原发性纤溶症的诊断和鉴别诊断.pdf

-2 原发性纤溶症的诊断和鉴别诊断王鸿利张利伟丁秋兰王学锋原发性纤维蛋白溶解亢进症(p r i m a r yh y p e r f i b r i n o l y s i s l 简称原发性纤溶症(p r i m a r yf i b r i n o l y s i s)是指在某些原发病的病理生理过程中纤溶酶原激活物(卜P A、U P A)、激肽释放酶、活化因子(F X l I a)增多或纤溶系统抑制物(P A I、仅，一A P、T A F I)减少，引起纤维蛋白溶解活性亢进的一种出血综合征。继发性纤维蛋白溶解亢进症(a c q u i r e dh y p e r f i b r i n o l y s i s)简称继发性纤溶症f a c q u i r e df o b r i n o l y s i s)是指先有原发病引起局限性或弥散性血管内凝血(D 1 C)纤维蛋白沉淀于血管内。促使纤溶酶原激活物(t P A、u P A)释放至血液循环引起纤维蛋白溶解活性亢进的一种血栓一出J I I L 综合征。着重指出无论是原发性或是继发性纤溶症均属于获得性纤溶症的范畴一般均存在原发病f 前者也可能一时找不到原发病1 况且二者的某些病因有时是交叉的。本文就获得性原发性纤溶症的诊断和鉴别诊断作一简述。1 病例介绍例l：女。3 4 岁。近两周来因头痛、恶心，经C T和M R 证实为“双额、胼胝体肿瘤”，拟行手术治疗。术前检测凝血一纤溶指标异常(见表1 1。经反复输纤维蛋白原制品、冷沉淀、新鲜冷冻血浆和用抗纤溶剂等治疗，效果不佳，改为 y 一刀和放射治疗。患者无临床出血症状，无阳性体征无过去和家族出血史。无特殊药物史。体检：头颈部、心肺、肝脾无异常。四肢运动、神经系统、眼底正常。检测：肿瘤标志物、肝炎标志物、自身免疫标志物以及肝、肾功能均正常。胸片、胸腹C T 和各种影像等检查无异常发现。诊断：(1)颅内双额胼胝体肿瘤；(2)获得性原发性纤溶症。治疗：(1)1 一刀和放射治疗颅内肿瘤；(2)纤维蛋白原制品、冷沉淀、氨甲苯酸(P A M B A)I 0 9 d。要求血浆纤维蛋白原水平维持在1 2 1 5 9 L。例2：女性。7 8 岁。近两月来，因针灸皮下出现大片状瘀斑、针眼出血难止；无鼻出血和牙龈出血无消化道和泌尿道出血。无过去和家族出血史分作者单位：2 0 0 0 2 5 上海交通大学医学院附属瑞金医院E x p e r i m e n t a l&L a bM e d F e b r u a r y2 0 0 8,V o l2 6,N o l特载娩4 胎和行阑尾切除术无异常出_ 阻。但有格林一巴里综合征2 0 余年，长期服用维生素B。、B 1 2,谷维素，间断服用利眠宁。体检：神清、左侧上肢外侧、胸肋部、腹腰部和大腿外侧有大片状暗紫色瘀斑，无压痛不高出皮面、压之不褪色，边缘清楚。心肺(一)，肝脾未及，腹部未及肿块。双下肢运动和神经系统正常。检测：血R T：W B C9 8 x 1 0 9 L。H bl O l g L，P I J8 6 x 1 0 9 L。凝血一纤溶检测见表l。尿蛋白9 5 0 2 m g 2 4 h 血清白蛋白2 6 9 L，血脂增高，B：一M C2 4 6 4 w g L，胸片、C T 和各部位影像检查无异常发现。彩色多普勒超声：左髂一股一胭静脉血栓，右胭静脉血栓。肝炎标志物、肿瘤标志物、自身抗体标志物和肝肾功能均正常。诊断：(1)原发性纤溶症；(2)淀粉样变性?；(3)双下肢深静脉咀栓。治疗：(1)肾病综合征；(2)抗纤溶药；(3)补充血浆制品；(4)低分子量肝素。例3：女性。4 8 岁。2 0 0 5 午1 1 月，因血尿、皮下瘀斑于当地经膀胱镜检查诊断为“炎性膀胱炎”施行膀胱镜下电切术：术后5 天出现血尿、黑粪、口腔血疱检测P L T、A 唧、P T 正常，纤维蛋白原含量(F g)减低(1 2 9 L)，补充纤维蛋白原制品和血浆效果不佳。2 0 0 6 年3 月来我院检测凝血一纤溶功能(表1 1 拟诊原发性纤溶症。通过抗纤溶和补充纤维蛋白原制剂、冷沉淀等积极治疗。