淋菌性尿道炎、肾盂肾炎、细菌性前列腺炎、急性附睾炎、宫腔感染、盆腔炎等),呼吸系统感染(急性咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎等),消化系统感染(菌痢、细菌性肠炎、胆囊炎、伤寒等),骨、关节及皮肤软组织感染(骨和关节感染、蜂窝组织炎、淋巴管炎、皮下脓肿等),其他(乳腺炎,外伤、烧伤和术后感染,五官科感染,腹腔感染,败血症等)。目前临床上常用药物的用法、用量1,2 和除上述适应证外的其他应用见表1。3 喹诺酮类药物不良反应临床表现3.1 累及的器官及系统2 3.1.1 皮肤损害 皮疹、丘疹、瘙痒、红肿、疼痛、出血点、水疱、血疱、面部潮红等,严重时可发生中毒性表皮坏死松解(Leyell综合征)及重症多形性红斑。3.1.2 消化系统 食欲减退、恶心、呕吐、腹部不适、腹痛、腹泻、假膜性肠炎等。血清氨基转移酶、碱性磷酸酶、血清-谷胺酰转移酶、胆红素升高,有胆汁淤积性黄疸的报道,偶有肝炎、肝衰竭的报道。3.1.3 神经系统 可有头昏、头疼、嗜睡、失眠,部分患者可出现痛觉异常、颅内压升高、共济失调、震颤、癫痫发作、惊厥、焦虑、意识模糊、烦躁不安、抑郁、幻觉等,也有出现精神反应自危行为的个案报道。还有轻微精神障碍、肌张力增加、人格解体、妄想症、欣快感、思维异常、味觉倒错等。3.1.4 过敏反应 可有过敏样反应、荨麻疹、药物热等,偶见渗出性多形性红斑及血管神经性水肿,少数患者有光敏反应。还有初次用药即出现喉头水肿、呼吸困难、过敏性休克的报道。另有气道堵塞、舌肿大、声03天津药学 TianjinPharmacy2008年 第20卷第5期3收稿日期:2008205230带水肿。3.1.5 泌尿生殖系统 少数患者可有血尿素氮、肌酸酐增高。偶可出现血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。可致结晶尿。部分患者用药后出现外阴瘙痒、阴道分泌物增多。3.1.6 血液 偶有贫血(包括溶血性贫血),血小板、白细胞、红细胞、血红蛋白、血细胞比容减少,嗜酸粒细胞增多,凝血时间改变。少数患者可发生周围血象白细胞一过性降低,多数轻度。3.1.7 肌肉骨骼系统 偶可发生关节疼痛、肌肉痛、腱鞘炎、跟腱炎、跟腱断裂。和横纹肌溶解症。3.2 药品不良反应临床表现,见表2。表110种常用喹诺酮类药物的临床应用药品名称用药途径常用量药理特性及临床应用左氧氟沙星静脉滴注口服100200 mg/次,2次/d300400 mg/d,分34次,714 d氧氟沙星的左旋异构体,抗菌活性明显高于氧氟沙星。口服吸收完全,F=100%,单剂空腹口服tmax=1 h,肾排泄。滴眼液用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎等外眼感染。外用治疗脓疱疮。氧氟沙星静脉滴注口服300 mg/次,2次/d,适量注射液稀释,缓慢静滴300 mg/次,2次/d,714 dF=95%100%,口服tmax=1 h,各组织及体液中有效抗菌浓度可达血药浓度的48倍,可作为抗结核病的二线药物,多与异烟肼、利福平等合用,外用治疗结膜炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周炎等五官科感染。环丙沙星静脉滴注口服0.4 g/次,2次/d,每200 mg静滴30 min0.10.5 g/次,23次/d口服F=70%,tmax=12 h。有提示环丙沙星注射液可引起严重不良反应,致精神、神经系统异常,如癫痫频繁发作、幻听、幻视等。滴耳液温度接近体温为宜,否则可致眩晕。