自身免疫性肝病的临床诊治.pdf

自身抗体在肝病诊治中的作用自身抗体在肝病诊治中的作用 首都医科大学附属北京佑安医院 刘燕敏 概概 述述 自身免疫性肝病是指由于机体的免疫系统攻击自身的肝组织所造成的一组疾病，其病因及发病机理尚不完全清楚。概概 述述 自身免疫性肝病包括：自身免疫性肝炎（AIH）原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）重叠综合症。前者主要表现为肝细胞炎症坏死、后二者主要表现为肝内胆汁淤积。AIH PBC PSC 临床特点临床特点 本病多发于女性，有1030岁及40岁以上两个发病年龄高峰。临床表现多样，约40以急性肝炎起病，偶有以暴发性肝衰竭为主要表现者，但绝大多数病人表现为慢性肝炎。临床特点临床特点 主要临床症状有乏力、食欲不振、腹胀、腹痛、发热、停经，并且慢性反复发作，许多病人在作出诊断时有黄疸。在作出诊断时约（3080）的病人已有肝硬化，1020的病人已发生肝功能失代偿。本病可有多种自身免疫性疾病的表现，关节病和关节周围肿胀较常见，但一般无明显关节面的破坏；可伴有甲状腺炎。分型分型 根据自身抗体分型 1型：ANA（抗核抗体）、SMA（抗平滑肌抗体）、SLA/LP(抗可溶性肝抗原/肝胰抗原)、pANCA(+)2型：LKM-1（肝肾微粒体抗体），LC-1(抗肝细胞溶质抗原）抗核抗体（抗核抗体（ANA）阳性，均质型。）阳性，均质型。抗原底物：抗原底物：HEp-2细胞。细胞。抗平滑肌抗体（抗平滑肌抗体（SMA）阳性。）阳性。抗原底物：大鼠胃组织。抗原底物：大鼠胃组织。抗肝肾微粒体（LKM）抗体阳性。抗原底物：大鼠肾组织。抗肝肾微粒体（抗肝肾微粒体（LKM）抗体阳性。）抗体阳性。抗原底物：大鼠肝组织。抗原底物：大鼠肝组织。特征特征 I I型型AIHAIH IIII型型AIHAIH 自身抗体自身抗体 ANAANA，SMASMA，肌动蛋白的抗体，肌动蛋白的抗体(antiactin)(antiactin)，抗，抗SLA/LPSLA/LP，pANCA pANCA LKMLKM-1 1，LCLC-1 1 地理分布地理分布 全世界全世界 全世界，北美罕见全世界，北美罕见 年龄年龄 任何年龄任何年龄 大多为儿童及青少年大多为儿童及青少年 性别性别 75%75%为女性为女性 95%95%为女性为女性 伴发免疫性疾病伴发免疫性疾病 常见常见 常见常见 临床严重程度临床严重程度 多样性多样性 一般较严重一般较严重 组织学特征组织学特征 多样性多样性 多为进展性多为进展性 治疗失败治疗失败 少见少见 常见常见 停药后复发停药后复发 不定不定 常见常见 长期维持治疗长期维持治疗 不定不定 几乎几乎100%100%需要需要 不同分型特征不同分型特征 诊诊 断断 除外其他疾病除外其他疾病 除外活动性病毒感染除外活动性病毒感染 除外其他病因所致：酒精除外其他病因所致：酒精25g/2ULN or 2ULN or GGTGGT5ULN5ULN 2.AMA1:402.AMA1:40 3.3.肝活检示肝活检示floridflorid胆管损伤胆管损伤 AIH标准：1.ALT1.ALT5ULN5ULN 2.IgG2.IgG2ULN or ASMA(+)2ULN or ASMA(+)3.3.肝活检示门静脉周围或间隔周围肝活检示门静脉周围或间隔周围 中中-重度淋巴细胞性碎屑坏死重度淋巴细胞性碎屑坏死 重叠综合征重叠综合征：PBCPBC和和AIHAIH标准中各具至少标准中各具至少2 2项，且必须有项，且必须有中中-重度淋巴细胞性碎屑坏死（界面性肝炎）重度淋巴细胞性碎屑坏死（界面性肝炎）EASL Clinical Practice Guideline.J Hepatol 2009,51(2):237-267 特点是伴有表达特点是伴有表达IgG4IgG4的浆细胞浸润；的浆细胞浸润；其其 AIHAIH诊断积分及血清诊断积分及血清IgGIgG水平均高于不伴水平均高于不伴IgG4IgG4浆细胞的浆细胞的AIHAIH；对激素的治疗反应好且复发率低；对激素的治疗反应好且复发率低；UmemuraUmemura等将等将AIHAIH分为伴或不伴分为伴或不伴IgG4IgG4浆细胞浆细胞的两个亚型。