病情好转，部分实验指标改善。两个月后。出现低热、眼睑和双下肢浮肿。检查尿蛋白增多(2 3。7 5 2 4 h)、血脂增高f i G3 8 0、T C9 1 I m m o l，L)、血清白蛋白降低(2 9 3 2 9 L)符合肾病综合征：经肾穿刺活检病理证实为原发性淀粉样变。活检后血尿、瘀斑、穿刺部位出血明显，再经输血、新鲜冷冻血浆、冷沉淀、纤维蛋白原制品、白蛋白和大剂量抗纤溶剂治疗，使F g 稳定在1 8。2 O d E。H b1 0 0 1 1 0 9 L。B p1 6 0 8 0 m m H g，浮肿消退，肾功能正常自动出院。诊断：(1)肾病综合征一原发性淀粉样变；(2)获得性原发性纤溶症。治疗：(1)治疗肾病综合征；(2)P A M B A1 0 1 2 9，d；(3)补充血浆制品，病情稳定。万方数据实验与检验医学2 0 0 8 年2 月第2 6 卷第l 期例4：男性，5 4 岁。诊断腹主动脉瘤。体外循环下做腹主动脉瘤切除术和人工再造腹主动脉置换术。术中出血不多术后1 个月见皮下片状瘀斑、血尿，时有牙龈出血和鼻出血。无过去和家族出血史。曾用先锋霉素和泰能等抗生素。体检：一般情况佳，无贫血貌，B P1 3 0 9 0 m m H g。心肺(一)，腹软，肝脾未及。臀部及左侧大腿见片状瘀斑。四肢运动及神经系统(_)。检验：血R t 正常，肿瘤标志物、自身免疫标志物正常肝、肾功能正常，胸、腹C T 和超声检查无病理性异常。诊断：(1)腹主动脉瘤置换术后；(2)原发性纤溶症。，治疗：(1)抗纤溶剂；(2)补充纤维蛋白原和冷沉淀。2 诊断与鉴别诊断表1四例患者的凝血一纤溶检测指标结果原发性纤溶症是获得性纤溶症中的一种，其特点是由于纤溶酶原激活物形成过多和(或)纤溶系统抑制物减少导致纤维蛋白溶解亢进。原发性纤溶症和继发性纤溶症是某一种疾病病理生理过程中的两个相关的病理阶段，两者相互交叉，错综复杂，难以区分。诊断和鉴别诊断可以从下列几点着手。2 1 病因诊断2 1 1 恶性肿瘤许多实体瘤如卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、胰腺癌等瘤细胞释放大量t P A 和(或)u P A。尤其在转移时更易引起原发性纤溶症。有人在2 5 例转移的乳腺癌患者，发现U P A R、D D、P A P 明显增高。然而瘤细胞也可释放组织因子或组织因子样物诱发D 1 C。2 1 2 急性白血病(A L)瑞金医院对7 0 例A M L3和2 8 例A L L 检测t P A、U P A、U P A R、F D P、D D、P A P 显著升高，F g P A l 一1、a 2 一A P、P L G 低于正常，反映纤溶亢进。随着化疗和缓解。上述指标转化为基本正常。此外，伴t(1 5：1 7)易位的A P L 细胞表面的A n n e x i n 表达异常增高它促使纤溶酶生成增多且灭活o r 2 一A P。但是白血病细胞也可诱发D I C。2 1 3 创伤和手术纤溶酶原激活物(P A)来自各种组织。含量依次为子宫、肾上腺、淋巴结、前列腺、甲状腺、肺、卵巢、肾、肌肉、心、睾丸、脾、大脑等。当创伤、手术损伤上述组织时，t P A 和(或1 u P A 过量释放到循环血液，激活纤溶系统。导致纤溶亢进症。然而手术和创伤也是导致D I C 的常见病因。2 1 4 器官移植瑞金医院对2 3 例肝移植患者从移植前期、无肝期、新肝期动态观察纤溶指标，发现P L G、P A I l 和0【：一A P 的血浆水平稳定降低，新肝期达最低值：t-P A、P A P、D D 的血浆水平逐渐升高，无肝期与新肝期达峰值。无肝期的出血可能与D I C 有关。2 1 5 重症肝病瑞金医院对重症肝炎(2 5 例)和肝硬化失代偿(4 3 例)患者检测纤溶指标发现E L T缩短，血清F D P、纤溶酶(P L)、t P A 升高，仅2 一A P、P L G和P A l 一1 降低：有人认为肝硬化时D D、纤维蛋白肽B B、P A P 增高，T A F I 抗原和活性明显减低，从而引起纤溶亢进。重症肝病时也常有D I C 的发生。