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癫痫及其临床合理用药
齐晓涟
首都医科大学宣武医院
T_b
目的要求
1. 掌握临床常用的抗癫痫药及新型抗癫痫药的药理作用、药代动力学特点、用法用量、不良反应、药物相互作用
2. 熟悉癫痫的药物治疗原则、抗癫痫药的作用机制
3. 了解癫痫的定义、病因、临床表现及病因学分类
内容介绍
1. 癫痫的定义、病因、临床表现、分类
2. 癫痫的药物治疗
3. 药物治疗原则、抗癫痫药的作用机制及临床常用的抗癫痫药
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一、癫痫概述
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（一）定义
癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾患，以脑部神经系统反复突然过度放电所致的间歇性中枢神经系统功能失调为特征。它是一种起源于大脑并反复发作的运动、感觉、自主神经、意识和神经状态不同程度的功能障碍。
癫痫具有发作性、短暂性、重复性、刻板性等特性，是一种常见的神经系统疾病。
（二）病因
遗传、年龄、觉醒与睡眠周期、内分泌的改变可影响癫痫的发作。发热、过量饮水、过度换气、饮酒、失眠、饥饿、强烈情感活动、精神激动、受惊等可诱发癫痫的发作。某些脑部疾病（如结节性硬化、原发性或转移性肿瘤、颅脑外伤、脑血管病等）和全身或系统性疾病（缺氧、低血糖、甲状旁腺功能减退、高血压脑病等）可引起癫痫。
（三）发病机制
癫痫的发病机制迄今尚未完全阐明。
癫痫具有两大特征：临床发作、脑电图上的痫样放电。正常人由于感冒、发热、电解质失调、药物过量、长期饮酒戒断、睡眠不足等也可有单次发作，但不能诊断为癫痫。
（四）临床表现
癫痫常见的临床表现有：意识丧失、口吐白沫、全身抽搐、愣神发呆、运动、感觉、精神异常、局部肌肉抽动。多种多样的临床表现存在共性与个性。
1. 共性
（1）发作性：癫痫突然发生，持续一段时间后迅速恢复，间歇期正常。
（2）短暂性：发作持续时间非常短，数秒或数分钟，除癫痫持续状态，很少超过5min。
（3）重复性：癫痫都有反复发作的特征。
（4）刻板性：就某患者而言，发作的临床表现几乎一致。
2. 个性
不同类型癫痫所具有的特征是一种类型的癫痫区别于另一种类型的主要依据。
【我的笔记】
（五）病因学分类
1.原发性癫痫
脑部无可以解释症状的结构变化或代谢异常。遗传可能是主要因素，据研究，特发性EP近亲患病率为2%～6%，明显高于一般普通人群。
2继发性癫痫
由于多种脑部病损和代谢障碍等引起。
癫痫发作根据临床和脑电图特点，可分为部分性发作、全面性发作、因资料不足或不能归入上述各类的发作。
（1）因资料不足或不能归入上述各类的发作
包括全身强直阵挛发作持续状态、失神发作持续状态、复杂部分性发作持续状态、部分性癫痫持续状态、在某些特定情况下发生的发作。
（2）全面性发作
全面性发作包括失神发作、肌阵挛发作、阵挛性发作、强直性发作、失张力发作。癫痫的全面性发作大部分与遗传有关，弥漫性大脑损害如缺氧、中毒等也可引起全面性发作。发作时伴有意识障碍或以意识障碍为首发症状，神经源痫性放电起源于双侧大脑半球。
（3）部分性发作
发作的起始症状从一侧大脑半球开始，EEG监测的痫性放电源于一侧大脑半球。根据是否有意识障碍，分为单纯部分性发作和复杂部分性发作。
癫痫病诊断一经确立，应根据医师的判定给予治疗，75%左右可以采用药物治疗，部分患者可以通过外科治疗。
（六）治疗目标