的两个亚型。IgG4相关自身免疫性肝炎相关自身免疫性肝炎(IgG4-AIH）原位自身免疫性肝炎原位自身免疫性肝炎 非非AIHAIH患者，肝移植后新发生的患者，肝移植后新发生的AIHAIH称为原位自身免疫称为原位自身免疫性肝炎；性肝炎；多数发生于慢性丙型肝炎肝硬化肝移植后，有的发生多数发生于慢性丙型肝炎肝硬化肝移植后，有的发生于于PBCPBC或或PSCPSC等肝移后等肝移后;病理特点与经典病理特点与经典AIHAIH者相似者相似,但较重但较重,有的不出现自身抗有的不出现自身抗体体.自身抗体阴性的自身抗体阴性的AIH 排除病毒、药物、毒物、代谢等疾病排除病毒、药物、毒物、代谢等疾病 常见自身抗体阴性，常见自身抗体阴性，IgG升高升高 组织学符合组织学符合 IAIHG积分系统评分达确定或可能诊断积分系统评分达确定或可能诊断 免疫抑制治疗应答好免疫抑制治疗应答好 药物诱导自身免疫性肝炎药物诱导自身免疫性肝炎 常隐匿发生并以女性占优势常隐匿发生并以女性占优势,可表现急性肝炎的临床特征可表现急性肝炎的临床特征并可有关节痛关节炎及肝外表现并可有关节痛关节炎及肝外表现;实验室检查实验室检查 明显的肝功能异常明显的肝功能异常,高丙球血症高丙球血症,抗核抗体抗核抗体ANAANA、抗平滑肌抗体、抗抗平滑肌抗体、抗型肝肾微粒体抗体型肝肾微粒体抗体,少数其他自身抗少数其他自身抗体体;药物诱导药物诱导AIHAIH组织学特征为门脉和门脉周围炎性改变组织学特征为门脉和门脉周围炎性改变,表表现为淋巴细胞、浆细胞、现为淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞浸润嗜酸细胞浸润;应用皮质激素和免疫抑制对药物诱导的应用皮质激素和免疫抑制对药物诱导的AIHAIH治疗有效治疗有效.盛传伦等 国外医学 消化系疾病分册,2003年 AIH PBC PSC 概概 述述 PBCPBC是一种慢性破坏性肉芽肿性胆管炎，是一种慢性破坏性肉芽肿性胆管炎，主要累及肝内主要累及肝内小胆管小胆管，可伴有其他自身，可伴有其他自身免疫性疾病，如干燥综合征和甲状腺疾免疫性疾病，如干燥综合征和甲状腺疾病等。病等。中老年女性多见，男女之比为中老年女性多见，男女之比为19.19.血清血清碱性磷酸酶碱性磷酸酶(ALP)(ALP)、g g谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶(GGT)(GGT)升高、升高、AMAAMA、AMAAMA-M2M2阳性是本病的重要特阳性是本病的重要特征征 抗线粒体抗体（抗线粒体抗体（AMA）阳性。）阳性。抗原底物：大鼠肝组织。抗原底物：大鼠肝组织。病理分期病理分期 PBCPBC可以分为四期：可以分为四期：期期-肉芽肿性胆管炎伴有肉芽肿形成、淋巴肉芽肿性胆管炎伴有肉芽肿形成、淋巴细胞聚集和肝内胆管破坏。细胞聚集和肝内胆管破坏。期期-炎症蔓延至汇管区外，开始出现胆管消炎症蔓延至汇管区外，开始出现胆管消失综合征。失综合征。期期-瘢痕期，相邻汇管区由纤维隔连接。瘢痕期，相邻汇管区由纤维隔连接。期期-肝硬化。肝硬化。临床阶段临床阶段 临床前期：临床前期：AMAAMA（或（或M2M2）阳性，肝功正常，）阳性，肝功正常，无症状。无症状。无症状期：无症状期：AMAAMA（或（或M2M2）阳性，肝生化功异）阳性，肝生化功异常（特别是常（特别是ALPALP），无症状。），无症状。症状期：症状期：出现慢性淤胆的临床表现。出现慢性淤胆的临床表现。肝功能不全期：肝功能不全期：出现肝硬化的临床表现。