2 1 6 体外循环有人认为。体外循环早期原发性纤溶活性亢进，t P A、F X I I(F a)、F D P 血浆水平增高，E L T 缩短。手术结束后可恢复正常。P L G 减低(持续到术后7 2 h)，D D 增高(术后2 h 高峰)，a：一A P 减低(持续术后4 8 7 2 h 1，F g D P 增高(持续到术后2 h)。2 1 7 淀粉样变主要见于原发性淀粉样变和继发于多发性骨髓瘤的淀粉样变出血者。患者血中检出P A l 抗体。灭活P A l 一1，使P A l 一1 血浆水平降低，而t P A 和U P A 增高，血中取含量降低。E L T 缩短，可致原发性纤溶症。2 1 8 产科意外由于胎盘和羊水中含丰富的纤溶酶原激活物(P A)。故在胎盘早剥和羊水栓塞时，P A进入母体血循环诱发纤溶活性增高而致原发性纤溶症。然而羊水栓塞等产科意外，也可导致D I C。2 1 9 药源性纤溶亢进典型的是溶栓(S K、U K、r t P A)治疗，剂量过大时溶栓药物致使纤溶酶原转变为纤溶酶，导致纤溶亢进而出血。维甲酸可增加内皮细胞释放t-P A m R N A 但不影响P A I 一1 和d 2 一A P 的分泌。一般认为，t P A 仅对纤维蛋白结合的P L G 有激活作用故纤溶酶主要在纤维蛋白凝块中发挥作用，卜P A 不作用于游离的纤溶酶原。万方数据4 2 1 1 0 蛇毒蛋白酶v e n o mp r o t e i n a s e l 蛇毒中所含的蛇毒蛋白酶具有较强的纤溶酶原激活物的作用有促进纤溶和水解纤维蛋白原的能力。2 2 临床诊断出血是原发性纤溶症的主要临床表现但缺乏特异性。由于本症并非是一种独立疾病而是一种出血综合征故其出血表现的差异甚大。多见自发性皮肤瘀斑或瘀斑融合成片，色暗紫，边缘清楚，不高出皮面，压之不褪色，一般皮下无结节，无压痛。黏膜出血，手术或创伤后创面和注射部位渗血难止也可见关节和肌肉出血。严重者可有胃肠道、泌尿道出血和月经过多、经期延长。此外，尚存在原发病的临床表现。2 3 实验室诊断娶!P!照堡堕堕!鱼k 垒丛!鱼：塾璎i 婴2 鲤墅y Q l2 鱼盟垒!理论上原发性纤溶是无凝血酶和纤维蛋白生成的纤溶亢进症。故其血小板计数、血小板功能以及凝血因子、抗凝因子正常：E L T 明显缩短，3 P 试验阴性，血浆凝血酶原激活物“一P A、u P A)水平增高，血浆纤溶抑制物(P A I、仅：一A P 和T A F I)减低，F g 和P L G明显减低，F D P 水平增高。D D 正常。本症需与获得性继发性纤溶症(D I C)相鉴别。见表2。3 治疗和预后3 1 治疗原发病和解除诱发因素一般而言原发性纤溶症常有原发病或诱发因素所致因此治疗原发病和解除诱发因素是根治本症的关键。3 2 抗纤溶药的应用表2 获得性原发性纤溶症与获得性继发性纤溶症实验指标的鉴别注：N，正常；t 升高或延长；tt，明显升高或延长；I 降低或缩短；ll 明显降低或缩短。3 2 1 抑肽酶f a p r o t i n i n)由牛肺中提取的一种单原与纤维蛋白的结合。使之不能激活为纤溶酶而发肽。与多种丝氨酸蛋白酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶、纤溶挥抗纤溶作用。临床上此类药物多用于原发性纤溶酶、激肽释放酶)不可逆地结合使之灭活。抑肽酶通症，非器质性疾病所致的月经量过多，胃肠道出血。过对激肽释放酶的作用抑制u P A 激活为尿激酶，严重肝病出血。外科手术和血友病出血等；也用于溶并能直接灭活纤溶酶和活化凝血因子(F X I a、F a、F栓药用量过大所致出血。效果依病因而定。病因容a、F a 等)。易解除者则效果一般较好，否则效果欠佳。临床上抑肽酶主要用于抑制原发性和继发性纤3 2 3 血液制品的应用溶症。它可用于外科手术、体外循环、心瓣膜置换术、3 2 3 1 纤维蛋白原制品一般认为，输注2 9 纤冠脉搭桥术、肝移植术等以诚少手术失血量和输血维蛋白原制品可使血浆纤维蛋白原含量升高0 5 9 量。一般每天8 1 0 万U，分2 3 次静滴。副作用是L。