氨基水杨酸类药物治疗炎症性肠病的应用进展.pdf

wOR L DC L I NICALDR UGS世 界临 床药物专题综述氨基水杨酸类药物治疗炎症性肠病的应用进展【作者】【摘要】【关键词】山东大学第二医 院消化内科曲云东林森5氨基水杨酸及其前体药物是临床治疗炎症性肠病和预 防其复发的药物。柳 氮磺胺吡啶是 应用时间最久的5氨基水杨酸前体药物，但 因其不良反应较大而迫使人们不断寻求安全、有效的新型5一氨基水杨酸制剂。近年来新型5氨基水杨酸前体药物 的研究有了较大进展，本文简要 综述其进展情况。炎症性肠病；5氨基水杨酸；前体药物。&髫膨症性肠病(IB D)是病因尚未明确 的li性非特异性肠道炎症性疾以豢病，包括溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩病(CD)。该病在西方国麓家比较多见，我国的发病病例也逐年增多。因其病因不 明。一直是消化科较为棘手的疾病。5-氨基水杨酸是临床治疗IB D并预防其复发的最常用的氨基水杨酸类药物。应用最早的柳氮磺胺吡啶是5氨基水杨酸前体药物，早在上世纪30年代即由斯堪的纳维亚风湿病专家Suary发现并用于类风湿关节炎治疗。上世 纪40年代该药试用于U C治疗取得 良好疗效，因而半个世 纪 以来一直是IB D患者广泛应用的药物。柳氮磺胺吡啶是磺胺吡啶和5-氨基水杨酸以偶氮键相结合的产物，口服给药大部分 以原形通过小肠，到达结肠后在细菌还原酶的作用下，其偶氮键裂解为磺胺吡啶 和5一氨基水杨酸，前者仅起载体作用，5氨基水杨酸大部分滞留在结肠内与结肠黏膜直接接触发挥治疗作用，直到随粪便完全排出体外。该药作用机制为抑制 自然杀伤细胞的活性、抑制花生四烯酸代谢产物环氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各种炎性细胞的活化，保护肠道黏膜免受破坏等。75IB D患者口服柳氮磺胺吡啶后临床症状和结肠镜检结果会改善，不良反应有头痛、关节痛、胃痛、恶心、皮疹、轻度溶血等，甚至是严重高热、白细胞减少及粒细胞缺乏等较严重不良反应，发生率约为1520n。研究表明。该药不良反应的发生多与其所含的磺胺吡啶有关，而且脱敏治疗无效。对血液系统疾病患者更属禁忌，因此临床应用受限制。然而，传统5-氨基水杨酸制剂口服直接在胃和小肠 吸收，无法到达IB D的病灶部位。因此，人们不断寻求无磺胺吡啶毒副作用的安全、作者简介：主治医师，主要 研究方 向为消 f 者。教 授，主任医师，医学博事消化系统疾病的临床诊 治 与研【中图分类号】R5 7462【文献标识码】A【文章编号】1672918 8(2008)1272704；727Im 8 oo c o Z 9 有效的新型氨基水杨酸类药物及其制剂。近年来从结 构 改造和剂型改进方面寻找到许多有效的新型氨基 水杨酸衍生物，作为前体药物治疗 U C取得了较好的 疗效。目前解决氨基水杨酸类药物的肠道选择性释 放问题主要有两种方法，一是将 5 氨基水杨酸类制 成前药制剂，使其在小肠不被 吸收而直接进入结肠；二是在 5 一 氨基水杨酸类药物外包被被膜，起到定位 释放 的作 用。此外，4-氨基水杨酸结构与 5 氨基 水杨酸相似，具有疗效高、不 良反应小、在溶液 中比 较稳定、兼有抑茵作用和比较强的抗炎作用等优点，也逐渐 引起人们重视。氨基水杨酸盐现已开发多种制剂(片剂、颗粒剂、混悬剂、液体或泡沫性灌肠剂及栓剂等)，成为治疗 轻中度 I B D、尤其是 U C的诱导治疗与维持缓解的一 线药物。本文综述新型氨基水杨酸衍生物的研究进展。1 1 巴糊l 巴柳氮(b a s a la z in e，C o la z id e，贝乐司，塞莱得)是 5-氨基水杨酸经偶氮键与P 氨基苯甲酰 13 丙氨 酸连接而成。口服用药后，巴柳氮原形药物可一直 到达结肠，在结肠处经细菌酶 的作用使偶氦键 断裂。释放 5-氨基水杨酸产生抗炎作用【。本品不 良反应 少，易于耐 受，有利于长期维 持治疗。常规服 用剂 量为一 日4 1 2 g，平均一 日 6 7 g。Mc l n t y r e等【3 1 针对 7 9例 U C患者进行的对照研究显示，本品有效 率略优于奥柳氮，且具有减少夜便的效果。i 睫 氛 奥柳氮(o ls a la z in e，D ip e n t u m，畅美)系 2 分子 5-氨基水杨酸借偶氮键相互连接而构成偶氮二 水杨酸，在小肠中不易吸收，进入结肠后在细菌作用 下，裂解为 2分子 5-氨基水杨酸发挥治疗作用。