洛美沙星静脉滴注口服200 mg/次,2次/d,加入5%葡萄糖或氯化钠注射液,250 ml中静滴,滴注时间60 min/次400 mg/次,1次/d,714 d口服吸收完全,F=90%98%,tmax=1.5 h。不宜用于肺炎链球菌引起的慢性支气管炎急性发作。与环孢素合用,使环孢素血浓升高,应调整剂量。用药期间和停药后数日,应避免过多暴露阳光、紫外光、明亮光照下。培氟沙星静脉滴注400 mg/次,加入5%葡萄糖注射液.250 ml,缓慢静滴,滴注时间60 min,2次/d口服F90%。可用于敏感革兰阴性菌所致的败血症、心内膜炎,与妥布霉素、甲氧西林合用治疗脑膜炎。注意与氯化钠或含Cl-的溶液配伍禁忌。不作为呼吸道感染一线药。氟罗沙星静脉滴注200400 mg/次,加入5%葡萄糖注射液.250 ml中避光缓慢静滴,4560 min/100 ml,1次/d第三代长效药。口服吸收完全,绝对F=100%,消除t1/2=13 h,肾排泄。ADR发生率与剂量相关。注意与氯化钠或含Cl-的溶液配伍禁忌。持续动态腹膜透析(CAPD)患者,建议首剂800 mg,维持量400mg/d。诺氟沙星静脉滴注口服200 mg稀释于5%葡萄糖注射液.250 ml,1.52 h滴完,2次/d,714 d100200 mg/次,34次/d又称氟哌酸,为合成的第一个氟喹诺酮类药物。口服吸收迅速但不完全(30%40%),tmax=12 h。可作为腹腔手术的预防用药。因可发生光敏反应,患者用药后应避免过度暴露于阳光下。司帕沙星口服100300 mg/次,1次/d,最大量60 min,2次/d,310 d400 mg/次,1次/d,710 d静脉注射和口服生物等效,可根据临床情况交替使用。经肾排泄,肾功能不全调整给药剂量。主要治疗敏感病原体引起的中度以上的感染性疾病,低血钾症患者慎用。可引起眩晕和头痛,驾驶员和操作工慎用。可引起假膜性肠炎。莫西沙星静脉滴注口服400 mg/次,1次/d,510 d,一旦临床情况允许,即改为口服400 mg/次,1次/d,510 d口服tmax=13 h。在肝脏代谢,代谢过程不依赖细胞色素C,轻度肝功能异常患者,不必调整给药剂量。可用于肾功能不全患者。主要治疗呼吸道感染,如鼻窦炎。较常有血液及心血管系统ADR,如QT间期延长、心悸等。表中F:生物利用度,tmax:血药浓度达峰时间。经统计,喹诺酮类药物静脉用药ADR发生率高。因此类药物因其抗菌谱广,较少出现严重ADR,而被广泛使用,用量较大,另外存在着滥用现象,因此ADR发生率高。选择合理的给药途径是减少喹诺酮类药物不良反应的一种切实有效方法。喹诺酮类药物生物利用度高,多数达90%100%(见表1),故应尽量采取口服给药方式。喹诺酮类药品为处方药,提醒医师严格掌握适应证,根据病情需要选择给药途径。根据2007年天津市喹诺酮类ADR报告,其不良反应主要表现消化系统症状(50.2%)和皮肤损害(40.7%),其次为精神神 经 系 统 症 状(28.4%)、心 血 管 系 统 症 状(11.8%)、过敏样反应(7.9%)、多形性红斑、静脉炎、13天津药学 TianjinPharmacy2008年 第20卷第5期结膜刺激症状等。患者停药后或经对症治疗可缓解,愈后良好。药品不良反应信息通报 第5期、第11期和第12期分别提示:环丙沙星注射液可引起严重不良反应,尤其警惕加替沙星引起的血糖异常,已对加替沙星制剂说明书进行修订。