并将纤维蛋白原升至1 2 5 9 L 以上，可达止血目过敏反应。特别易发于在半年内再次应用抑肽酶者。的。3 2 2 氨基己酸(E A C A)、氨甲环酸(止血环酸)和氨甲酸(P A M B A l 此类药物是竞争性地抑制纤溶酶3 2 3 2 冷沉淀(c r y o p r e c i p i t a t e、一般以2 0 0 m l 全血(1 0 0 m l 血浆)所制单位的定义为1 个(下转第9 1 页)万方数据实验与检验医学2 0 0 8 年2 月第2 6 卷第1 期乱，特别是女性患者，可能是氯氮平直接影响血糖调节，降低神经元细胞的葡萄糖吸收，导致葡萄糖水平下降，感知葡萄糖水平的神经元细胞察觉后将通过重新调节。是血浆葡萄糖水平代偿性增高嗍。也可能是氯氮平本身药理特性相关的因素如氯氮平有去钾氯氮平的代谢产物。这种产物对葡萄糖转运有抑制作剧影响细胞膜上葡萄转运体功能的发挥 1 0 l。而阿立哌唑治疗前后血糖变化较小可能是阿立哌唑为D 2 受体拈抗剂。其对血糖影响较小。本结果还显示，男女患者在氯氮平治疗后T G、T C 水平较治疗前有明显的升高。且比阿立哌唑组升高更明显。分析原因可能是与L C A T 活性降低有关L C A T 被a p o A l 激活后胆固醇转化成胆固醇酯从而降低血胆固醇水平，当脂蛋白脂酶活性被抑制时，胆固醇降解受阻从而导致其水平升高【t 1 1；或者可能与住院病人缺乏活动活动空间拥挤，服药量较大有关。在住院病人中有3 5。4 0 的病人发现体重增加并引发血脂增高以胆固醇及甘油三脂为主导致与高血脂相关的疾病出现如抗精神病药物氯氮平在血浆中与蛋白质结合当过度结合时血浆中蛋白质含量明显减少而游离脂肪酸明显增多肝内胆固醇及甘油三脂合成增加由于游离型抗精神病药物浓度的增高易产生对肝脏的损害，肝内脂肪排出发生障碍吼导致胆固醇及甘油三脂水平升高。因此，合理选用抗精神病药，定期监测患者体重及血糖。同时适当运动，建立良好的饮食、起居等生活习惯。将有助于降低精神分裂症患者发生高血糖、高血脂症等并发症的危险。参考文献【l JA l l i s o nD B，C a s c yD E A n t i s y c h o t i e i n d i c a t e dw e i g h tg a i n：ai f e v i e w(上接第4 页)单位冷沉淀。要求l U 冷沉淀含纤维蛋白原7 5 m g、F 4 0 u。每次用0 3 0 4 袋k g，每1 2 h 一次，持续3 4 d。3 4 预后预后与原发病有关，原发病解除者预后佳原发病不能解除者预后差。现已证实。纤溶系统尤其是尿激酶型纤溶酶原活化系统贯穿于肿瘤细胞的浸润和转移过程中。尿激酶型纤溶酶原活化剂f u P A l 可与存在于肿瘤细胞和单核细胞上受体U P A R相结合以此使纤溶酶原转变为纤溶酶纤溶酶是一种蛋白水解酶，它不仅能裂解纤维蛋白网络还能降解细胞外基质。从而使肿瘤细胞和单核细胞外基9 l o ft h el i t e m t u r e J】JC l i nP s y c h i a t r y，2 0 0 1，6 2(S u p p l 7)：2 2-3 1【2】H a g gS，J o e l s s o nL，M j o m d a lT，e ta 1 P r e v a l e n c eo fd i a b e t e sa n di m p a i r e d 出u c o s et o l e r a n c ei np a t i e n t st r e a t e dw i t he l o z a p i n ee o m-p a r e dw i t hp a t i e n t st r e a t e dw i t hc o n v e n t i o n a ld e p o tn e u r o l e p t i ci n c m-i c a t i o n s J JC l i nP s y c h i a t r y,1 9 9 8，5 9(6)I：2 9 4-2 9 9【3】W i r s h i n gD A，S p