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肺癌临床筛查操作要点

由于肺癌早期症状轻微，大部分患者在就诊时已属中晚期，因而造成了大量的术后转移和复发。临床研究表明，早期肺癌患者综合治疗后，5年生存率可达60％～90％，故提高肺癌患者生存率的关键在于早发现、早诊断、早治疗。因此，自20世纪60年代以来，国内外一直尝试着通过筛查来实现肺癌早期诊断，从而降低肺癌病死率。但2011年以前多项大规模的临床研究都没有提供筛查能降低肺癌病死率的依据（疾病死亡率的明显下降被公认为是筛查能否作为标准医疗服务项目采用的必不可少的依据。因为疾病死亡率不被各种偏倚因素所影响，可作为判断筛查措施是否有效的最终结果），直至NLST研究结果的公布，才把肺癌筛查提上日程，2012的NCCN指南也首次把肺癌筛查写入指南。以下就肺癌筛查操作要点作一扼要叙述。

一、筛查的人群
（一）肺癌的危险因素
1、吸烟
吸烟是公认的肺癌最重要的危险因素，超过80％的肺癌患者有吸烟史[1]。吸烟者肺癌的发生率是非吸烟者的10倍[2]，并随吸烟量和吸烟时间的增加而增高[3]。尽管女性吸烟率相对较低，但研究表明，女性吸烟者患肺癌的风险是男性的1．9倍[4]。戒烟5年后肺癌的发病风险下降，其下降程度与吸烟量呈负相关，与戒烟时间呈正相关[5-6]；但戒烟后10～15年的人群其肺癌发病率仍然偏高，表明烟草的影响具有长期效应。因此已戒烟，但≤15年者仍属于肺癌的危险人群。
关于被动吸烟（俗称“二手烟”）与肺癌关系的报道始于1981年，之后多项研究都提示了被动吸烟会增加不吸烟患者患肺癌的风险。但因为两者之间的联系较弱，且中间的可变因素多，NCCN指南并未把被动吸烟作为一个独立的危险因素。
2、职业和环境有害因素的暴露
8种被认定为肺癌的致癌物质包括砷、铬、石棉、镍、镉、铍、二氧化硅、柴油烟[7-10]。职业或家居环境中氡的暴露也被认为与肺癌有关。
3、癌症病史或家族肺癌病史
既往有癌症病史的患者发生新的原发肿瘤的风险增加，如小细胞肺癌的幸存者，发生新的原发肿瘤（特别是非小细胞肺癌）的风险提高了3.5倍[11]。特别是对于之前接受过胸部放疗或烷化剂治疗而且继续吸烟的肿瘤幸存者，患肺癌的风险增加。
有多项研究已经证实：即使在调整了年龄、性别、吸烟的因素后，直系亲属患有肺癌的人群中，患肺癌的风险仍然升高[12-13]。家族中有多个成员患肺癌或年轻时就患肺癌的人群，患肺癌的风险更高。
4、肺部疾病史
有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者患肺癌的风险升高，尽管其中的联系可能与吸烟有很大关系。但是在调整之后发现肺癌与COPD的关系不能完全归咎于吸烟，在不吸烟患者中，COPD患者占了肺癌患者的10%[14]，提示COPD是肺癌的其中一个危险因素。被认为是肺癌危险因素的肺部疾病还包括肺纤维化[15-16]。
（二）筛查的人群
1、高危人群
年龄在55-74岁且无症状吸烟者，吸烟指数大于30包年（计算的方法为每天吸烟的包数*吸烟的年数）或戒烟年数小于15年。此类患者是肺癌筛查的目标人群（1类证据）。
年龄大于50岁且无症状吸烟者，吸烟指数大于20包年加上除被动吸烟外的一个危险因素，此类高危人群也是肺癌筛查的人群（2B类证据）。
2、中危人群
中危人群指年龄大于50岁且无症状吸烟者，吸烟指数大于20包年或者加上被动吸烟这个因素，而没有其他的危险因素的人群。此类人群并不推荐进行肺癌的临床筛查。（2A类证据）。
3、低危人群
低危人群指年龄小于50岁，吸烟指数小于20包年的人群，此类人群也不推荐进行肺癌的临床筛查。（2A类证据）。

