糖尿病视网膜病变的发病机制及防治.pdf

糖尿病视网膜病变的发病机制及防治李?硕广州中医药大学第二临床医学院(510405)?摘?要?糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最严重的微血管并发症,可导致不可逆性的失明,是致盲的主要因素之一。目前 DR 发生机制尚未明确,主要是高血糖诱发一系列相关的功能和生化代谢异常,如血流改变,血液流变学异常,多元醇通路活化,氧化应激增多,晚期糖基化终产物积聚以及细胞因子活化等。临床上药物治疗处于试验性阶段,多采用手术治疗。?关键词?糖尿病视网膜病变?发病机制?防治?糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最严重的微血管并发症,可导致不可逆性的失明,是致盲的主要因素之一。在我国流行病学调查结果表明,男性 DR 患病率显著高于女性(21?3%vs?14?6%,P 0?01),而且 DR的发生主要与糖尿病的病程和血糖控制效果有关。糖尿病视网膜病变的重要临床病理过程为微血管瘤形成,视网膜血管和小动脉闭锁,新生血管和纤维组织增生及视网膜脱落。由此引起的眼底表现为视网膜微血管瘤、出血斑、硬性渗出、棉絮斑、黄斑水肿或缺血、玻璃体出血、增生性玻璃体视网膜病变、牵拉性视网膜脱落、视网膜血管病变和视神经病变等。DR 临床上分为单纯型 DR 和增殖型 DR。单纯型的主要病变为微血管瘤、毛细血管闭塞和渗出,而增殖型 DR 以新生血管形成为主要特征。实际在临床表现出现前,就已经发生了视网膜血管病理形态改变,最早的病理特征为选择性视网膜毛细血管周细胞减少和基 底 膜 增 厚。DR 患 者 还 常 伴 发 视 网 膜 静 脉 阻 塞(RVO),伴发 RVO 主要为视网膜中央静脉阻塞(CRVO),其次为颞上分支静脉阻塞。1?DR的发病机制目前 DR发生机制尚未明确,主要是高血糖诱发一系列相关的功能和生化代谢异常,如血流改变,血液流变学异常,多元醇通路活化,氧化应激增多,晚期糖基化终产物积聚,细胞因子活化以及基因因素影响等。现在简单阐述以上几种机制。1?1?血液流变学异常:主要为红细胞变形能力下降、血小板活性增高、白细胞变形性下降。糖尿病过程中由于红细胞膜磷脂成份改变,膜 Na+?K+?ATP酶活性下降,红细胞内山梨醇积聚,糖化血红蛋白(HbA lc)增高,红细胞变形能力降低。血小板可发生形态、数量、体积、聚集功能等变化。血小板与增多的血栓素可导致视网膜毛细血管微小血栓形成,发生微血管闭塞。白细胞与内皮细胞粘附增加,易致视网膜毛细血管栓塞。糖尿病病人尤其是 DR 快速进展期更为明显。在 DR 发生早期阶段,由于血液流变学异常,导致视网膜毛细血管微小血栓形成,视网膜血流量减少,但此阶段时间较短。随着糖尿病病程延长,视网膜血流减少导致视网膜缺血,然后继发一系列改变,如视网膜循环的自主调节功能受损,周细胞调亡减少,缺氧激活血管内皮生长因子等,从而造成视网膜血流量反而增加,导致 DR的发生。1?2?氧化应激增加:高糖可导致过度的糖化氧化反应,活性氧物质增多,内源性抗氧化保护机制减弱,两方面共同作用加剧了氧化应激。首先糖尿病人 DNA受到明显的氧化损伤;其次氧化应激可以直接对视网膜微血管细胞造成过氧化损害,导致 DR发生。1?3?多元醇通路活化:多元醇通路是指葡萄糖在醛糖还原酶作用下还原成山梨醇,后者又在山梨醇脱氢酶作用下氧化成果糖的代谢通路。