奥 柳氮具有一定的刺激小肠分泌(主要是重碳酸盐)作 用，可使肠 内液体负荷增加，软化粪便，甚至有一定 的致腹泻作用。因此，本品宜从低剂量开始，一般 以一日2 g为限，维持剂量为一日 1 g。本品裂解时 间集 中，血 药浓度偏高，胃肠 道不 良反应较大，因 而似有渐被 巴柳氮取代 的趋势。口服和局部氨基水杨酸制剂联合应用能改善 IB D 患者的临床预后。在氨基水杨酸药物外包被被膜，可 以起到定位释放的作用，有助于提高13 服制剂的治疗 效果。目前 主要 的被膜 制剂有 两种：一 为时间依赖 性缓释被膜制剂，当药物在 消化 道内前行时，随着 时间推移不断释放出活性氨基水杨酸成分；第二种 为 p H依赖性缓释 树脂包被制剂，在药物到达回肠 末端和结肠 时，一旦 p H值呈碱性，被膜 即溶解，释 放出 5-氨基水杨酸。2 i l i l 川依赖性缓释陂 删 由乙基纤维素制成包被的美沙拉嗪控释微小胶 囊剂商 品名颇得斯 安(P e n t a s a)，服 用后在小肠 中 开始释放 5 氨基水杨酸，其释放量随着时间的推移 和肠道 p H值的升高而增加。服药后 6 0 mi n可从小 肠检测到溶解的本品，2 8 0 m i n时可在结肠检测到。4 h 后血中乙酰化美沙拉嗪达到高峰4。本品在回肠 造口术患者和正常志愿者中均易于耐受，13 服后约 5 0 释放入小肠，随后吸收入血并随尿液排 出，其 余 5 O 在结肠随粪便排出，提示其在小肠和结肠中 均能达到有效治疗浓度。研究表明，本品对广泛性 结肠炎或左半结肠炎的疗效相似【5。2 2 昧械性缓拜 埘晰也破捌铡 聚丙烯酯树脂 E u d r a g it 也可用来包被 5 氨基水 杨酸 以延缓其释放。莎尔福(S a lo f a lk)是利用 E u d r a g il L 包裹的美 沙拉嗪肠溶片。本品服用后在小肠上端开始溶解，但 主要在回肠末端和结肠释放。安萨科(A s a c o 1)是利用 E u d r a g it-S包裹美沙拉 嗪，其外衣厚 8 01 2 O m，当 p H值升高到 7以上 时崩解并释放美沙拉嗪。研究 6 表明，本品在回肠末 段 已开始释放活性药物，但大部分可至结肠再释放。由于肠道通过时间及肠内 p H值的差异，本品个体间 生物利用度差异较大，差异约介于 1 5 3 0 之间。wORLDC L I NIC ALDR UGS世 界临床药物专题综述艾迪沙(Etiasa)系法国进口的美沙拉嗪缓释颗粒剂，同B,-t U用Endr agit-S与L包 裹美沙拉嗪，其通过控制2种多聚体的配 比，准确控制美沙拉嗪的释放部位。本品进入胃肠道 后逐渐膨 胀 溶解，虽有部分吸收，但在结肠仍保持足量的剩余有效剂量。SPD4 76(美国商品名L ialda；欧洲商品名Mezaant；其他国家为MMX美沙拉嗪)是一种新型、一日1次用高浓度美沙拉嗪制剂，利用多基质系统(MMX)技术使活性药物在整个结肠释放7-9。类似药物还有Lpocol和Mesr en等。与各种美沙拉嗪缓释及控释制剂相比，巴柳氮等偶氮键类前药制剂具有减少5氨基水杨酸吸收，提高进入结肠的药物浓度的特点，但因其并不会在小肠发挥作用，因而无治疗回肠炎症 的作用。结肠内细菌对5一氨基水杨酸及 乙酰5氨基水杨酸代谢的影响尚未见充分的研究报道。药物在结肠的通过时间，患者个体差异较大，制剂问也有差异。目前，不同制剂 临床疗效 的差异性 尚无明确定论，不过一些研究提示，不 同制剂临床效果差别不大10。临床上使用的还有一些5一氨基水杨酸其他制剂，包括5一氨基水杨酸灌肠剂及5氨基水杨酸栓剂等。5一氨基水杨酸 灌肠剂适用于轻、中度结肠远端U C患者，尤其适用 于病变部位距离肛门60cm以内的U C患者，其耐受性良好，不良反应小。5氨基水杨酸栓剂适 用于病变在直肠者，对治疗活动性溃疡性结肠炎、末段结肠炎效果也较好。4一氨基水杨 酸是5-氨 基水杨酸 的同分 异构体，也是传统的抗结核药物，Campieri等ill先后报道其对UC治疗有效。国内学者徐子鹏【z】首先使用4-氨基水杨酸缓释制剂口服 和灌肠治疗UC患者，取得肯定疗效，提示4一氨基水杨酸的疗效起码 不低于5一氨基水杨酸。4-氨基水杨酸同时具有以下优点：具有较稳定 的理化性质，在制剂加工的过程中对水、热、光等及制剂贮藏、时限、pH值等减效、失效影响均低于5-氨基水杨酸；具有很好的耐受性，而5一氨基水杨酸具有较强的刺激性，尤其是5一氨基水杨酸灌肠剂，几乎50以上的UC患者不能耐受其激惹性，终因腹痛、腹泻、里急后重不能缓解或加重等不良反应而被迫放弃治疗。