出现肝硬化的临床表现。临床特征临床特征 常见症状有乏力、瘙痒、黄疸、可有腹痛、常见症状有乏力、瘙痒、黄疸、可有腹痛、脂肪痢脂肪痢,反复泌尿系感染，后期可出现黄疸。反复泌尿系感染，后期可出现黄疸。体征体征肝肿大肝肿大，脾肿大、皮下脂肪沉积，皮肤，脾肿大、皮下脂肪沉积，皮肤异常发黑或亮，眼睑上有浅黄色斑点。异常发黑或亮，眼睑上有浅黄色斑点。男性男性PBCPBC特点。特点。实验室特点实验室特点 血清转氨酶轻到中度升高。血清转氨酶轻到中度升高。胆红素胆红素 血清碱性磷酸酶（血清碱性磷酸酶（ALPALP）、）、谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶（GGTGGT）、血清胆固醇和脂蛋白增高。、血清胆固醇和脂蛋白增高。IgM1.5IgM1.5倍上限。倍上限。实验室特点实验室特点 抗线粒体抗体抗线粒体抗体（AMAAMA）抗线粒体抗体亚型抗线粒体抗体亚型（AMAAMA-M2M2）其他自身抗体：其他自身抗体：ANAANA、SMASMA、SSSS-A A、SSSS-B B、dsDNAdsDNA、甲状腺抗体等。、甲状腺抗体等。AMA阴性阴性PBC AMA/AMA-M2阴性阴性 ANA阳性，阳性，gp210和（或）和（或）sp100阳性阳性 AKP,GGT升高为主升高为主 IgM,胆固醇升高，胆固醇升高，IgG正常或轻微升高正常或轻微升高 免疫抑制剂无效或加重免疫抑制剂无效或加重 组织学为胆管损伤组织学为胆管损伤 抗线粒体抗体抗线粒体抗体(AMA)(AMA)：其中其中AMAAMA-M2M2对对PBCPBC的特异性为的特异性为97.8%97.8%抗核抗体抗核抗体(ANA)(ANA)：核周型核周型ANAANA：GP210GP210对对PBCPBC的特异性为的特异性为95%95%核点型核点型ANAANA：SP100SP100对对PBCPBC的特异性为的特异性为97%97%自身抗体自身抗体 Prof.Vergani,Kings College,London,UK Primate liver GP210GP210 HEp-2 cells SP100SP100 J Hepatol 2009;Dig Liver Dis 2010 AMA亚型抗体种类及其疾病相关性亚型抗体种类及其疾病相关性 AMA亚型抗体亚型抗体 临床相关疾病临床相关疾病 抗M1抗体 梅毒（活动期指征）SLE SSc、SS、RA、MCTD 血栓形成、习惯性流产 抗抗M2抗体抗体 PBC（高滴度）（高滴度）其他慢性肝病（低滴度）SSc（低滴度）抗M3抗体 DIL、假红斑疮狼综合征(如吡唑啉酮引起)抗抗M4抗体抗体 PBC（常伴（常伴M2阳性，活动期、晚期阳性，活动期、晚期PBC）抗M5抗体 非特异性胶原病（CTD）抗抗M6抗体抗体 药物性肝炎药物性肝炎 抗M7抗体 急性心肌炎 心肌病 抗M8抗体 PBC（常伴M2阳性、活动期、晚期PBC）抗M9抗体 PBC-M2阴性患者（早期PBC）PBC-M2阳性患者（轻型PBC）慢性活动性AIH 急性和慢性病毒性肝炎 2009年PBC诊断指南的更新1 1 2009关于PBC指南的诊断2 2 生化检查提示淤胆，特别是ALP升高；血清AMA(+)AMA(+)；组织学有非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏。有二项阳性可诊断为PBC。肝功异常(肝源性ALP升高超过6个月)且血清AMA(+)(AMA(+)(滴度滴度1:40)1:40)即可确诊。肝活检对诊断非必须，组织学上特征性胆管损害可协助诊断。随访见ALP正常但AMA(+)者很有可能发展为PBC。