表2 喹诺酮类药品不良反应临床表现药品名称不良反应表现发生时间左氧氟沙星注射剂(盐酸、乳酸、甲磺酸盐、氯化钠注射液)皮疹、瘙痒、输液部位红肿、局部静脉炎、面色苍白、黏膜溃烂,恶心、呕吐、胃痛、胃部烧灼感、胃部腹部不适,头痛、头晕、心悸、过敏样反应、寒战、多汗、发热06 d(1 h内占87.2%)左氧氟沙星片剂皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛,眩晕、嗜睡,心跳加快、过敏样反应、水肿、寒战、发热224 h加替沙星注射剂皮疹、瘙痒、输液部位红肿、面色苍白、血栓静脉炎、恶心、呕吐、胃部腹部不适、头晕、头痛、心悸、心律失常、耳鸣、无力、过敏样反应、寒战、多汗、高热、颜面水肿、包皮水肿04 h加替沙星胶囊剂和片剂皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、头晕、无力、全身麻木、幻视、过敏样反应、喉头水肿、静脉炎、尿频04 d氟罗沙星注射剂(葡萄糖注射液)皮疹、瘙痒、面色苍白、多形性红斑,恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕、失眠、亢奋、心悸、心率加快、震颤、无力、憋气、寒战、荨麻疹03 d氧氟沙星片剂瘙痒、恶心、呕吐、胃部不适、腹痛、腹泻、头晕、头痛、失眠、憋气024 h氧氟沙星注射剂(氯化钠或葡萄糖注射液)皮疹、瘙痒、斑丘疹、恶心、呕吐、头晕、心悸、多汗、全身不适020 min氧氟沙星滴眼剂滴药部位刺痛即刻洛美沙星注射剂皮疹、瘙痒、颜面潮红、恶心、呕吐、头晕、心悸、无力、手麻、多汗08 h洛美沙星胶囊剂和片剂红斑疹、瘙痒、恶心、头晕、心悸、盗汗、过敏样反应03 d诺氟沙星胶囊剂和片剂皮疹、瘙痒、恶心、呕吐,头痛、头晕、嗜睡03 d诺氟沙星注射剂皮疹、瘙痒,胃部不适,头晕,喉痛、憋气15 min环丙沙星片剂皮疹、瘙痒,恶心、呕吐、胃胀、腹痛、腹泻024 h环丙沙星注射剂胸腹部红色斑疹、输液部位红肿010 min环丙沙星滴眼剂红色皮疹伴瘙痒、结膜变红即刻莫西沙星注射剂皮疹、瘙痒、多形性红斑,头晕、头痛、震颤、寒战02 d莫西沙星片剂头晕、心悸、震颤05 d培氟沙星注射剂(甲磺酸盐)皮疹、瘙痒、输液部位红肿、心悸、肢体麻木04 d司帕沙星片剂皮疹、瘙痒、红斑丘疹、皮肤剥脱,恶心10 min4 安全用药4.1 医师处方时应注意特殊人群用药 喹诺酮类药物之间存在交叉过敏,用药时应注意;动物实验本类药物可引起未成年动物关节软骨损害,故18岁以下儿童不宜使用;可透过胎盘屏障,孕妇禁用,FDA对该类药物的妊娠安全性定为C级;可分泌至乳汁,乳母用药时应停止哺乳;可升高或降低血糖,糖尿病患者禁用;肝、肾功能不全者慎用(如老年人),因本类药物主要经肾排泄,肾功能不全者,应根据肌酐清除率(Ccr)调整用药剂量;有中枢神经系统疾病史(癫痫)者慎用。4.2 药师调剂时应注意不宜合用的药物 该类药物可增加华法林及其衍生物的抗凝作用,用时应严密监测患者凝血酶原时间;与抗炎药(如芬布芬)同用,偶发抽搐、癫痫等中枢神经系统症状;与金属离子螯合减少吸收,如含铝(抗酸药)、镁、钙、铁、锌(多种维生素)的制剂;与口服降糖药合用,可引起高或低血糖;与茶碱类合用,竞争细胞色素P 450结合部位,致茶碱肝清除明显减少,血药浓度升高,出现茶碱中毒症状;可使咖啡因清除半衰期延长,产生中枢系统毒性;尿碱化剂可降低药物尿中溶解度,致结晶尿和肾毒性。若需服用上述制剂,至少前后相隔28 h以上。长期或反复使用,可破坏菌群平衡,导致二重感染,停药时间以清除感染后,再使用23 d为宜。4.3输液时应注意 静脉给药速度不宜过快,以每23天津药学 TianjinPharmacy2008年 第20卷第5期100 ml滴注时间不少于60 min,2025滴/min为宜;注射用粉针剂临用前用适量灭菌注射用水溶解,再分2次用5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液100 ml稀释后静脉滴注;输液前可适当温热液体,或可预先输入少量5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液,以扩张局部血管,减少注射部位局部刺激症状。