抗心绞痛药物的合理应用.pdf

抗心绞痛药物的合理应用抗心绞痛药物的合理应用曹国良曹国良冠心病综合治疗冠心病综合治疗?抗栓治疗(抗血小板、抗凝)?抗心肌缺血药物治疗抗心肌缺血药物治疗?再灌注治疗(PCI、CABG、AMI溶栓)?病因治疗：控制血压、血糖、血脂达标?其它治疗：生活方式调整、干细胞移植、中医中药影响冠脉血运因素影响冠脉血运因素?冠脉血流?冠脉内径?冠脉灌注压?血红蛋白含量?舒张期长短?心率?血压?心肌收缩力?左室大小?收缩期长短心绞痛分型心绞痛分型?稳定性?不稳定性（急性冠脉综合征之一）?变异性习用分型(1)稳定型心绞痛(2)不稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛静息心不稳定型心绞痛急性透壁心肌肌缺血非透壁心肌梗死梗死不稳定型心绞痛位于上述谱中间位置,以前曾称为梗死前心绞痛、急性冠脉功能不全、冠状动脉中间综合症。除无心肌梗死心电图及心肌酶改变，定义中据以下三种临床病史特征：中华医学会UAP临床危险度分层心绞痛类型心绞痛类型发作时发作时ST下移幅度下移幅度持续时间持续时间肌钙蛋白肌钙蛋白T或或 I低危险组低危险组初发、恶化劳力型，无静息时发作初发、恶化劳力型，无静息时发作1mm1mm1mm 20min 升高升高中华医学会UAP定义?介于稳定型心绞痛和介于稳定型心绞痛和AMI之间的一组临床心绞痛综合征，包括如下亚型：（之间的一组临床心绞痛综合征，包括如下亚型：（1）初发劳力型心绞痛（）初发劳力型心绞痛（2月内新发生）（月内新发生）（2）恶化劳力型心绞痛（）恶化劳力型心绞痛（2月内）（月内）（3）静息心绞痛（）静息心绞痛（1月内，时间长月内，时间长NTG含化效差）（含化效差）（4）梗死后心绞痛（）梗死后心绞痛（AMI 发病发病24h后至后至1月内的）（月内的）（5）变异型心绞痛（休息或一般活动时发作）变异型心绞痛（休息或一般活动时发作 ST ）硝酸甘油（Nitroglycerin NTG、GTN）二硝酸异山梨醇酯（Isosorbide Dinitrate，ISDN）(消心痛、异舒吉、爱倍)单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide mononitrate,ISMN）(异乐定、依姆多、欣康、德脉宁)一、硝酸酯类药物一、硝酸酯类药物硝酸酯的剂型分类硝酸酯的剂型分类速效速效类类?舌下含化舌下含化：硝酸甘油含化硝酸甘油含化12分钟起效，45分钟达峰浓度，30分钟作用消失。硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯(消心痛消心痛)含化含化12分钟起效，6分钟达峰浓度，作用持续12小时。?口腔喷雾口腔喷雾：喷雾剂型起效快，更适于口腔干燥者。硝酸甘油喷雾硝酸甘油喷雾一般30秒起效，34分钟达峰浓度，作用可持续30分钟。硝酸酯的剂型分类硝酸酯的剂型分类速效速效类类静脉制剂静脉制剂?硝酸甘油硝酸甘油?二硝酸异山梨酯二硝酸异山梨酯(异舒吉、爱倍)?5-单硝酸异山梨酯5-单硝酸异山梨酯(欣康)5-ISMN针剂存在的问题5-ISMN针剂存在的问题?起效缓慢（达到100ng/ml的时间）?4mg/h iv =I.5小时?8mg/h iv =0.5小时?20mg/h iv =20mg po?达稳态时间长近20小时左右才能达到稳态浓度?停止输液后作用缓慢消失硝酸酯的剂型分类硝酸酯的剂型分类中效中效类类?口服：口服：?硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯(消心痛消心痛)：生物利用度低（30%40%），口服后30分钟起效，作用可持续46h。每次每次90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流。时，通过扩张侧支增加缺血区血流。?抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。硝酸酯类药物的药理作用硝酸酯类药物的药理作用硝酸酯对冠脉血流的作用?增加缺血区域血流增加缺血区域血流?扩张心外膜血管扩张心外膜血管?扩张动脉粥样硬化狭窄处血管扩张动脉粥样硬化狭窄处血管?扩张内皮受损的血管扩张内皮受损的血管?降低左室舒张末压降低左室舒张末压?间接增加血流间接增加血流?