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C TOPI C Th e Pr og r e s s i on of M a na g e me nt i n Ch r o n i c Obs t r u c t i ve Pu l mon a r y Di s e a s e 慢性阻塞性肺疾病的 治疗进展 中山大学附属第一医院呼吸内科 周宇麒博士 谢灿茂教授【中图分类号】R 5 6 3 【文献标识码】A 【文章编号】1 6 7 1 9 4 5(2 0 0 6)0 1 0 0 2 9 0 4 D c o P D 急 性 加 重 期 的 治 疗 慢性阻塞性肺疾病(C hr on i c o b s t r u c t i v e pul mo na r y di s e a s e，C OP D)是一种疾病状态，以不完全可 逆的气流受限为特征，气流限制通常是 进行性且伴有肺对有害颗粒或气体的异 常炎症反应【l 1。如患者出现症状的加重 和(或)需要增加药物的治疗，称为 C O P D的急性加重(a c u t e e x a c e r b a t i o n o f C O P D，A E C O P D)。C O P D是 一种可预防和治疗的疾病，本文将就 C O P D急性加重期和稳定期治疗的最新 进展作一综述。药物治疗 1 支气管舒张剂 吸人性的短效 D 2受体激动剂优先用于 A EC O P D的 治疗，可联合应用抗胆碱能药物 4,5 1。近 年研 究 发现 长 效 D受 体 激 动 剂(L A B A s)、白三烯受体拮抗剂在 A E C O P D的早期治疗中有一定的作用，虽然尚不能影响C O P D的发展进程，已 有几项随机、安慰剂对照研究显示吸入 的短效和长效支气管舒张剂(包括短效 的沙丁胺醇、异丙托品、沙美特罗和法 莫 特 罗，噻托 溴 胺 等)可 以减 少 A E C O P D的发作频率，减轻症状。规律 吸入长效支气管舒张剂的效果优于短效 舒张剂 1 6 。目前很多研究证明，C O P D急性发 作期吸入 D 2 受体激动剂与胆碱能受体 拮抗剂的疗效是等同的。对于C O P D急 性期患者如果同时应用 D 2 受体激动剂 和胆碱能受体拮抗剂其疗效叠加，大大 减少了患者急性发作期的时间并且显著 提高患者第 1 秒用力呼气量(F E V一)水 平；但是对于C O P D稳定期患者，因为 呼吸专题 持续存在一定程度的气流受限，注重的 是药物作用时间长而不是起效快，所以 首选胆碱能受体拮抗剂1 7 1。2 糖 皮质激素 A E C O P D的患者 全身短期应用激素可改善肺功能，缩短 恢复时间，减少住院率，减少复发率和 提高生活质量【8 1。目前建议 口服泼尼 松3 0 4 0 mg 0，疗程 1 0 1 4 d【1 0,1 1 1。但 是，目前对激素治疗的最佳剂量和疗程 仍未确定。近年已有几项研究观察吸人性糖 皮质激素(I C S s)治疗 A E C O P D的效 果。Ma l t a i s 等【l 2 1 研究对比了I C S s(布 地奈德雾化液 2 rag 6 h7 2 h+布地 奈德干粉吸入2mg d7 d)、口服泼尼 松(3 0 m 1 2 h7 2 h+4 0 mg d7 d)和安慰剂3 者的疗效。发现最初3 天 激素两组 F E V一改善明显高于安慰剂 组，激素治疗两组 F EV1的改善无差 异。泼尼松组动脉氧分压(P a O2)改善 较明显，激素两组除 P a C O2明显下降 外，其他临床结果是相同的，不良反应 发生率也是相同的。作者认为 I C S s 是 替代口服激素治疗 A EC O P D的的较好 疗法。COP E研究发现对病情较轻的 中国 处方药 2 O O 6 1 N O 4 6 1 29 维普资讯 http:/ 聚焦 OcUS A E C O P D，如停止吸入激素，急性加重 的频率又可增加】。目前比较明确的 是 I CS s 仅对病变程度重者有效】。3 抗生素近1 0 多年的研究支持，感染是C 0 P D一个主要的因素。8 0 的 A EC O P D由下呼吸道感染引起，2 0 由 环境因素和服药的依从性差等非感染因 素有关。A E C OP D下呼吸道感染的病原 体中，4 0 5 0 为细菌，3 0 4 0 为 病毒，5 1 0 为非典型病原体 I 5】。近 年来从AE C O P D 患者分离的病原体在 不同报道中虽有差异，但仍以流感和副 流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球 菌最常见。C O P D 的病情严重程度影响 病原体的类型和分布，肺功能愈差，肠 杆菌和铜绿假单胞菌等G一 杆菌分离率 增加。根据 Mi r a v i t l l e s 1 6 1 的“阈值假 说”，抗菌治疗存在如下的可能：减少 气 道 内 细 菌 的 负 荷 量，可 减 少 AE C O P D；早期用抗生素治疗，可缩 短急性加重(A E)的恢复时间；强力 的较广谱的抗生素可以延长 AE的间 期。