不依赖胰岛素摄取葡萄糖的细胞在高糖环境中细胞内葡萄糖浓度增加,多元醇通路活化,山梨醇生成增多,同时抑制肌醇运载蛋白表达。细胞内肌醇含量减低,DNA 合成受到抑制,引起视网膜血管周细胞调亡。1?4?晚期糖基化终产物(AGEs):糖基化终产物是组织大分子糖基化后形成不可逆的交联产物。慢性高血糖会导致组织大分子非酶促糖基化增多,产生这种物质。视网膜微血管内皮细胞中的 AGEs直接改变细胞内蛋白质结构和功能,导致内皮细胞功能紊乱。视网膜血管基质中形成的AGEs可影响血管结构和功能,干扰活性氧物质作用,使血管的舒张功能受损。视网膜微血管基底膜中的 AGEs可抑制周细胞增殖而促进内皮细胞增殖。AGEs通过与细胞表面受体作用,诱导细胞内活性氧物质生成,活化多效性转录因子,改变一系列基因表达。1?5?细胞因子活化:增殖型糖尿病视网膜病的主要特征为视网膜新生血管形成,有大量证据表明,视网膜缺氧刺激各种生长因子的释放,如碱性纤维母细胞生长因子、血小板源生长因子、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子和肿瘤坏死因子等,这些因子相互作用,诱导视网膜新生血管形成,破坏血?视网膜屏障。1?6?脂质代谢紊乱:高血脂可改变细胞膜脂质结构,最终导致微血栓形成,视网膜屏障破坏,发生视网膜病变。氧化修饰的低密度脂蛋白(oxLDL)极易导致微血管病变,且具有较强的细胞毒性,可引起内皮细胞坏死,单核细胞浸润。视网膜毛细血管直接与含脂质丰富的视网膜神经细!8!广?州?医?药?2007年第 38卷第 1期胞相邻,所以视神经细胞更易被氧化。因此 oxLDL水平升高与 DR 的发生关系密切。1?7?基因影响:醛糖还原酶(AR)基因、血管紧张素转换酶(ACE)基因、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因、一氧化氮合酶(NOS)基因、维生素 D 受体 Apa、Bsm 基因、血小板粘合素 21基因、3?肾上腺素能受体(3?AR)基因,都是近年来在 DR 发生过程中研究最热门的基因,以肯定这些基因与 DR的发生直接相关。1?8?神经组织的慢性退行性变:DR 过程中星形胶质细胞内的胶质原纤维酸性蛋白表达降低,它的表达变化与星形胶质细胞的功能状态关系密切。这说明星形胶质细胞也参与了糖尿病视网膜血管病理改变,与血管通透性增加和血流改变有关。小胶质细胞在 DR早期即发挥了重要的作用,表现为处于活化状态的小胶质细胞数量增多。小胶质细胞在 DR早期功能改变主要是在神经节细胞层和内丛状层的变化,激活的小胶质细胞释放炎性因子和趋化因子,如:IL?1?,TNF?,而这些因子可进一步加重血?视网膜屏障破坏。除此之外,还包括神经细胞凋亡增加、大胶质细胞反应性增生、小胶质细胞激活和谷氨酰胺代谢改变。DR是由多种因素多个环节共同作用而引发的,而确切机制尚未明确,所以临床上药物治疗处于试验性阶段,多采用手术治疗。因此,预防和早期治疗,延缓病程是重中之重。预防最主要是控制糖尿病人的血糖,使血糖在正常值范围内,延缓微血管病变的发展和眼部并发症的出现。伴高血压的患者要控制血压,一般病程少于 5年的患者,血压与糖尿病视网膜病变相关,且与其严重程度也相关。伴高血脂患者要控制血脂,延缓 DR 的发生。有专家指出吸烟也会加速 DR的病程,所以戒烟也很重要。