防止冠脉痉挛防止冠脉痉挛硝酸酯用于心绞痛的治疗硝酸酯用于心绞痛的治疗通过扩张静脉通过扩张静脉降低前负荷降低前负荷扩张动脉，通过降低动脉阻力，降低后负荷降低血小板聚集扩张动脉，通过降低动脉阻力，降低后负荷降低血小板聚集增加包括缺血区域的冠脉灌注，逆转冠脉痉挛扩张冠状动脉增加包括缺血区域的冠脉灌注，逆转冠脉痉挛扩张冠状动脉硝酸酯治疗心绞痛的机理硝酸酯治疗心绞痛的机理扩张静脉扩张静脉扩张动脉扩张动脉扩张冠脉扩张冠脉分支扩张冠脉扩张冠脉分支降 低 前 负 荷降 低 后 负 荷降低阻力冠脉血流增加冠脉血流降 低 室 壁 张 力改 善 心 肌 局 部 血 流尤 其 是 心 内 膜 下 血 流降低阻力冠脉血流增加冠脉血流降 低 室 壁 张 力改 善 心 肌 局 部 血 流尤 其 是 心 内 膜 下 血 流降低氧耗缓 解 心 绞 痛缓 解 心 绞 痛增加氧供硝酸酯剂量血管效应关系硝酸酯剂量血管效应关系静脉静脉(容量血管容量血管)动脉动脉(传导血管传导血管)小动脉小动脉(阻力血管阻力血管)基线基线(3mg/h)Abrams J,Am Heart J,110;216-24,1985IOS.iv dose3-7mg/h7-12mg/h1-3mg/h影响对硝酸酯血流动力学反应的因素影响对硝酸酯血流动力学反应的因素?用药剂量的大小?交感神经反射的有无?前期有硝酸酯治疗:可能产生硝酸酯耐药性?左室功能状态Johnathan Abram et al.American Heart Journal,Volume 110,No.1,part 2,7/85硝酸甘油的药代学特点硝酸甘油的药代学特点?清 除半 衰 期 很 短 仅清 除半 衰 期 很 短 仅 13 分 钟分 钟?口 服具 有 很 高 的 首 过 代 谢，它 能 代 谢 为二硝 酸 甘 油、单 硝 酸 甘 油，最 终 变 为 甘油。口 服 后 的 生 物 利 用 度 仅口 服具 有 很 高 的 首 过 代 谢，它 能 代 谢 为二硝 酸 甘 油、单 硝 酸 甘 油，最 终 变 为 甘油。口 服 后 的 生 物 利 用 度 仅 1（0）n个体差异大，血药浓度不稳定个体差异大，血药浓度不稳定n静 脉 给 药 生 物 利 用 度 是静 脉 给 药 生 物 利 用 度 是100n经 皮 给 药 的 生 物 利 用 度 约 是经 皮 给 药 的 生 物 利 用 度 约 是55n制 剂：颊 粘膜 片、舌 下含 片、口 腔 气 雾 剂、油 膏、贴 膜 或 静 脉 针 剂制 剂：颊 粘膜 片、舌 下含 片、口 腔 气 雾 剂、油 膏、贴 膜 或 静 脉 针 剂二硝酸异山梨酯的药代学特点二硝酸异山梨酯的药代学特点 清除半衰期比较长是清除半衰期比较长是3040分钟分钟 口服也具有较高的首过代谢，它能完全地代谢为二个具有生物活性的代谢产物口服也具有较高的首过代谢，它能完全地代谢为二个具有生物活性的代谢产物 2-ISMN 和和 5-ISMN 个体差异大，血药浓度不稳定个体差异大，血药浓度不稳定 口服后生物利用度较低仅口服后生物利用度较低仅 2030(消心痛口服每次消心痛口服每次10mg相当于安慰剂相当于安慰剂，)舌含服的生物利用度是舌含服的生物利用度是 4060 静脉给药具有静脉给药具有100的生物利用度的生物利用度 制剂：片剂、缓释片、舌下含片、气雾剂、油膏、针剂制剂：片剂、缓释片、舌下含片、气雾剂、油膏、针剂5-单硝酸异山梨醇酯5-单硝酸异山梨醇酯的药代学特点的药代学特点 清 除 半 衰 期 很 长，有清 除 半 衰 期 很 长，有 45 小 时小 时 没 有 首 过 代 谢 效 应没 有 首 过 代 谢 效 应 口 服 后 的 生 物 利 用 度 几 乎 是口 服 后 的 生 物 利 用 度 几 乎 是 100，由 于 其 具 有 内 在 的 长 效 作 用，由 于 其 具 有 内 在 的 长 效 作 用,故 可 以预 防 和 治 疗 心 绞 痛。故 可 以预 防 和 治 疗 心 绞 痛。口服吸收快速并完全；口服吸收快速并完全；血 浆 浓 度 水 平 稳 定，个 体 差 异 小；血 浆 浓 度 水 平 稳 定，个 体 差 异 小；制剂制剂:片 剂、缓 释 片 或 缓 释 胶 囊。片 剂、缓 释 片 或 缓 释 胶 囊。清除半衰期清除半衰期GTNISDNISMN1-3 min.30-40 min.4-5 hours起效时间起效时间GTNISDNISMN1-3 min.