根除、控制癫痫发作或减轻、减少发作；保护、恢复大脑机能；尽可能保证病人身心健康地生活、工作、学习。
【我的笔记】
二、癫痫的药物治疗
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药物治疗是控制癫痫发作的主要手段，无明确病因或虽有病因但不能根除者及病因治疗后仍有发作者，都需药物治疗。
（一）药物治疗原则
1.起始用药
大多数患者一旦明确诊断，就应选择合适的药物治疗。对首次发作或1年以上发作1次者，在告知患者及家属抗癫痫药不良反应和不治疗可能的后果情况下酌情选择用药。
2.合理选药
依据发病类型和癫痫综合征，根据患者年龄、性别及药物不良反应、药物来源、价格等进行个体化治疗。选药不当不仅治疗无效且可能加重癫痫发作。
药物剂量应从小剂量开始，逐渐加量，达到既能有效控制癫痫发作又无明显不良反应为止。
3.单药和合理的多药治疗
单一药物治疗是基本原则。如治疗无效，可换用另一种单药，但应有一定的过渡期。单药治疗无效者，必要时可考虑联合用药。
根据药物性质将日剂量单次或分次服用。对于半衰期长的药物可1～2次/日，半衰期短的药物可3次/日，如卡马西平。联合用药应尽量避免将药理作用相同的药物合用，尽量避开有相同不良反应药物的合用。
4.正确处理和观察不良反应
（1）定期随访，常规体检。
（2）用药前查肝、肾功能，血常规，尿常规。
（3）用药后每月复查血常规，每季度复查肝肾功能，至少持续半年。
5.合理决定终止治疗的时间
全面强直阵挛性发作完全控制3～5年后，失神发作停止1～2年后可考虑停药。决定停药后应有一个缓慢减量的过程，一般不应少于1～1.5年。复杂部分性发作可能需要长期服药。
6.取得患者及其家属的合作
应让癫痫患者和家属了解用药的必要性和长期性，以及药物可能产生的不良反应。
（二）抗癫痫药的作用机制
主要包括钠通道调节作用、γ-氨基丁酸调节作用、兴奋性氨基酸受体拮抗和兴奋性氨基酸释放的调节作用几个机制。
特发性全面发作一线用药包括：
（1）肌阵挛：包括丙戊酸钠、拉莫三嗪。
（2）失神发作：包括丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三嗪。
（3）单纯部分发作：包括卡马西平、苯妥英钠、奥卡西平、拉莫三嗪。
（4）复杂部分发作：包括卡马西平、苯妥英钠、奥卡西平、拉莫三嗪。
（5）继发性全面发作：包括卡马西平、苯妥英钠、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠。
（6）全面性强直阵挛发作：包括丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯。
（7）失神发作、肌阵挛：包括丙戊酸钠、拉莫三嗪。
【我的笔记】
（三）需要监测血药浓度的抗癫痫药
1. 丙戊酸钠
（1）药理作用
增加GABA合成和减少GABA降解，从而升高抑制性神经递质GABA的浓度，降低神经元兴奋性而抑制发作；抑制Na+通道；作用于神经元突触后感受器，加强GABA的抑制作用；直接作用于对钾传导有关的神经膜活动。
（2）药代动力学特点
口服吸收快而完全，饭后服用可延迟吸收。生物利用度为100%，血浆蛋白结合率为80%～94%。主要在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排出，少量随粪便排出。T1/2为7～10小时，有效血药浓度为50～100μg/ml，与血浆蛋白呈非线性结合，能通过胎盘和分泌入乳汁。
（3）适应证
主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作、全身强直-阵挛发作。也用于单纯部分性发作、复杂部分性发作及部分性发作继发全身强直—阵挛发作。