1.Keith D et al,Hepatol,2009;50(1):291-308 2.Ulrich Beuers,et al,J Hepatol 2009;51:237-267 欧洲肝脏研究学会欧洲肝脏研究学会(EASL)(EASL)鉴别诊断鉴别诊断 肝内外胆道梗阻性疾病肝内外胆道梗阻性疾病 药物引起的慢性淤胆药物引起的慢性淤胆 酒精性肝病酒精性肝病 原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎 自身免疫性胆管炎自身免疫性胆管炎 结节病结节病 重叠综合征重叠综合征 伴发疾病伴发疾病 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 干燥综合征干燥综合征 多肌炎等结缔组织病多肌炎等结缔组织病 糖尿病糖尿病 甲状腺病甲状腺病 肾小管疾病和肾小球肾病肾小管疾病和肾小球肾病）AIH PBC PSC 概述概述 也称为硬化性胆管炎，系胆管的非特异性炎症也称为硬化性胆管炎，系胆管的非特异性炎症,肝内外所有胆管变窄并存在瘢痕。肝内外所有胆管变窄并存在瘢痕。病因不很明确。该病与炎症性肠病有关，遗传病因不很明确。该病与炎症性肠病有关，遗传因子可能起关键作用。此病呈进行性发展，多因子可能起关键作用。此病呈进行性发展，多数患者发展为胆汁性肝硬化、持续黄疸和肝衰数患者发展为胆汁性肝硬化、持续黄疸和肝衰竭。竭。部分病例需要通过排除胆道的其他疾病（例如部分病例需要通过排除胆道的其他疾病（例如胆囊或胆道的结石）来诊断。胆囊或胆道的结石）来诊断。临床特征临床特征 发病率大于万分之一发病率大于万分之一，是一种病因不是一种病因不明的慢性胆汁淤积综合征明的慢性胆汁淤积综合征，多发于中多发于中青年男性青年男性，7070左右的病例合并炎性左右的病例合并炎性肠病肠病（主要是溃疡性结肠炎主要是溃疡性结肠炎）。典型症状为黄疸典型症状为黄疸，瘙痒瘙痒，全身不适全身不适，食欲不振食欲不振，消化不良消化不良，肝肿大肝肿大，脾肿脾肿大大。病理改变及检查病理改变及检查 其特征性病理改变为胆管纤维化性炎症，其特征性病理改变为胆管纤维化性炎症，可累及肝内、肝外胆管或肝内外胆管同时可累及肝内、肝外胆管或肝内外胆管同时受累。受累。磁共振胰胆管造影（磁共振胰胆管造影（MRCPMRCP）,内窥镜逆行内窥镜逆行性胆胰造影（性胆胰造影（ERCPERCP）、）、肝活检。肝活检。诊断诊断 PSC的诊断主要依据：临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现）；血清生化改变（碱性磷酸酶升高）；胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变）；除外其它引起硬化性胆管炎的病因,自身抗体检查，特别是ANCA阳性支持本病的诊断，但是不具特异性。自身免疫性肝病的特点 PBC PSC AIH 发生在儿童 罕见 有 有 女性%95%40%60%HLA B8,DR3+自身抗体 AMA(M2)ANCA ANA等 类固醇反应 +小或大胆管变化 +Part 2 北京佑安医院连续收集北京佑安医院连续收集511例肝功能异常患者血清样本例肝功能异常患者血清样本 病 毒 性 肝 炎 及 其 肝 硬 化 患 者 自 身 抗 体 阳 性 率病 毒 性 肝 炎 及 其 肝 硬 化 患 者 自 身 抗 体 阳 性 率 18.29%。自身抗体阳性者中自身抗体阳性者中 77.78%诊断为病毒性肝炎相关诊断为病毒性肝炎相关疾病疾病，确诊为自身免疫肝病者甚少确诊为自身免疫肝病者甚少。根据我们常规自身抗体筛查的经验根据我们常规自身抗体筛查的经验，各种肝功能异常各种肝功能异常患者患者ANA阳性率阳性率 2030。刘燕敏等，中华肝脏病杂志，2004（6）自身抗体检测分析报告自身抗体检测分析报告 IFN-/是体内浆细胞样树突细胞是体内浆细胞样树突细胞（pDC）产生的调节固产生的调节固有免疫和适应性免疫的重要细胞因子有免疫和适应性免疫的重要细胞因子。