e l l b e rB J，E r h a r tS M，e ta 1 N o b e la n t i p s y c h o t i e sa n dn e wo n s e td i a b e t e s J B i o lP s y c h i a t r y，1 9 9 8 A 4(8)：7 7 8 7 8 3【4】M eG a i nJ K，G o a k l A r i p i p r a z o l e J C N SD r u g,2 0 0 2，1 6(i1)：7 7 9 一7 8 6；d i s c u s s i o n7 8 7-7 8 8【5】5中华医学会精神科学汇编中国精神障碍分类与诊断标准(C C M D 一3)【M】第3 版，济南：山东科学技术出版社，2 0 0 1：7 5 7 8 1 6】安宝富，姚建军，季庆氯氮平对中年精神分裂症患者血糖、血脂影响【J】中国行为医学，2 0 0 5，9(1 4)：7 9 7 7 9 8【7】周媛，王高华新型抗精神病药物对血糖代谢的影响及机制的研究进展 J 1 中华精神科杂志，2 0 0 4，3 7：2 5 1 Z 5 3【8】B a p t i s t aT，K i nN M，B e a u l i e uS，e ta 1 O b e s i t ya n dr e l a t e dm e t a b o l i ca b n o r m a l i t i e sd u r i n ga n t i p s y c h o t i ed r u ga d m i n i s t r a t i o n：m e c h a n i s m s,m a n a g e m e n ta n dr e s e a r c hp e r s p e c t i v e s 们P h a m a c p s y-c h i a t r y，2 0 0 2，3 5(6)：2 0 5-2 0 8【9】H o w e r sO D，B h a t n a g a rA，G a u g h r a nF P，e ta 1 Ap r o s p e c t i v es t u e d yo fi m p a i r m e n ti ng l u e o c o n t r o lc a u s e db ye l o z a p i n ew i t h o u tc h a n g e si ni n s u l i nr e s i s t a n c e 叨A mJP s y c h i a t r y，2 0 0 4，1 6 1(2)：3 6 1 3 6 3【l O W i r s h i n gD A,S p e l l b e r gB J，E r h a r tS M，e ta 1 N o v e la n t i p s y c h o t i e sa n dI l C WO l i g t e td i a b e t e s J B i o lP s y c h i a t r y 1 9 9 8 4 4(8)：7 7 8-7 8 3【l l】傅祖植糖尿病见：陈澈珠主编内科学【M】第4 版，北京：人民卫生出版社。1 9 9 8 7 1 6-7 3 9【1 2】谈成文，段秀群氯丙嗪和氯氮平对血脂影响的对照研究【J】-1：3：上海精神医学，1 9 9 7，9(增f u)，2 3 3 在期乳腺癌患者可溶性I x P A R 血浆含量明显增加。最近已证实转移性乳腺癌患者D 一二聚体含量与肿瘤体积、病程进展速度和生存期有关转移性乳腺癌患者血浆D 一二聚体含量明显高于未转移者且与生存期密切相关。参考文献【1】1 李家增，王鸿利，贺石林，等主编现代出血病学【M】上海：上海科学技术文献出版社，2 0 0 4，2 9 5。