（4）用法用量
成人常用量：每日600～1200mg，分2～3次服用。每日最大量为每日1.8～2.4g。
小儿常用量：每日20～30mg/kg，分2～3次服用。或每日15mg/kg，按需每隔一周增加5～10mg/kg，至有效或不能耐受为止。
（5）不良反应
常见腹泻、消化不良、恶心、呕吐、胃肠道痉挛、月经周期改变。
（6）药物相互作用
与抗凝药（华法林、肝素）合用，增加出血危险；与阿司匹林或双嘧达莫合用，延长出血时间；与苯巴比妥合用，后者代谢减慢，增加镇静作用。与氯硝西泮合用可防止失神发作，少数病例诱发失神状态；与苯妥英合用，使两者血药浓度改变；与卡马西平合用，二者血药浓度降低，半衰期缩短。
【我的笔记】
2. 卡马西平
（1）药理作用
增强钠通道灭活效能，限制突触后神经元和阻断突触前Na+通道，限制突触前、后神经元动作电位的发放，阻断兴奋性神经递质的释放。抑制T-型Ca2+通道的作用。增强中枢去甲肾上腺素能神经活性、促进抗利尿激素（ADH）分泌或提高效应器对ADH的敏感性。
（2）药代动力学特点
口服吸收缓慢且不规律；有效血药浓度为4～12μg/ml；血浆蛋白结合率约76%；经肝脏代谢，能诱发自身代谢，主要代谢产物为10，11-环氧化卡马西平。单次剂量口服T1/2平均为36小时（25～65小时）；长期服药，T1/2平均为 12～17小时。72% 经肾脏排出，28% 随粪便排出。能通过胎盘、能分泌入乳汁。
（3）适应证
单纯及复杂部分性发作的首选药，对复杂部分性发作疗效优于其他抗癫痫药。对失神发作、肌阵挛发作无效。可抗外周神经痛、抗躁狂、抑郁症，改善某些精神疾病的症状，抗中枢性尿崩症。
（4）用法用量
成人常用量：初始剂量每次100～200mg，每天1～2次，逐渐增加剂量至最佳疗效。
小儿常用量：儿童10～20mg/kg，维持血药浓度在4～12μg/ml。
（5）不良反应
常见视力模糊、复视、眼球震颤、头晕、乏力、恶心、呕吐。若药量过量，可出现肌肉抽动、震颤、角弓反张、反射异常、心跳加快、休克。
（6）药物相互作用
苯巴比妥、苯妥英钠可降低卡马西平的血药浓度而影响疗效；具有肝代谢酶诱导作用，使合用的抗凝药血药浓度降低，半衰期缩短，因此应定期检测凝血酶原时间；可降低合用的含雌激素的避孕药、环孢菌素 洋地黄类等的作用；与对乙酰氨基酚合用，引起肝脏中毒；红霉素、西咪替丁、异烟肼抑制本品代谢，引起本品血药浓度升高，出现毒性反应。
【我的笔记】
3. 苯巴比妥
（1）药理作用
①镇静、催眠、抗惊厥
②抑制中枢神经系统单突触和多突触传递，增加运动皮质的电刺激阈值，提高癫痫发作阈值，抑制放电冲动从致痫灶向外扩散。
（2）药代动力学特点
口服吸收快，有效血药浓度为10～40μg/ml，血浆蛋白结合率平均为40%；T1/2成人为50～140小时，小儿为40～70小时；65%经肝脏代谢，可刺激肝微粒体酶活性；代谢物及部分原形经肾排出体外；可透过胎盘，可从乳汁分泌。
（3）适应证
①癫痫大发作和部分性发作
②失眠、麻醉前给药
③新生儿高胆红素血症
（4）用法用量
成人：镇静、抗癫痫：每次0.015～0.03g，每日3次；抗惊厥：钠盐肌注，每次0.1～0.2g；癫痫持续状态：肌注一次0.1～0.2g；缓慢静脉注射一次0.25g，每日0.5g以内。
小儿：镇静：每次2mg/kg；抗惊厥：每次3～5mg/kg；
（5）不良反应
具有头晕、困倦等后遗效应；久用产生耐受性及成瘾性；多次连用警惕蓄积中毒；少数病人可出现皮疹、药热、剥脱性皮炎等过敏反应；注意不可突然停药，以免引起癫痫发作甚至持续状态。
（6）药物相互作用