同时注意加强用药监护。4.4 提醒患者注意 告诉医生过敏史(如对其他喹诺酮类药物过敏)和既往患病史(如肾病、脑病、糖尿病),目前还在使用的所有处方及非处方药(降糖药、抗生素、抗炎药),遵医嘱多饮水,保持24 h排尿量 1 200 ml,以避免产生结晶尿;用药期间避免阳光过度照射,出现光敏反应或皮肤损害时立即停药;口服剂型可与食物同服,避免消化道不良反应,虽延缓药物吸收,但不影响生物利用度;24 h内应以相等时间间隔用药。忌酒,饮酒可能影响驾驶员和操作人员反应能力。4.5 用药过量的紧急处理 予以对症治疗及支持疗法,并维持适当的补液量,根据临床情况可采取的措施有洗胃、吸氧、用吸附药(如活性炭4060 g加水200ml口服)、泻药(如硫酸镁30 g加水200 ml)、肾上腺素、抗组胺药、皮质激素、静脉输液等。总之,选择适宜的给药途径及用药方式,并加强临床用药监测,是减少和避免喹诺酮类药品不良反应发生较为行之有效的方法。为减少喹诺酮类等抗微生物药引起的不良反应,需要各级医疗卫生人员严格按照国家颁布的 抗菌药物临床应用指导原则,切实做到明确诊断,确认致病菌,了解所使用药物的不良反应和相互作用,严格用药疗程,预防二重感染,避免预防性给药,孕期、老人及儿童等特殊人群应个体化给药,同时加强对医疗卫生人员和患者合理用药知识的宣传教育。参考文献1 四川美康医药软件研究开发有限公司编著(国家食品药品监督管理局药品审评中心监制).药物临床信息参考.成都:四川科学技术出版社,2007.2192 国家药典委员会编.临床用药须知.化学药和生物制品卷.北京:人民卫生出版社,2005.556117例药品不良反应报告分析3殷安宁1,成睿珍2(1.天津市塘沽中医医院,天津 300451;2.天津市塘沽区妇幼保健院,天津 3000451)摘 要 目的:了解本院药品不良反应(ADR)发生的特点。方法:对本院20062007年上报的117例药品不良反应报告进行统计分析。结果:117例ADR中,女性明显多于男性,近30%为60岁以上的老年患者;注射剂引起ADR的比例明显高于口服制剂;抗感染药物引起ADR为63例,占50.4%,中药注射剂46例,占36.8%。结论:应加强抗感染药物和中药注射剂在临床应用中的监测。关键词 药品不良反应,监测报告中图分类号:R969.3 文献标识码:A 文章编号:100625687(2008)0520033203 随着 药品不良反应监测管理办法 的颁布实施,ADR监测工作在我国逐步深入展开。为了解本院ADR发生的规律与特点,对20062007年本院各科上报的药品不良反应报告117份进行统计分析,为临床合理用药、防止或减少ADR的发生提供参考。1 资料与方法收集本院20062007年上报的药品不良反应报告117份统计,按患者性别、年龄、有无家族及既往药品不良反应史、药物类别、给药途径、ADR发生时间及临床表现类型进行统计分析,结果如下。2 结果211 患者性别与年龄分布 发生ADR的117例报告中,男性47例,女性70例,男女之比为11.49,年龄1385岁,其中60岁以上患者所占比例近30%。发生ADR患者的年龄及性别分布,见表1。表1 发生ADR患者的年龄与性别分布年龄(岁)男性(例)女性(例)例数构成比(%)0140110.8515182021.71193514253933.33366014264034.196017183529.91合计4770117100.0033天津药学 TianjinPharmacy2008年 第20卷第5期3收稿日期:2008204211