2?DR的筛查在 DR 的筛查中,有学者提出测量视网膜血流是一个较为敏感的评价早期视网膜血管细胞代谢紊乱的方法,还可以预测 DR的发生。视网膜电图的震荡电位参数改变也可预测 DR 的发生。还有学者指出荧光素眼底血管造影(FFA)诊断较准确,但价格不菲。7个方位眼底彩色像片与 2张 35#眼底后极部彩色像片及散瞳直接检眼镜检查均有较高的有效性和实用性,这三种方法的效果比较并无显著差异。所以认为选择 2张 35#眼底后极部彩色像片与散瞳直接检眼镜检查作为筛查工具比较简单经济。3?DR的治疗目前对于 DR的药物治疗研究多集中在抗氧化剂、醛糖还原酶抑制剂、抗血小板药物、抑制 AGE s形成药物和血管紧张素转换酶抑制剂等,尚无确切临床疗效,所以 DR的治疗多以手术为主,现介绍一些手术进展。3?1?倍频 532激光光凝治疗:视网膜激光光凝术能够通过直接和间接两种途径预防新生血管生成,促进视盘和视网膜新生血管消退,控制和延缓增殖性糖尿病视网膜病变的发生发展,使糖尿病的致盲率大大降低。黄斑的内层含有丰富的叶黄素,对蓝光敏感而对绿光吸收较少。倍频 532激光是一种纯绿光,所以选择黄斑吸收较少的绿光对视网膜病变进行光凝,以减少对黄斑的神经纤维损伤。视网膜光凝治疗糖尿病眼底病变机理在于:激光光凝破坏视网膜的缺血缺氧区,抑制新生血管生长因子产生。%光凝使视网膜色素上皮外屏障遭到破坏,营养物质可直接由脉络膜弥散进入视网膜,改善视网膜营养。&减少视网膜的耗氧量,耗氧量高的视网膜光感受器遭到破坏,被耗氧量低的胶原组织取代,使残留的视网膜组织供氧供血改善,从而减少渗漏。采用激光对增殖前期糖尿病视网膜病变伴有少量微血管瘤,并引起视网膜及黄斑水肿者,可做局灶性光凝,一般治疗 7 14天,血管瘤萎缩。原因是减轻血管壁渗漏,从而减轻黄斑和视网膜的水肿。早期糖尿病患者做 FFA后,发现微血管瘤,特别是黄斑区周围的血管瘤并伴有渗漏的,或存在有临床意义的黄斑水肿,及早做黄斑的格栅样光凝,视力可明显提高。做黄斑格栅样光凝时应注意能量大小和距黄斑中心凹的距离,应以淡灰为宜。做补充光凝时应注意与前次光凝的时间,以免光斑融合,影响中心视力,一般 10天左右光凝斑比较清晰。FFA 显示视网膜已出现新生血管、毛细血管无灌注区(大于 3PD)及视网膜广泛水肿时应做全视网膜光凝(PRP),PRP后可以降低光凝区视网膜的耗氧量,使视网膜新陈代谢的活力减退,对氧的需求减少,因而使刺激新生血管形成的血管增强因子相应减少,从而改善视网膜的缺血缺氧状态。做 PRP时一般分 4 5次进行,首次做黄斑的格栅样光凝,以后再做象限性光凝。在分次做 PRP的过程中,利用三面镜和全视网膜镜,可避免单一使用三面镜中光凝 盲区(的出现。因全视网膜镜比三面镜具有更大的放大率,但是同样光斑直径情况下所需的能量要比三面镜的大,所以光凝时应随时调整能量。还应注意在做 PRP时,如果不先做黄斑的格栅样光凝,可能会引起视力的下降,因为激光后反应性组织水肿可向黄斑扩散,引起黄斑水肿,视力反而下降。普遍认为只要黄斑存在有临床意义的水肿,做 PRP前即做黄斑的格栅样光凝。当视网膜有大片毛细血管无灌注或已有新生血管,荧光渗漏明显时,PRP尽量光凝至赤道部前,激光点最少在 1200点以上,光凝强度在二级到三级斑,才能使新生血管消退。有的患者光凝范围、光凝点不够 950点,部分新生血管未消退,后又作补充光凝。所以认为对此类患者激光点必须足够,范围尽可能的扩大至赤道部前。