舌下1-5 min.sublin.10-15 min.oral15-30 min.oral生物利用度生物利用度GTNISDNISMN 0%(口服口服)20-30%(口服口服)100%(口服口服)硝酸酯类药物硝酸酯类药物药代动力学特点比较药代动力学特点比较GNTISDNISMN血浆半衰期血浆半衰期1-3 min30-40 min4-5 h起效时间起效时间1-3 min s.l.1-5 min s.l.10-15 min Oral15-30 min Oral口服生物利用度口服生物利用度口服：口服：0-1%(经皮：经皮：55)口服：口服：20-30%(经皮：经皮：40-60%)100静脉生物利用度静脉生物利用度100%100100活性代谢产物活性代谢产物NO2-ISMN/5-ISMNNo首过代谢首过代谢广泛广泛有有无无脂溶性脂溶性+个体差异个体差异大大大大小小给药途径给药途径舌下舌下/帖膜帖膜/静脉静脉口服口服/静脉静脉口服口服硝酸酯类药物药代动力学特点比较硝酸酯类药物药代动力学特点比较硝酸甘油硝酸甘油硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯5-单硝酸异山梨醇酯单硝酸异山梨醇酯表观分布容积表观分布容积20L105L48L肝首过效应肝首过效应有有有有无无血浆血浆 1/2t2-8454-6h生物利用度生物利用度10%19-29%100%有效血浆浓度维持有效血浆浓度维持时间时间/2-4h8-17h血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率60%/5%个体差异个体差异大大大大25%肾脏清除率肾脏清除率140ml/分分1500ml/分分115ml/分分失活方式失活方式肝代谢肝代谢肝代谢肝代谢81%以异山梨醇和葡萄以异山梨醇和葡萄糖醛酸结合物从尿中排糖醛酸结合物从尿中排出出肾功能不全是肾功能不全是否调整剂量否调整剂量需要需要需要需要否否 硝酸异山梨酯（ISDN）与单硝酸异山梨酯（ISMN）比较与选择（一）?首过作用与生物利用度ISDNISMN首过作用有（形成5MN与2MN，5MN量为2MN3倍）无吸收速释：55%（与舌下给药比）缓释：22%舌下：59%速释：93-100%缓释：80-100%生物利用度（F）20-60%93%ISDN与ISMN比较与选择（二）ISDN与ISMN比较与选择（二）?分布特征ISDNISMN分布半衰期IV：4.7分舌下：8.7分8.6分心肌：血浆4.9倍0.88倍(2MN)0.85倍(5MN)隐静脉：血浆7.21倍0.99倍(2MN)0.85倍(5MN)以上为克分子比，此分布提示ISDN对靶组织具有更强分布能力蛋白结合率低4%Vd值48-473L34-50L（0.60.7L/kg）组织分布分布ISDN 与ISMN比较与选择(三)ISDN 与ISMN比较与选择(三)?清除特征ISDNISMN口服：4小时IV：20分舌下：1小时5MN：4.3-5.0山梨醇：9小时2MN：1.8-3.17-葡萄糖醛酸结合物：6小时清除（总体清除率）2.3-3.4L/分(肾功能对清除影响不大)0.115L-0.14L/分(24小时内肾排泄78%，原型药物40mg时可产生量效应，缓释片30-60mg/次，1次/日，数天内剂量可滴定至120-240mg/日，有12hr保护作用充血性心衰与急性心梗静脉2-8mg/hr，最大剂量200ug/分，可产生最大肺动脉压效应而对全身血压无影响静脉6.5mg/hr，无最大血动力学改善，8mg/hrx24小时，可达最佳动力学改变，其始剂量1mg/hr，直至血动学达到目标，然后以1mg/hr降低增量ISDN与ISMN比较与选择(五)ISDN与ISMN比较与选择(五)?口服宜选用ISMN各种制剂?静脉宜选用ISDN制剂5-ISMN 药代动力学比较(1)5-ISMN 药代动力学比较(1)药药 名名剂 量剂 量及 用及 用法法起效起效时间时间达峰时达峰时间间(h)T1/2(h)维持维持有有效时间效时间(h)变异系变异系数数(CV%)平均血药平均血药浓 度浓 度(ng/ml)Cmax(ng/ml)生生 物物利用度利用度(%)厂家厂家长效异长效异乐定胶乐定胶囊囊50mg1/日日30%即即刻起效刻起效70%缓缓慢释放慢释放5-66-8 1710.6-33.1258.2 65.5543.3 104.7104.7德 许德 许瓦兹瓦兹德脉宁德脉宁胶囊胶囊40mg1/日日10-155-6 6-71621.6-52.1177.8 51.4617.2 145.9123.0 德通德通益益莫诺美莫诺美地片地片50mg1/日日10-205-66-71816.6-42.5260.2 55.4597.2 145.9104.7 德马德马赫赫药药 名名 剂量剂量及用及用法法 起 效起 效 时 间时 间 达 峰 时达 峰 时间间(h)T1/2(h)维持维持有有 效时效时间间 (h)变 异 系变 异 系数数 (CV%)平 均 血 药平 均 血 药浓度浓度(ng/ml)Cmax(ng/ml)生生 