4氨基水杨酸治疗U C虽在实践中受到承认，但尚未在药理生化实验中得到支持，目前临床应用尚有争议。S+i耋0奠曩謦囊曩曩5一氨基水杨酸甘氨酸盐是由K im等【13】合成并评价的一种新型潜在结肠特异性前体药物。将本品与大鼠胃、近端 小肠或远端小肠的组织 匀浆和 内容物在37C下孵化，结果未检出5氨基水杨酸，说明本品在肠道上段是稳定 的，不易发生分解。将本品在大鼠盲肠和结肠内容物中孵化后，5氨基水杨酸的释放量分别为65和27，说明本品在大鼠盲肠处(此处细菌计数与人类结肠十分相似)更 易发生活化作用。故本品是具有希望的潜在5一氨基水杨酸结肠特异性前体药物。篓。!嘉t毒；j：iji匆翡I?j ol塑_jij0冬l。；I毒；?5-氨基水杨酸谷氨酸盐和天冬氨酸盐是2种新型5一氨基水杨酸氨基酸衍生物，都是结肠特异性前药，可以不依赖于微生物的偶氮键还原酶或肠道适宜pH的作用而释放5-氨基水杨酸。Jung等【14】的研究发现，两种衍生物在胃和小肠 不会分解。与5氨基水杨酸谷氨酸盐相比，柳氮磺胺吡啶5氨基水杨酸的释放在小肠高、结肠低。5氦基水杨酸甘氨酸盐可有效缩小三硝基苯磺酸诱导结肠炎的肉眼可见的病变并降低其组织学分数，对减少二+碳烯酸类的合成也有一定作用。多数5氨基水杨酸天冬氨酸盐可以传递到结肠，其中约一半在24h内被激活而释放出5一氨基水杨酸。比较5一氨基水杨酸天冬氨酸盐和游离5一氨基水杨酸，前者结肠内可供利用的5-氨基水杨酸更多。研究结果说明这两种都是有前途的治疗IB D的药物。729圈 昌 Z 9 5 3 A 量、鹋 一 律2 A T B 4 2 9是美沙拉嗪 H 2 S释放衍生物，已进 入 I I I 期临床研究。针对雌性 B a l b c 小鼠的动物模 型试验 1 5】表明，A T B 4 2 9在减轻黏膜损伤及疾病 活动度(血便、腹泻、体重减轻)方面均较美沙拉 嗪优越，其可显著减少慢性粒细胞的浸润(MP O活 性)和几种重要炎症细胞因子 mR N A的表达。4 5 6 7 8 9 近年来新型水杨酸类药物前体制剂和剂型研究方 面的进展为临床治疗 I B D提供了很多新的选择，一 些新药已应用于临床并取得了较好的疗效，我们可 以期待更多疗效好且不良 反应少的新药问 世。秒 参 考 文 献 Han au er B Me di c al t her ap y f or ul c e r a t iv e c o l i t i s 20 0 4 Ga s t r o e n t e r o l o g y,2 0 0 4，1 2 6(6)：1 5 8 2-1 5 9 2 Domen e ch E I n f lamma t Or v b o weI d i s e as e：c u r r en t t he r a pe u t ic o p t io n s Dig e s t i o n，2 0 0 6。7 3(Su p p l 1)：$6 7-$7 6 Mc l nt y r e PB。Rodr igu es CA，L enn ar d-J o ne s JEef a1 Bal s al a z i d e in t he mai n t en an c e t r ea t men t o f p at i en t s wi t h u l c e r-at i v e c ol it is，a d ou ble-b l i n d c omp ar i s on wit h su l p ha s alaz i n e Al ime n t Ph a r ma c o I Th e r，1 9 8 8，2(3)：2 3 7-2 4 3 Kar ag oz i an RBu r ak o 仟 R The r ol e o f me s al ami n e i n t he t r ea t men t o f ulc er at i v e c o l i t i s Th e r Cl i n Risk Ma na g，20 07，3 (5)：8 9 3-9 0 3 Ki r s ne r J B 1 n f l amma t or y bo we l dis ea s e 5”ed Phi lad el p hia：W B Sa un de r s Co mpa n y,2 00 