而对轻中度的 NPDR,不宜作 PRP,否则反而会增加网膜水肿的危险。方法是首先充分散瞳后查直接眼底镜、眼底照相时做FFA 检查,明确视网膜血管瘤、出血、新生血管及毛细血管无灌注区和黄斑水肿的程度。采用倍频 532半导体激光器,波长 532nm,绿光。充分散瞳后结膜囊内滴%l 地卡因后安放三面镜或全视网膜镜,对微血管瘤作散射光凝,对视网膜已出现新生血管、毛细血管无灌注区(大于 3 PD)及视网膜广泛水肿者做全视网膜光凝(PRP),PRP前有黄!9!广?州?医?药?2007年第 38卷第 1期斑水肿的先做格栅样光凝。散射光凝时光斑直径后极部200 m、周边 300 m,爆光时间 0?1s,功率 100 180mW,黄斑水肿的做格栅样光凝时光斑直径 100 200 m,时间0?05 0?1 s,出现淡灰白光凝斑。PRP时光斑直径 300500 m,爆光时间 0?1 0?2 s,治疗时随时调整功率,一般 300 500mW,光凝点一般在 1200 1500点左右。3?2?联合手术:玻璃体切除术联合超声乳化人工晶状体植入术,治疗增殖性糖尿病视网膜病变能够早期恢复患者视力,避免多次手术。联合手术方法是球后麻醉,做颞上(右眼)或鼻上(左眼)透明角膜隧道切口,2点位做辅助切口,前房内注入粘弹剂,撕囊镊连续环形撕囊,直径约为 6mm,水分离皮质与核,M odified Stop and Chop法行晶状体核超声乳化,自动注吸吸净晶状体皮质后,前房内注入粘弹剂,行常规闭合式三通道玻璃体切除术。首先切除中央部及后极部玻璃体,然后借助再翻转式直立正像透镜系统和周边巩膜顶压切除基底部玻璃体,分离并切除视网膜前膜,全视网膜光凝,囊袋内植入人工晶体。合并视网膜脱离者,在植入人工晶体后,行气?液交换,眼内光凝,惰性气体或硅油充填,7 0可吸收逢线关闭巩膜和结膜切口。3?3?在激光治疗同时配合药物治疗:沃丽汀 口服给药3mg,每天 3次 30天为一疗程,根据病程可用 3 5个疗程,每个疗程间隔 3 5天治疗期间,注意患者的病程变化及血糖情况,补充各种维生素,出现过敏反应者应停用。沃丽汀是一种碘制剂,作为辅助治疗药物,有效成分卵磷脂络合碘,是通过甲状腺而发挥作用,也可直接作用于视网膜色素上皮,改善视网膜色素上皮代谢和功能而达到效果。资料表明沃丽汀能够促进视网膜出血灶和渗出灶的吸收及消退。沃丽汀作为口服制剂用药方便,副作用少,易为患者所接受。伴高血压患者用卡托普利 12?5mg 50 mg每天 3次口服。中药配合激光手术治疗:方选六君子汤加味:党参15g,白术 15g,茯苓 15g,陈皮 10g,半夏 10g,楮 实子15g,枸杞 15g,菊花 6g,夜明砂 15g(包煎),甘草 3g,水煎服,每周 4剂。脾虚气虚伴见口干渴者将党参换为西洋参 5g,一般情况用党参。兼血瘀者选加生三七粉、当归、川芎、丹参、生蒲黄、五灵脂,兼水湿者选加车前子、地龙,渗出较多者选加地龙、牡蛎。30天为 1疗程,共 3个疗程。有报道复方血栓通胶囊、复明散、明目十一味丸均对 DR有较好的疗效。虽然 DR 的机制现在还不明确,临床没有特效药物,但随着科学技术的提高和研究的不断深入,可能会找到更好的治疗方法。参考文献:1 张小玲,邱曙东,陈艳炯,等?糖尿病性视网膜病变发病机制研究进展 J?国际眼科杂志,2005,5(6)1239?1242?2 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