物物利用利用度度 (%)厂 家厂 家 长 效 心长 效 心痛 治 片痛 治 片 20mg 2/日日 10-151 5-78-1012.3-136.4 194.6 53.2 613.9 184.4113.5荷 兰荷 兰 丽 珠 欣丽 珠 欣乐 片乐 片10mg 2/日日 10-151 6-78-1020.9-159.2 184.7 46.5 665.0 157.3107 珠 海珠 海集 团集 团 鲁 南 欣鲁 南 欣康 片康 片20mg 2/日日 10-151 6-78-1018.3-174.1 181.2 35.6 624.0 173.9115.7山 东山 东齐 鲁齐 鲁 异 乐 定异 乐 定 片片 20mg 2/日日 15-201 5-610 18.1-151.6 167.8 30.6 543.4 129.5107 许 瓦许 瓦兹兹 新 亚 丹新 亚 丹消 片消 片10mg 2/日日 10-1530 5-68-10 100 上 海上 海新 亚新 亚 5-ISMN 药代动力学比较(2)5-ISMN 药代动力学比较(2)静脉硝酸酯的药代动力学静脉硝酸酯的药代动力学剂型剂型剂量剂量起效时间起效时间 达峰时间达峰时间1/2t备备 注注厂家厂家NTG 注射液注射液(含无水乙醇含无水乙醇)5mg,10mg/支支1-310-20.从从 5-10ug/min开始开始;一般一般 10-30ug/min;40 ug 有扩有扩 A 作作用用;400 ug 易引起中毒易引起中毒北京益民爱保注射液爱保注射液(含乙醇含乙醇)10ml 含含ISDN10 mg3-530-601-2h山东齐鲁异舒吉针剂异舒吉针剂(不含酒精和不含酒精和丙二醇丙二醇)10ml 含含ISDN10mg3-530-601-2h.2-7mg/h(平均平均 3-4 mg/h);.保持均衡血药浓度保持均衡血药浓度;.停药后血浆浓度仍保持一段停药后血浆浓度仍保持一段时间时间(5-6h).v 给药快速分布全身给药快速分布全身,即速分即速分解为单硝酸解为单硝酸;.无首过代谢效应无首过代谢效应,肾排泄肾排泄;.肝外代谢肝外代谢,如血管壁或肺脏如血管壁或肺脏等等;.不含防腐剂不含防腐剂,打开后立即稀释打开后立即稀释,稀释液应在稀释液应在 24h 内使用。内使用。德国许瓦兹长效NTG和ISDN的药代动力学长效NTG和ISDN的药代动力学剂型剂型剂量剂量起效起效达峰时间达峰时间1/2t维持时间维持时间备注备注厂家厂家ISDN5-10mg一次/4-6h15-2030-120(个体差异大)1.5h4-6h口服有广泛首过肝代谢,生物利用度平均20%国产易 顺 脉 缓释胶囊(长效ISDN)20mg1次/8h2-5h8h缓释剂型可使其活性物质持续缓慢释放德马赫长效疗通脉(NTG)2.5mg2次/日1-3h10-12h.口服NTG无效,有肝首过效应,生物利用度10%.大剂量口服缓释剂部分药物可逃脱肝代谢(肝内代谢酶被饱和).大剂量NTG其代谢产物为1,3-NTG或1,2-NTG和氧化型谷胱甘肽代谢产物具有扩血管作用,但只为原药1/10。代谢产物24h从肾排出。德马赫长效NTG(硝酸四戊醇酯)10-20mg,2次/日401-3h10-12h国产复方NTG片含NTG 0.5mg长效20mg2次/日1-31-3h10-12h国产舌下含化及吸入硝酸酯药代动力学舌下含化及吸入硝酸酯药代动力学剂型剂型剂量剂量 起效时起效时间间高峰时间高峰时间 1/2t维持时间维持时间备备 注注舌下舌下NTG0.3-1mg1-34-52-810-30舌下舌下ISDN2.5-5mg2-564510-60亚硝酸亚硝酸异戊酯异戊酯吸入吸入0.2ml303-5副作用大副作用大已不推荐已不推荐临床应用临床应用剂型剂型剂量剂量起效时间起效时间 高峰时间高峰时间1/2t维持时间维持时间厂家厂家欣舒气雾剂欣舒气雾剂(一支一支180喷喷)一喷含一喷含ISDN0.625mg0.2-15-103060-120山东山东齐鲁齐鲁永保心灵永保心灵(一支一支230喷喷)一喷含一喷含NTG0.4mg0.5-12-51-310-30德德 国国保时佳保时佳异舒吉气雾剂异舒吉气雾剂(一支一支300喷喷)一喷含一喷含ISDN1.25mg0.5-22-43-530-50德国德国许瓦许瓦兹兹易顺脉喷雾易顺脉喷雾剂（一支剂（一支20ml）一喷含一喷含ISDN1.25mg0.555-1050-100德德马马赫赫硝酸酯类的药代动力学喷剂剂型剂型剂量剂量起效时间起效时间 高峰时间高峰时间 维持时间维持时间备备 注注厂家厂家NTG软膏软膏2%3060-904-6h贴保宁贴保宁(Deponit)一贴含一贴含NTG16mg1h24h德国德国许许瓦瓦兹兹尼采贴尼采贴(Nitroderm)一贴含一贴含NTG10-20mg1h16-18h瑞士瑞士诺诺华华楚天舒楚天舒心贴心贴一贴含一贴含NTG25mg0.5-1h24h.24h 内 维 持内 维 持有效稳定的血有效稳定的血浓度。