0：51 052 8 San db or n W J Tr ea t me nl of u l c er at i v e c ol it i s wit h or al me sa l ami n e：a dv an c es i n dr u g f or mu l a t i o ne f f i c a cy e xp ec t a t ion s a nd do s e r es p on s e，c o mpli an c e，an d c h emop r e v e nt i o n R e v Ga s t r o e n t e r o I Dis o r d，2 0 0 6，6(2)：9 7-1 0 5 L i c h t e n s t e i n GR，K a mm MA，Bo d d u P|e t a 1 E f f e c t o f o n c e o r t wi c e-d a i ly MMX me s a l a mi n e(SP D4 7 6)f o r t h e in d u c t i o n o f r e mi s s i o n o f mi l d t o mo d e r a t e l y a c t i v e u lc e r a t iv e c o l it i s C n Ga s t r o e n t e r o l H e p a t o l，2 0 0 7，5(1)：9 51 0 2 K a mm MA，L ic h t e n s t e in GR。Sa n d b o r n WJ。e t a 1 E f e c t O f e x t en d ed MMX me s al a mi n e t h er a p y f or ac u t emi l d t o mo d er a t e UI c er a t i v e Col it is I n n a mm Bo wel Dis 2 0 08 K a mm MA，L i c h t e n s t e i n GR，Sa n d b o r n W J e t a 1 Ra n-domi s ed t r i al o f on c e-or t wi c e-dai ly MMX me salaz i ne f or ma i n t e na nc e o f r emi s s i o n i n u l c er a t iv e c o l it i s Gut，20 08，5 7 (7)：8 9 3 9 0 2 1 0 Sa n d b o r n WJ Ha n a u e r SB Sy s t e ma t i c r e v i e w：t h e p h a r-mac ok i ne t i c p r o f i l es of or al me salaz i n e f or mu l at ions and mes a l a zi B e pr o-dr u gs u s ed i n t h e man ag emen t of ulc er at i v e c o l it is Al i me n t Ph a r ma c o l Th e r,2 0 0 3，1 7(1)：2 9-4 2 1 1 Ca mp ie r i M。L a n f r a n c h i GA，B e r t o n i F，e t a 1 A d o u b l e b l in d c l i nic aI t r i a I t o c omp ar e t h e e ff ec t s of 4-a mi n o s al ic yli c ac id t o 5-a mi n o sa l ic yl ic a cid i n t opic al t r e at me n t of ulc er a t i v e c o l it i s Dig e s t i o n，1 9 8 4，2 9(4)：2 0 4 2 0 8 1 2 徐子鹏，戴国华，徐俭 徐柳氮治疗溃疡性结肠炎3 0 0 0 例 中医 杂志，2 0 0 3，4 4(1)：1 5 8-1 5 9 1 3 Ki m H，Ki m D，Cho i D，e t a1 Sy n t h e sis an d p r o pe r t i e s o f N，N-b i s(5-a mi n o s a l i c y 1)-L-c y s t i n e a s a c o lo n-s p e c i fi c d e l iv e r e r o f 5-a m i n o s a li c y li c a c id a n d c y s t i n e D r u g D e l iv，2 0 0 8，1 5(1)：3 7-4 2 1 4 J u n g YJ，Le e J S。