与对乙酰氨基酚合用，可引起肝脏毒性；使对乙酰氨基酚、双香豆素、洋地黄毒甙、环孢菌素等药代谢加速。与苯妥英钠合用，其血药浓度变化不定；与卡马西平合用，此两种药物血药浓度降低，T1/2缩短；与丙戊酸钠合用，后者1/2缩短，肝毒性增加，本品血药浓度增高。与钙离子拮抗剂合用，引起血压下降。
【我的笔记】
4. 苯妥英钠
（1）药理作用
对大脑皮层运动区有高度选择性抑制作用；通过稳定脑细胞膜功能及增加脑内抑制性神经递质5-羟色胺和γ-氨基丁酸的作用，防止异常放电的传播；在脑组织中达到有效浓度较慢。
（2）药代动力学
口服易吸收，但慢而不规则；有效血药浓度范围为10～20µg/ml；在血液中约90%与血浆蛋白结合；口服片剂的生物利用度约79%；易透过血脑屏障，脑中心药物浓度较血中高2～3倍。口服，消除半衰期平均22小时。长期服用T1/2为15～95小时，甚至更长。主要经肝脏代谢，经肾排泄，碱性尿排泄较快。为零级药代动力学典型药物
（3）适应证
①复杂部分性发作（颞叶癫痫、精神运动性发作）
②单纯部分性发作（局限性发作）
③全身强直-阵挛性发作
④癫痫持续状态
（4）用法用量
成人常用量：一次50～100mg，每日2～3次，每日100～300mg；极量：一次300mg，一日500mg。
小儿常用量：体重30kg以下，按每日5mg/kg给药，分2～3次服用；每日不宜超过250mg。
（5）不良反应
常见行为改变、笨拙或步态不稳、思维混乱、发音不清、手抖、神经质或烦躁易怒，停药很快消失。过量，易出现视力模糊或复视、嗜睡、幻觉、恶心、语言不清，大剂量对小脑有毒性损害。
（6）药物相互作用
氯霉素、异烟肼减低苯妥英钠的代谢；长期应用对乙酰氨基酚者，合用本品可增加肝脏毒性且疗效降低。含镁、铝或碳酸钙的制酸药应与本品相隔2～3小时分开服用；与卡马西平合用时，通过肝药酶代谢而降低后者的血药浓度。
【我的笔记】
（四）新型抗癫痫药
1. 奥卡西平
（1）药理作用
奥卡西平为卡马西平的10-酮基的结构类似物，是前体药；在体内大部分（70%）代谢为有活性的10-羟基代谢物；阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，稳定过度兴奋的神经细胞膜，抑制神经元重复放电，降低经突触传递的兴奋冲动。本品和MHD使钾离子内流增加，对钙通道有调节作用。
（2）药代动力学特点
口服易吸收，服用剂量在300～2400mg/d时，MHD血浆浓度与剂量呈线性关系。95%以代谢物形式从肾脏排出，4%从粪便排出。本品T1/2约2小时，MHD T1/2约9小时。老年人MHD血浆峰浓度和AUC值较年轻人高约30%～60%。儿童MHD消除半衰期缩短为5～9小时。
（3）适应证
①复杂部分性发作、全身强直-阵挛性发作的单药治疗。
②难治性癫痫的辅助治疗。
（4）用法用量
成人：开始剂量300mg/d，可逐渐增量至600～2400mg/d；剂量超过2400mg/d时，神经系统不良反应增加。
小儿：从8～10mg/kg . d开始，可逐渐增量至600mg/d；以上每日剂量均应分2次服用。
（5）不良反应及注意事项
不良反应常见复视、胃肠功能障碍、皮疹、共济失调、眼震、易激惹。
（6）药物相互作用
影响其他抗癫痫药代谢，降低卡马西平的血药浓度，升高苯妥英钠、苯巴比妥的血药浓度；与上述抗癫痫药合用时，可降低MHD药物浓度。
【我的笔记】
2. 加巴喷丁
（1）药理作用
为人工合成氨基酸，结构与γ-GABA相近；随Na+通道，经过肠黏膜和血脑屏障，结合于大脑皮层、海马和小脑，影响神经细胞膜的氨基酸转运。
（2）药代动力学特点