浓度。.无肝首过效无肝首过效应应.若 有 耐 药若 有 耐 药性，可给予性，可给予 8h“无硝酸盐间“无硝酸盐间隔”隔”湖北湖北楚楚天天硝酸酯类的药代动力学硝酸酯类的药代动力学膏剂及贴剂膏剂及贴剂普通静脉硝酸酯伴大量普通静脉硝酸酯伴大量助溶剂或稳定剂助溶剂或稳定剂硝酸脂药物为脂溶性药物，需要有机溶剂作为助溶剂或稳定剂，如：酒精、丙二醇等才可以制成针剂溶液硝酸脂药物为脂溶性药物，需要有机溶剂作为助溶剂或稳定剂，如：酒精、丙二醇等才可以制成针剂溶液以硝酸甘油为例：以硝酸甘油为例：?硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1 1?如果硝酸甘油3mg/h iv,连续24小时,进入体内的无水酒精为如果硝酸甘油3mg/h iv,连续24小时,进入体内的无水酒精为3mg245mg/ml=14.4ml3mg245mg/ml=14.4ml1 中华人民共和国药典中华人民共和国药典 1995?不含丙二醇不含丙二醇?高渗透性高渗透性?溶血溶血?氧输送受损氧输送受损?引起乳酸中毒性、中枢神经抑制引起乳酸中毒性、中枢神经抑制?注射部位静脉炎注射部位静脉炎异舒吉异舒吉不含钾、酒精或丙二醇等助溶剂不含钾、酒精或丙二醇等助溶剂?不含酒精不含酒精?心脏抑制心脏抑制?心律失常心律失常?冠脉窃血效应冠脉窃血效应?酒精中毒酒精中毒?降低水溶液的表面张力，导致采用点滴计量装置的流量偏低达25%降低水溶液的表面张力，导致采用点滴计量装置的流量偏低达25%异舒吉异舒吉的特点?高质量及易操纵的静脉溶剂?平和地药代动力学特性?耐药性小耐药性小?与肝素无相互干扰作用与肝素无相互干扰作用?PVC/PU 的吸附性少于硝酸甘油PVC/PU 的吸附性少于硝酸甘油?耐受性好，低血压反应付反应少耐受性好，低血压反应付反应少异舒吉iv ISMN iv异舒吉iv ISMN ivISOKET solutionISMN i.v.清除半衰期清除半衰期30分钟分钟45小时小时连续输液时有效血药浓度连续输液时有效血药浓度迅速达到缓慢达到（迅速达到缓慢达到（30分钟）分钟）弹丸式注射的必要性弹丸式注射的必要性否是（如果需要迅速起否是（如果需要迅速起 效）效）输液依据患者的病情易于调整输液依据患者的病情易于调整是否，临床反应落后于所给剂量是否，临床反应落后于所给剂量有潜在的危险及难以控制的低血压有潜在的危险及难以控制的低血压否是否是医护人员处置医护人员处置简便复杂（由于需要弹丸式注射和简便复杂（由于需要弹丸式注射和/或调节输液速度）或调节输液速度）输液后血药浓度的下降输液后血药浓度的下降输液后给予足够长的保护而不引起难以控制的蓄积反应很慢，所以有潜在的蓄积的危险输液后给予足够长的保护而不引起难以控制的蓄积反应很慢，所以有潜在的蓄积的危险异舒吉 iv 推荐剂量?初始剂量及维持剂量的调定初始剂量及维持剂量的调定?初始剂量：1-2mg/h开始初始剂量：1-2mg/h开始?每20-30分钟递增 1-2mg/h，最佳剂量根据疼痛的缓解情况调节每20-30分钟递增 1-2mg/h，最佳剂量根据疼痛的缓解情况调节,直至达到最佳疗效监测平均动脉压下降到最佳范围直至达到最佳疗效监测平均动脉压下降到最佳范围15-20mmHg(5%-20%),无须限制剂量无须限制剂量1?维持剂量维持剂量?通常约为 2-7mg/h，需要时可高至 8-10mg/h。通常约为 2-7mg/h，需要时可高至 8-10mg/h。?急性左心衰病人可能需要较高剂量达急性左心衰病人可能需要较高剂量达10mg/h-50mg/h 10mg/h-50mg/h，个别静 脉 内 推 注 剂 量，个别静 脉 内 推 注 剂 量 10 mg/次；次；?根据临床、血动力学状态和心电图等资料，治疗可持续三天或更长。根据临床、血动力学状态和心电图等资料，治疗可持续三天或更长。1:Cotter G.et al.Am J Emerg Med 1998;16(3):219-24什么情况下要由口服给药什么情况下要由口服给药变为静脉给药变为静脉给药?口服生物利用度低?用于抢救，口服吸收分布慢，起效慢?口服消化道反应大?重症病人无法口服时静脉硝酸酯-剂量的调整剂量的调整?