二、筛查的方法
肺癌确诊依赖于肺组织学或痰脱落细胞学检查。肺癌诊断经历了20世纪五六十年代胸部X线、痰脱落细胞学检查，20世纪70年代中后期各种纤维支气管镜、胸腔镜、纵隔镜等介入诊断，20世纪90年代低剂量螺旋CT（LDCT）的发展历程。与此相应，肺癌的筛查手段主要包括：X线胸片+痰细胞学；低剂量螺旋CT及追踪；分子生物技术—血、痰生物标志物；呼出气挥发性有机复合物监测等诊断技术。21世纪初，正电子发射体层扫描（PET）的问世，大大提高了肺癌早期诊断、分期及良恶性结节鉴别的准确性。PET检查或许是肺癌甚至是全身实体肿瘤最好的早期诊断方法，但要想用于筛查，还有待经济的发展。
作为肺癌常规筛查的要求：在出现症状之前查出癌症；检查不伴有明显的创伤和不良反应（ 并发症少）；在随访过程中干预治疗可降低癌症病死率；实施方便，费用合理。作为肺癌主要诊断手段的支气管镜检查，并不适合用于筛查；而荧光纤维支气管镜检查，尽管对诊断早期中央型肺癌灵敏度高，但特异性仅33%，同样不适于肺癌筛查。因此，目前实际开展的肺癌筛查主要是胸部放射学检查。
X线检查是经典的普查方法，其优势是经济实惠及方便有效，但该检查对于1cm以下的病灶难以发现，即使发现了也很难定性。20世纪50—80年代，以胸部X线或胸部X线联合痰细胞学为检查手段，国际上进行了多项肺癌筛查研究。其中最具权威性的三个大样本随机对照研究分别是Memorial Sloan-Keaefing Study，Johns Hopkins Study和Mayo Lung Project，共29638例受检者参与。结果显示[2][17-18]，虽然筛查组的手术切除率提高，5年生存率得到改善，但死亡率并无明显下降。故胸部X线肺癌筛查研究并未得到肯定和延续。
低剂量螺旋CT（low-radiation dose spiral computed tomography, LDCT）是在保证影像诊断质量的前提下，最大限度地降低受检者接受的辐射剂量。低剂量螺旋CT是目前敏感性和特异性最高的肺癌普查手段。受检者所受X线照射的剂量与普通X片相仿，但准确性高，可以发现肺内数毫米的微小病变，并可通过更加细致的靶扫描等手段进一步明确性质。文献报道，CT的非钙化结节的检出率是X线的10倍，CT检出的肺癌较X线检查的肺癌分期更早、直径更小；CT普查出的肺癌5年生存率较X线普查出的肺癌高；CT检出的肺癌手术可切除率明显高于X线检出的肺癌，因此，低剂量螺旋CT目前是肺癌普查的首选方法。
I-ELCAP、NLST和NELSON试验(Dutch-Belgian randomised lung cancer screening real)是目前世界上最大的LDCT肺癌筛查研究。1992年，美国早期肺癌行动计划(Early Lung Cancer Action Program，ELCAP)启动了在高风险人群(吸烟或有吸烟史)中进行LDCT早期肺癌筛查的研究。初步结果显示，在检出的肺癌病例中，85％处于临床I期(即早期肺癌) [19]。为了建立广泛的国际合作，在EICAP基础上，联合多个国家的多个研究中心，成立了国际早期肺癌行动计划( International Early Lung Cancer Action Program，IELCAP)。1994—2005年，共发现484例肺癌，其中412例为临床I期(85％) [20]。经Kaplan-Meyer法分析，LDCT筛查可使肺癌预期总10年生存率提高到80％(不论临床分期和接受何种治疗)；若及时手术(302例在确诊后1个月内手术)，预期总10年生存率高达92％。
NLST研究[21]是始于2002年8月的大型胸部x线和LDCT肺癌筛查随机对照研究，约53500例55—74岁城市无症状肺癌高危者参加。胸部x线组和LDCT组死于肺癌的病例数分别为442例和354例，LDCT筛查使肺癌的死亡率降低了20.3％，具有统计学意义。NLST是首个证实肺癌筛查能降低病死率的随机临床研究，对肺癌临床筛查的实施具有重要的意义。其结果需要NELSON试验（结果数据尚未公布）的进一步证实。