口服易吸收；脑脊液浓度约为稳态血药浓度的20%；生物利用度与剂量有关，口服单剂量300mg，生物利用度为60%；但剂量增加，生物利用度反而降低。广泛分布于全身，胰腺、肾脏分布尤多。在体内不代谢，以原形经肾排出，排泄率与肌酐清除率成正比。T1/2为5～7小时，肾脏损伤时，排泄减慢，血浆蛋白结合率很低。
（3）适应证
①部分性癫痫发作和继发全身性强直阵挛性癫痫发作（12岁以上）。
②小剂量有镇静作用，可改善精神运动性功能。
③对常规治疗无效的某些部分性癫痫发作可用作辅助治疗。
④可用于部分性癫痫发作继发全身性发作。
（4）用法用量
成人：第一天300mg，睡前服；第二天600mg，分2次服；第三天900mg，分3次服。
（5）不良反应及注意事项
常见嗜睡、头晕、共济失调、疲劳；过量可出现严重腹泻、复视、 头昏、嗜睡、口齿不清，甚至死亡。
（6）药物相互作用
与其他抗癫痫药（丙戊酸钠、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠）和避孕药不相互干扰；最好不与抗酸药合用。
【我的笔记】
3.拉莫三嗪
（1）药理作用
减少钠通道的钠内流，增加神经元稳定性；抑制脑内兴奋性氨基酸-谷氨酸、天门冬氨酸释放，抑制电压依赖性钙离子通道；特异性作用于Na+通道，不影响正常神经元活动，基本不影响认知功能。全面发作女性患者优于丙戊酸钠。
（2）药代动力学
口服吸收完全，不受食物影响；生物利用度可达到100%，血浆蛋白结合率约为55%，表观分布容积为0.9～1.3L/kg。主要经肝脏代谢，以葡萄糖醛酸结合物的形式经肾脏排泄。平均血浆半衰期为29小时。
（3）适应证
主要用于其他抗癫痫药不能控制的部分性和全身性癫痫发作的辅助治疗。
（4）用法用量
成人：初始剂量25mg，每日1次，2周后每日50mg，每日1次。每1～2周增加剂量一次，直至达到最佳疗效。有效剂量为100～200mg/d，每日一次或分2次服用。
（5）不良反应
常见头痛、头晕、嗜睡、视物模糊、复视、共济失调、皮疹、恶心、呕吐等。
新型抗癫痫药
（6）药物相互作用
与酶诱导剂卡马西平、苯妥英钠合用，平均半衰期缩短约一半；与酶抑制剂丙戊酸合用，平均半衰期约延长一倍，为11.2～51.6小时（平均27小时）。
【我的笔记】
4. 托吡酯
（1）药理作用
选择性阻断电压依赖的钠通道，限制持续的反复放电；作用于γ-氨基丁酸受体，可增强γ-氨基丁酸的神经抑制作用；作用于谷氨酸受体，可降低谷氨酸介导的神经兴奋作用。
（2）药代动力学特点
口服吸收迅速，达峰时间长短与口服剂量有关；生物利用度约为80%；血浆蛋白结合率为9%～17%；半衰期18～23小时，与酶诱导剂合用时，代谢加速，半衰期12～15小时。口服剂量的20%在体内被代谢，其他80%以原形药及其代谢产物从肾脏排出；与肝酶诱导剂合用时，有50%的药被代谢。
（3）适应证
作为其他抗癫痫药的辅助治疗，用于单纯部分性、复杂部分性发作和全身强直—阵挛性发作，尤其Lennox-Gastaut综合征和West综合征（婴儿痉挛症）。
（4）用法用量
成人：初始剂量每晚25～50mg，每周增加1次，每次增加25mg，直至症状控制为止。有效剂量为每日200～300mg。
2岁以上儿童：初始剂量每日12.5～25mg，逐渐增加至5～9mg/（kg·d），维持剂量100mg，分2次服用；体重大于45kg儿童有效剂量范围与成人相当.
（5）不良反应及注意事项
主要不良反应包括头晕、疲劳、复视、眼震、嗜睡、情绪不稳、抑郁、共济失调、食欲减退、失语、注意力障碍、意识模糊。本品不良反应的发生与用药剂量无关。
（6）药物相互作用
与其他抗癫痫药合用，不会导致这些药的血药浓度改变；卡马西平和苯妥英钠可降低本品血药浓度；可降低口服避孕药疗效及增加苯妥英钠血药浓度。　
【我的笔记】