硝酸酯药效个体之间差异非常大,因此需要根据临床血液动力学参数及时调整剂量硝酸酯药效个体之间差异非常大,因此需要根据临床血液动力学参数及时调整剂量?临床可以用症状缓解以及血压的变化来调节剂量临床可以用症状缓解以及血压的变化来调节剂量?小剂量开始，然后逐步增加直到疗效满意为止小剂量开始，然后逐步增加直到疗效满意为止?对于急性左心衰、心源性肺水肿病人，由于需要降低后负荷，往往需要较高的初始剂量和维持剂量对于急性左心衰、心源性肺水肿病人，由于需要降低后负荷，往往需要较高的初始剂量和维持剂量?对于伴有高血压的病人，剂量需要提高,直到平均动脉压降到正常范围对于伴有高血压的病人，剂量需要提高,直到平均动脉压降到正常范围?如果血压降低至如果血压降低至90100mmHg时须减少剂量时须减少剂量?如血压继续下降，须停至用药如血压继续下降，须停至用药?停用静脉治疗后，可口服药物5-单硝酸异山梨酯。停用静脉治疗后，可口服药物5-单硝酸异山梨酯。静脉硝酸酯-剂量的调整?耐 药 性耐 药 性 是 指：是 指：?药 物 初 始 效 应 的 迅 速 减 弱，必 须依靠 不 断 增 加 剂 量 才 能 予 以 克 服的 这 种 现 象。药 物 初 始 效 应 的 迅 速 减 弱，必 须依靠 不 断 增 加 剂 量 才 能 予 以 克 服的 这 种 现 象。?耐药性带来的问题耐药性带来的问题：?疗 效 迅 速 减 弱疗 效 迅 速 减 弱?长 期 疗 效 受 到 限 制长 期 疗 效 受 到 限 制硝酸酯的耐药性硝酸酯的耐药性硝酸酯类药物的耐药性机制硝酸酯类药物的耐药性机制?巯基耗竭学说：硝酸酯类药向NO的转化过程中需巯基参与，持续应用硝酸酯时巯基逐渐被耗竭，形成NO发生障碍，硝酸酯源性NO生成量减少，临床表现为NTG耐药实验表明，给予含巯基的卡托普利能预防硝酸酯对主动脉血管环发生耐药性，而伊那普利则无此作用。?神经激素激活学说：持续应用硝酸酯时，由于压力反射器作用，神经内分泌系统激活,交感缩血管活性物质如肾素、血管紧张素II、儿茶酚氨，加压素等释放增加，反向调节机体对硝酸酯的反应，产生耐药性。CHD患者持续使用硝酸盐贴剂24h，血浆肾素、去甲肾上腺素水平增高。而间歇使用（仅早8时用，晚8时停），其肾素、去甲肾上腺素水平在每日应用时增加，停药后下降至基线水平。研究发现神经激素激活时间主要在持续应用硝酸酯后24-48h内，冠脉对硝酸酯的反应几乎丧失的时间是在持续应用硝酸酯72h后。硝酸酯类药物的耐药性机制硝酸酯类药物的耐药性机制硝酸酯类药物的耐药性机制硝酸酯类药物的耐药性机制?血管活性物质敏感性增高学说：新近的研究表明，在给冠心病患者静点硝酸酯时，其外周血管阻力对血管紧张素II 和去甲肾上腺素敏感性亦增高，血管对这些缩血管活性物质的敏感性增高，削弱了硝酸酯的扩血管作用，从而参与了硝酸酯耐药的病理生理过程。硝酸酯类药物的耐药性机制硝酸酯类药物的耐药性机制?超氧阴离子（O2-）学说:近年来的研究表明，氧自由基（O2-）可能参与硝酸酯耐药的产生。O2-是一种经典的NO灭活物，它能和NO迅速生成过氧亚硝基阴离子（ONOO-），ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质，可引起多种组织的脂质过氧化损伤，该步反应的速度超过超氧化物歧化酶（SOD）催化O2-生成过氧化物的速度，使机体自身O2-消除系统不能阻止硝酸酯源性NO大量失活，势必造成硝酸酯耐药。硝酸酯类药物的耐药性机制硝酸酯类药物的耐药性机制?血管内容量扩张学说:冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加，根据Startling定律，血浆容量扩张将降低硝酸酯对心脏前负荷作用，出现硝酸酯耐药，如硝酸酯与利尿剂合用，则可避免硝酸酯耐药性的产生。硝酸酯类药物的耐药性机制硝酸酯类药物的耐药性机制?可溶性鸟苷酸环化酶敏感性降低：NO是维持血管基本张力的主要调节剂，但需激活鸟苷酸环化酶，增加血管平滑肌细胞的cGMP含量，松弛平滑肌，当鸟苷酸环化酶敏感性降低时，生成cGMP减少，胞浆内游离钙离子浓度增加，使硝酸酯类药产生耐药性。减少硝酸酯耐药性的方法减少硝酸酯耐药性的方法?从小剂量开始给药从小剂量开始给药?与与ACEI联合应用（巯基类更好）联合应用（巯基类更好）?减少用药次数，避免持续作用制剂减少用药次数，避免持续作用制剂每天提供每天提供7-8小时无硝酸酯或低硝酸酯间期（小时无硝酸酯或低硝酸酯间期（Nitrate-free interval）?口服：偏时性服药口服：偏时性服药?静脉：避免静脉：避免24小时持续给药小时持续给药?帖膜：帖用帖膜：帖用16小时小时/天天?