三、筛查的流程
1、基线LDCT检查无肺部结节 推荐每年进行1次LDCT检查，连续3年，或直到74岁。
2、基线LDCT检查有肺部实性或部分实性结节
表一 实性或部分实性结节筛查流程
实性或部分实性结节
≤4mm
每年进行1次LDCT检查，连续3年，直到74岁
4-6mm
6个月内复查LDCT
结节无增大，12个月行LDCT检查
6-8mm
3个月内复查LDCT

结节无增大，6个月行LDCT检查

结节增大，外科切除
PET/CT检查
肺癌可能性小
3个月内行LDCT检查
病理提示无肿瘤
病理证实肿瘤
结节无增大，每年进行1次LDCT检查，至少连续2年，直到74岁

支气管内实性结节
＞8mm
考虑肺癌
活检或外科切除
每年进行1次LDCT检查，至少2年，直到74岁
按肺癌处理
1个月内行LDCT检查（用力咳嗽后）
如果无结论，行支气管镜检查

3、基线LDCT检查有肺部磨玻璃样结节或非实性结节
活检或外科切除
考虑肺癌
＞8mm
表二、磨玻璃样结节或非实性结节筛查流程

磨玻璃样结节或非实性结节
＜5mm
12个月内复查LDCT

稳定
结节增大或变成实性或部分实性
每年进行1次LDCT检查，至少2年，直到74岁

3-6个月复查LDCT或考虑外科切除
5-10mm
6个月内复查LDCT

稳定
结节增大或变成实性或部分实性
每年进行1次LDCT检查，至少2年，直到74岁

外科切除
＞10mm
3-6个月复查LDCT
稳定
结节增大或变成实性或部分实性
外科切除
6-12个月复查LDCT
或活检
或考虑外科切除
若无肿瘤证据每年进行1次LDCT检查，至少2年，直到74岁

证实肿瘤，按肺癌处理

4、基线检查后出现的新结节
表三 新结节筛查流程
基线检查后出现的新结节
怀疑感染或炎症
应用抗生素
1-2个月复查LDCT
结节缩小

结节消退

每年1次LDCT筛查
持续存在或增大
PET/CT检查
影像学随访直至结节消退或稳定
肺癌可能性小
考虑肺癌
3个月内行LDCT检查
活检或外科切除
证实肿瘤
按肺癌处理
排除感染或炎症
实性或部分实性结节

按表一流程筛查
磨玻璃样结节或非实性结节

按表二流程筛查
无肿瘤证据，继续定期筛查

四、评析与进展
1、关于筛查方法
低剂量螺旋CT是目前比较公认的肺癌临床筛查的手段，但是也有其不足以及局限性。低剂量CT对周围型肺癌的检出率明显高于中央型肺癌。影像学技术的发展，在肺野含气背景下，周围型肺癌的瘤体在体积较小时，即可被发现。中央型肺癌则发生于较大的支气管。肿瘤在体积较小时可能以腔内或管壁混合生长为主，不易被发现，一旦在影像检查上显示往往体积已较大。支气管镜检查虽然有可能发现早期的中央型肺癌，但其属于有创性检查，不符合临床筛查的要求。因此，选择一种灵敏度及特异度均较高的筛查方法（如是否能结合影像学及血液生物学标志物检查）提高此类肺癌的筛查检出率是下一步需要解决的问题。
2、肺癌筛查面临的问题
肺癌筛查对于早期发现、早期诊断、早期治疗具有重要意义，但肺癌筛查也面临着很多问题。最主要的问题包括过度诊断、假阳性率高及成本效益的问题。NSLT研究中，过度诊断率为13%，其他几个研究的过度诊断率都固定于20%到25%。在NLST研究中，CT筛查会导致231个人在这个筛查过程中出现至少1次CT增强检查，22个额外的扩散性的操作，18个额外的外科手术和 6个非致命的并发症。在肺癌筛查中，低剂量CT 扫描一次的累积假阳性概率为21% ，二次累积假阳性的概率为33%，而胸部 X 线检查一次累积假阳性的概率为9%，二次累积假阳性的概率为 15%。过度诊断以及假阳性结果等必然会使一些患者接受更精确的影像学检查，以及不必要的侵入性检查（如活检），甚至肺叶切除等过度治疗，对患者造成身心方面的伤害，严重影响其对日后预防性措施的接受程度，而且浪费医疗资源。成本效益问题也是肺癌筛查所面临的另一重要问题，根据NLST研究，为避免1人死于肺癌，320个高危人群需要接受LDCT检查，筛查效能太低，资源消耗的问题不得不考虑。

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