Ki m YM Co l o n-sp e c i f ic p r o dr u gs of 5-a mi n os al i c yl i c ac i d：sy n t hes i s and i n v i t r o i n v i v o pr op er t i e s o f a c id i c a mi n o a c i d d e r iv a t iv e s o f 5 a mi n o s a l i c y l i c a c i d J P h a r m S c i，2 0 0 1，9 0(1 1)：1 7 6 7 1 7 7 5 1 5 F io r u c c i S。Or la n d l S，Me n c a r e l l i A，e t a 1 E n h a n c e d a c t iv i t y o f a h yd r o gen s ul p hide-r el e a si n g d er iv at i v e of mes a l ami n e (芦 B-4 2 9)i n a mo u s e mo d e l o f c o l it is B r J P h a r ma c o l。2 0 0 7，1 5 O(8)：9 9 6-1 0 0 2 Pr o gr e s s of a mi n os a l i c yl a t e s i n t h e t r e a t me n t o f i n f l a mma t or y b o we l di s e a s e QU Yu n-Do n gL i n Se n (D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y,T h e S e c o n d H o s p i t a l o f S h a n d o n g U n i v e r s i t y,J i n a n 2 5 0 0 3 3,C h i n a)Ab s t r a c t：5-a mi n o s a l i c y l i c a c i d(5-A S A)a n d i t s p r o d r u g s a r e c o mmo n l y u s e d i n t h e t r e a t me n t a n d p r e v e n t i o n o f i n f l a mma t o r y b o we l d i s e a s e Su lf a s a l a z i n e is a p r o d r u g o f 5-AS A wh i c h d e v e l o p e d i n i t i a l ly B e c a u s e o f t h e a d v e r s e r e a c t i o n s o f s u lf a s a l a z i n e，t h e r e wa s a n i mp e t u s t o d e v e l o p mo r e s a f e a n d mo r e e f f c c t i v e alt e r n a t iv e s Th i s a r t ic l e s u m ma r i z e d p r o g r e s s ma d e i n t h e d e v e l o p me n t o f n e w ami n o s a l ic y la t e r e c e n t y e ar s Ke y wo r d：i n f l a mma t o r y b o we l d i s e a s e；5一a mi n o s a l i c y l i c a c i d；p r o d r u g 收稿日期：2 0 0 8 1 0 2 8】