舌下含片或气雾剂：正常使用，不会产生耐药舌下含片或气雾剂：正常使用，不会产生耐药硝酸酯类药物的合理使用硝酸酯类药物的合理使用?小剂量维持给药：长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性，每日给2-3次比一日4次的疗效佳，因无药间期较长。一组多中心试验提示每日上、下午各给1020mg 5-ISMN，比大剂量组其心绞痛发作次数减少。故临床应用宜从小剂量开始，以最小有效剂量维持较好疗效。硝酸酯类药物的合理使用硝酸酯类药物的合理使用?间歇给药：间歇给药主要是提供无硝酸盐期，即24h内至少有6h的无药期(洗出期)，使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复，能有效的防止耐药性。但部分病人在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可酌情加用可酌情加用-阻滞剂或钙拮抗剂。阻滞剂或钙拮抗剂。硝酸酯类药物的合理使用硝酸酯类药物的合理使用?联合用药：与卡托普利合用，可防止硝酸酯耐药，卡托普利除提供巯基外，尚可对抗RAS激活，有抗心肌缺血作用。尚可与-阻滞剂，钙拮抗剂，氧自由基清除剂（VitE，VitC），AII受体拮抗剂等合用。一组健康志愿者持续静滴硝酸酯同时加用VitE和安慰剂，VitE组对硝酸酯有较高的反应性，其血小板的cGMP含量也高于安慰剂组。硝酸酯的副作用硝酸酯的副作用Headache 头 痛Dizziness 头 晕Hypotension 低 血 压Increased heart rate 心 率 加 快Nausea 恶 心解决不良反应的方法解决不良反应的方法搏动性头痛：与血管扩张，颅内压升高有关搏动性头痛：与血管扩张，颅内压升高有关n连续使用或减量可减轻连续使用或减量可减轻n颅内高压不宜用颅内高压不宜用低血压：与血管扩张有关低血压：与血管扩张有关?小剂量开始，坐小剂量开始，坐/卧位用药。卧位用药。?偶有晕厥，平卧或下肢抬高可缓解。偶有晕厥，平卧或下肢抬高可缓解。?血容量不足不宜用血容量不足不宜用眼压增高：与血管扩张有关，青光眼不宜用眼压增高：与血管扩张有关，青光眼不宜用心率加快：血管扩张后反射性心率加快心率加快：血管扩张后反射性心率加快?减少剂量或加阻滞剂可减轻。减少剂量或加阻滞剂可减轻。?血容量不足、低血压不宜用血容量不足、低血压不宜用硝酸酯类药物禁忌症硝酸酯类药物禁忌症?硝酸酯类药物过敏；?休克；?严重低血压；?伴低血压的急性心力衰竭；?急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者（特别是右室心肌梗塞）；?心包填塞及缩窄性心包炎；?肥厚梗阻性心肌病；?青光眼；?严重心动过速和心动过缓慎用二、受体阻滞剂?抗心绞痛机制抗心绞痛机制（1）降低心肌耗氧量：减慢心率、降低血压及限制运动诱发的心肌收缩力增加。（2）心率减慢、舒张期时间延长及血压下降后负荷减轻，改善室壁张力，使心内膜下心肌血流相对增加。?不利影响不利影响使冠脉张力增加，周围血管收缩及心肌收缩力减弱使心室容积增加，但其有益作用远大于不利作用。受体阻滞剂?B分为三代分为三代第一代：非选择（第一代：非选择（12），如），如普奈洛尔普奈洛尔第二代：选择性第二代：选择性1B，如，如 美托洛尔美托洛尔、阿替洛尔阿替洛尔、比索洛尔比索洛尔第三代：第三代：B B，如，如卡维地洛卡维地洛、拉贝洛尔拉贝洛尔，还具，还具ISA所有所有 B都具抗心绞痛作用，但都具抗心绞痛作用，但20患者对所有患者对所有 B皆无效。皆无效。阻滞剂（1）阻滞剂（1）?药物选择药物选择（1）1选择性（选择性（2）非选择性（）非选择性（3）内在拟交感）内在拟交感活性活性?老年人剂量小于中年人。老年人剂量小于中年人。?我国剂量小于国外用量，可出现首剂综合征。我国剂量小于国外用量，可出现首剂综合征。?心率保持心率保持5565次次/分分，一般活动后小于，一般活动后小于90次次/分分?血压保持在血压保持在95-100/70-80mmHg 阻滞剂（2）阻滞剂（2）?肝功能差肝功能差，用经肾排泄制剂，非脂溶性药物如 阿替洛尔阿替洛尔Atenolol?肾功能差肾功能差 用经肝排泄制剂 脂溶性药物如美托洛尔?中枢神经系统反应多见于脂溶性如普萘洛尔、美托洛尔?双向排泄比索洛尔比索洛尔Bisoprolol阻滞剂（3）?对不稳定心绞痛过分强调痉挛因素而不用或受体阻滞剂用量过小，以下情况为夜间心绞痛，晨23时或起床前，餐后心绞痛部分可由冠脉张力增高，常是混合性同时病变较重。?