研究表明研究表明，IFN-/通过对通过对T细胞和细胞和B细胞的调节作用细胞的调节作用，与与系统性自身免疫疾病的发病机制有关系统性自身免疫疾病的发病机制有关。IFN-是治疗病毒性肝炎的主要药物是治疗病毒性肝炎的主要药物，有诱发自身免疫疾有诱发自身免疫疾病的风险病的风险，目前已经有一些前瞻性的个例研究证据目前已经有一些前瞻性的个例研究证据。IFNIFN-与自身抗体与自身抗体 Author/Year/Country Age Sex Time interval prior to AIH Autoantibodies profile AIH score Lorke/2004/Germany 56 F 9 months ANA,SMA,anti-LKM-1 13 Kontorinis/2006/USA 55 M 9 months SMA 18 Cholangitas/2006/UK 52 M 11 months SMA 14 Kogure/2007/Japan 27 F 6 months ANA,anti-LKM-1-Coriat/2008/Spain 48 F 4 months SMA 13 Vispo/2008 20 F 15 months ANA 14 Petropoulou/2010/Greece 76 F 2 years ANA,SMA,anti-SLA 15 Trikudanathan/2010/USA 34 F 44 weeks SMA,AMA 12 PEGPEG-IFNIFN治疗后出现治疗后出现AIHAIH的案例的案例 因此在使用因此在使用IFNIFN-治疗乙肝之前治疗乙肝之前，要考虑到患者是否存在要考虑到患者是否存在自身免疫自身免疫疾病疾病。非器官特异性自身抗体非器官特异性自身抗体（NOSA）在在HCV阳性个体中广泛阳性个体中广泛存在存在，检出率可达检出率可达70%自身抗体谱的特异性与自身免疫性肝炎自身抗体谱的特异性与自身免疫性肝炎（AIH）存在明显存在明显差异差异 HCV Viral hepatitis with autoantibodies AIH-like viral hepatitis with ANA-H,SMA-AA,high-titer anti-LKM1 自身抗体与慢性丙型肝炎自身抗体与慢性丙型肝炎 IIF(1:40稀释血清稀释血清)检测检测290名慢性丙肝患者血清中自身抗体名慢性丙肝患者血清中自身抗体 Autoantibodies Number of patients SMA 59/290(20%)anti-actin(AA)5/290(1%)non-anti-actin(non-AA)54/290(19%)ANA 26/290(9%)homogenous(H)10/290(3%)non-homogenous(non-H)16/290(6%)Anti-LKM1 18/290(6%)Any antibodies 87/290(30%)HCV相关自身抗体阳性率：相关自身抗体阳性率：SMAANAanti-LKM1 SMA-AA和和ANA-H双阳的情况不存在。双阳的情况不存在。From Hepatol.,26:561(1997)自身抗体与慢性丙型肝炎自身抗体与慢性丙型肝炎 鉴于鉴于HBV和和HCV的高发病率和干扰素诱发自身免疫疾病的风的高发病率和干扰素诱发自身免疫疾病的风险，险，自身抗体的检测自身抗体的检测对于自身免疫疾病的早期诊断和制定对于自身免疫疾病的早期诊断和制定治治疗方案疗方案前前评估评估很有价值。很有价值。病毒性肝炎患者在抗病毒病毒性肝炎患者在抗病毒治疗前治疗前和和治疗过程中治疗过程中，自身抗体的，自身抗体的监测监测是很有必要的。是很有必要的。病毒性肝炎自身抗体谱的表达，以及治疗方案对自身抗体表病毒性肝炎自身抗体谱的表达，以及治疗方案对自身抗体表达的影响是偱证医学研究的达的影响是偱证医学研究的重要课题重要课题。结结 语语