2 9 7【2】壬振义，李家增，阮长耿，等主编血栓与止血基础理论与I 临床 M】上海：上海科学技术出版社2 0 0 4 4 1 7-4 2 5【3】彭黎明，邓承棋主编现代血栓与止血的实验室检测及其应用【M】北京：人民卫生出版社2 0 0 4“和6 5 5 f 4】B e u f l e rE，L i e h t m a nM 九C o l l e rB S，e ta 1 W i l l i a m sh e m a t o l o g y【M】6 t he d，N e wy o r k：M cG r a w H i l lC o m p a n i e s，2 0 0 1，1 8 2 9 1 8 4 Zf 5】5H o f f m a nR，B e n zE J，S h a t t i lS J e la 1 H e m a t o l o g y：b a s i cp r i n c i p i e sa n dp r a c t i c e 3 r de d M 1 H a r c o u r tp u b l i s h e r sL i m i t e d，2 0 0 0,1 8 0 4 1 8 1 1【6 1R i c h a r dA M，M a t t h e wP R,e ta 1 H e n r y8c l i n i c a ld i a g n o s i sa n dm a n a g e m e n tb yl a b o r a t o r ym e t h o d s l M 2 1t I le d N e wY o r k：S a u n d e r s。2 0 0 6。7 7 3，【7】N ij z i e lM RO e d e 民H i l l e nH E P，e ta 1 F r o mt r o u s s e a ut oa n g i o-g e n e s i s：t h el i n kb e t w e e nt h eh a e m o s t a t i es y s t e ma n de a n c e r J T h eN e t h e d a n da n dJ o u r n a lo fM e d i c i n e，V 0 1 6 4。N O 1 1 2 0 0 6 质及周围组织降解。肿瘤细胞1 1 一P A，“P A R 及P A I 一1 含量升高预示着患者预后较差。已有报道将上述发现运用于乳腺癌患者。发现该类患者u P A 升高。其生存期明显缩短据此认为U P A 含量是乳腺癌患者预后判断的主要指标。高水平I 山P A R 也与患者的生存期有关，尤其是绝经期乳腺癌患者。P A I 一1 是种独立的预后判断因素。它与乳腺肿瘤转移有关，而P A I 一2含量升高往往伴随乳腺癌患者预后较好。现已证实 万方数据原发性纤溶症的诊断和鉴别诊断原发性纤溶症的诊断和鉴别诊断作者：王鸿利，张利伟，丁秋兰，王学锋作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院,200025刊名：实验与检验医学英文刊名：EXPERIMENTAL AND LABORATORY MEDICINE年，卷(期)：2008，26(1)被引用次数：0次 参考文献(7条)参考文献(7条)1.李家增.王鸿利.贺石林 现代出血病学 20042.王振义.李家增.阮长耿 血栓与止血基础理论与临床 20043.彭黎明.邓承棋 现代血栓与止血的实验室检测及其应用 20044.Beuder E.Liehtman M.A.Coller B.S Williams hematology 20015.Hoffman R.Benz E.J.Shattil S.J Hematology:basic principies and practice 20006.Richard AM.Matthew PIL Henrys clinical diagnosis and management by laboratory methods 20067.Nijziel M.R Oerle R.Hillen H.E.P From trousseau to anglogenesis:the link between the haemostaticsystem and cancer 2006(11)本文链接：http:/