不宜过量如血压过低、心率过缓影响心排血量，不利心肌灌注，或减少导致心绞痛加重。阻滞剂（4）阻滞剂（4）?心绞痛发作时出现心率增快，血压升高，S3，多为缺血严重，可考虑静脉注射受体阻滞剂，出现S3为收缩功能不全。?出现束支传导阻滞，受体阻滞剂能用否？阻滞剂（5）?出现房室传导阻滞,紧密观察受体阻滞剂可减量，不宜骤停，可加大硝酸酯类药?COPD能否用？Beta Beta 受体阻滞剂改善隐性心肌缺血受体阻滞剂改善隐性心肌缺血受体阻滞剂改善隐性心肌缺血受体阻滞剂改善隐性心肌缺血ASIST ASIST 研究：研究：研究：研究：BetaBeta受体阻滞剂组心肌缺血症状受体阻滞剂组心肌缺血症状受体阻滞剂组心肌缺血症状受体阻滞剂组心肌缺血症状明显改善明显改善明显改善明显改善ACIPACIP研究：降低心肌缺血可提高存活率研究：降低心肌缺血可提高存活率研究：降低心肌缺血可提高存活率研究：降低心肌缺血可提高存活率三、钙拮抗剂?临床常用临床常用CCB分二类分二类1）二氢吡啶类(DHPs)：硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平等2）非二氢吡啶类苯噻嗪衍生物：合心爽合心爽粟碱衍生物：维拉帕米维拉帕米钙拮抗剂?抗心绞痛机制抗心绞痛机制1）减轻心肌耗氧量：减轻心室负荷、降低心肌收缩力、减慢心率(非二氢吡啶类)。2）增加冠脉灌注：扩冠解痉、增加侧枝循环、减轻心内膜下冠脉微血管的灌注压、防止心肌细胞钙超载、抑制内源性腺苷破坏。3）抑制血小板凝集4）斑块抑制钙通道阻滞剂(1)?不作为治疗稳定性或不稳定性心绞痛的单一药物，除非是阻滞剂有应用禁忌症时，或是以冠脉痉挛为主时。?地尔硫卓与维拉帕米一般不与阻滞剂联合应用。需合用时，可与双氢吡啶类药物氨氯地平，有时亦可在应用阻滞剂基础上加用小量15mg地尔硫卓tid或qid，避免两药相加的明显心肌抑制的作用。钙通道阻滞剂(2)?静脉地尔硫卓(无明显心功能不全者)可作为治疗较顽固的不稳定心绞痛，首剂1012mg 10分钟内给予，以后以1-4mg/分钟静点。?变异性心绞痛宜用钙拮抗剂，但不宜用增快心率的短效钙拮抗剂，长期应用可用缓释或控释片。伴发疾病或临床状态药物选择高血压受体阻滞剂必要时联合用药钙拮抗剂（非首选）哮喘或慢性阻塞性肺疾患钙拮抗剂：维拉帕米IV或III级心绞痛等待PTCA或CABG干预三联（硝酸酯类、受体阻滞剂、钙拮抗剂）心绞痛特殊情况下的药物选择1心绞痛特殊情况下的药物选择1心力衰竭或EF30硝酸酯类氨氯地平左室功能不全*中度：EF 30%-40%*重度：EF2030硝酸酯类受体阻滞剂氨氯地平硝酸酯类小剂量受体阻滞剂趋向窦缓硝苯地平缓释剂或氨氯地平硝酸酯类或醋丁洛尔硝酸酯类心绞痛心绞痛特殊情况下的药物选择 2特殊情况下的药物选择 2*无明显心力衰竭；*禁用地尔硫卓及维拉帕米糖尿病选择性1受体阻滞剂硝酸酯类钙拮抗剂肥厚型心肌病受体阻滞剂或维拉帕米二尖瓣脱垂受体阻滞剂可卡因：心肌缺血静点硝酸甘油钙拮抗剂心绞痛特殊情况下的药物选择心绞痛特殊情况下的药物选择3 3心绞痛不稳定心绞痛稳定心绞痛变异性心绞痛Aspirin舌下硝酸甘油抗心肌缺血药Aspirin 325mg嚼服后每日75160mg,Aspirin and Cloligrel,Heparin（APTT 1.52倍于正常值）抗心肌缺血药高危介入治疗低危药物治疗钙拮抗剂硝酸酯类Aspirin大量可加重心绞痛劳力型心绞痛劳力型心绞痛?重要是：使心肌耗氧量，重要是：使心肌耗氧量，使使HR、SBP和心肌收缩力、室壁张力和心肌收缩力、室壁张力?用药：硝酸酯用药：硝酸酯-受体阻滞剂钙拮抗剂受体阻滞剂钙拮抗剂?目标：目标：HR控制在控制在60次次/min左右，左右，血压控制在血压控制在110/70mmHg左右。左右。自发型心绞痛自发型心绞痛?主要是稳定斑块增加冠脉供血主要是稳定斑块增加冠脉供血?抗血小板：抗血小板：ASA、氯吡格雷、氯吡格雷?抗凝：肝素、低分子肝素抗凝：肝素、低分子肝素?抗痉挛（增加冠脉供血）：硝酸酯钙拮抗剂抗痉挛（增加冠脉供血）：硝酸酯钙拮抗剂混合型心绞痛混合型心绞痛?治则降低心肌耗氧量稳定斑块增加冠脉供血治则降低心肌耗氧量稳定斑块增加冠脉供血?措施：抗血小板、抗凝加上硝酸酯措施：抗血小板、抗凝加上硝酸酯-受体阻滞剂受体阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂变异型心绞痛变异型心绞痛变异型心绞痛变异型心绞痛?治则：抗痉挛稳定斑块治则：抗痉挛稳定斑块治则：抗痉挛稳定斑块治则：抗痉挛稳定斑块?用药：硝酸酯钙拮抗剂用药：硝酸酯钙拮抗剂用药：硝酸