如果这些可能性都存在，那么，抗 生素的预防性治疗、早期或新的抗生素 应用就可以改善患者的预后。Wi l s o n 等 最近报道，应用新型喹诺酮类莫 昔沙星与阿莫西林、克拉霉素和头孢呋 辛酯等常用药物对比，临床治愈率、细 菌清除率高于常用药物组，且莫西沙 星组在治疗过程中较少并用其他抗生 素(P5 0 ，无附加危险因素。其主 要病原体为流感和副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌。推荐经验性 治疗药 物有阿莫 西林、多西环 素、S MZTMP。复杂型：痰量增加，呈脓性，F E V 4 次，有重要合并症，营养不良，长期口服糖 皮质激素。除上述病原体外，G一杆菌 可能增加，且常对 D内酰胺类抗生素 耐药。推荐药物有喹诺酮类、D一内酰 胺类 B一内酰胺酶抑制剂、第 2、3 代头孢菌素、新大环内酯类。慢性化脓型：多数为合并支气管 扩张，临床持续咳嗽、脓痰和频繁恶 化。除复杂型所常见病原体外，肠杆菌 科和假单胞菌属细菌增加。推荐药物 有环丙沙星或其他静脉用抗假单胞菌 抗生 素。必须强调，A E C 0 P D 临床病情严 重程度差异甚大，临床抗菌治疗需要 就其影响预后的危险因素进行充分评 估。这些因素包括：感染G一 肠杆菌科 细菌的可能性；定植菌的情况；既往 急性加重史和抗生素疗效；患者肺功 能对抗菌治疗失败可以承受的程度；需要临床决策的其他因素。在A E C O P D早期及时进行干预是否 可以改善预后?最近Wi l k i n s o n 等 的 前瞻性研 究表 明早期 治疗可 以改善 A EC 0 P D的后果。他们对 1 2 8 例 C O P D 患者进行了6年的研究，所有的患者使 用日记卡记录每天的症状水平。1 2 8 例 患者共有 1 0 9 9次急性加重，其中只有 6 5 8 次向医师报告。在接受治疗的6 2 5 例 次A E中，H1 例次联合应用抗生素和口 服泼尼松龙，3 5 9例次单用抗生素，2 5 例次单用泼尼松龙。发生A E到接受治 疗的平均时间或称延迟时间为 3 6 9 d，A E的恢复时间平均 1 0 7 d。如早期向 医师汇报，早期用泼尼松龙治疗，恢复 时间可缩短 2 6 3 d，并可减少住院率和 提高生活质量。单用抗生素治疗则效果 不明显。非药物治疗 1 控制性低 浓度 氧疗 氧疗 是 C OP D急性加重期治疗的基础，在无 并发症的急性加重期病人，足够的氧 合很容易达到，但 C O2潴 留也会随之 发生。所以应给予低浓度吸氧，而且 一旦氧疗开始，需定期做动脉血气分 析检查，以保证 足够 的氧合而没有 C O2潴留或酸中毒。2 通 气支持 通 气支持包括无创 性机械通气和有创性机械通气。无创性 机械通气易于实施和拆卸，依从性强，无须气管插管，避免人工气道诸多不良 反应如增加感染机会、肺损伤等。近 年来无创性机械通气应用较为广泛，在 合适的病人中，其成功率可达 8 0 8 5。无创机械通气可增加 p H值，减 少C 0 2 量。更重要的是降低死亡率和气 管插管的机会。C OP D稳定期的治疗进展 C O P D患者随着病情的发展，肺功 能逐渐下降、生活质量逐渐恶化、病死 率逐渐升高，已成为一个重要的公共卫 维普资讯 http:/ 生问题。迄今能证明有效延缓肺功能进行性下降的措施仅有 戒烟【2 1】。目前的药物均不能扭转 C O P D 肺功能的长期下降，因此 C OP D 药物治疗主要在于缓解症状和(或)并发症。药物治疗 1 I C S s 在稳定期 C O P D 中的疗效1 9 9 7 年v a n Gr u n s v e n 等【2 2】分析了3 组试验，患者平均 F E VI=4 5 预计值，结果 长期吸入激素(2 年)可以延缓肺功能的下降 3 4 mL年，而急性发作次数无明显改变，但这 3组试验中可能包含了哮 喘在内。2 0 0 1 年A b d u l l a h AI s a e e d i 等【2 3 分析了 9 组试验，只对吸入激素和C O P D急性发作做了Me t a 分析，限制时间为 大于6 个月。发现吸入激素可以明显减少急生发作率约 3 0 0 0，但 对肺功能情况未做分析。2 0 0 2 年H i l a n d等 对 TOPI C 呼吸专题 性反应，后者包括皮肤改变、H PA轴受抑和骨密度降低、糖代谢影响等，老年人特别是有基础疾病如糖尿病者尤需 注意 1 2 8 。3 吸入型长效抗胆碱药在 C O P D的治疗 中的作用 英国 一项研究表明，对于健康对照组和 C O P D稳定期患者，提前 应用选择性M2 受体激动剂毛果芸香碱可以通过负反馈机制有 效阻止吸入冷空气引起的支气管收缩，说明M2 受体功能对于 C O P D患者病情稳定十分重要】。吸入型抗胆碱药噻托溴 铵通过对气道平滑肌上毒蕈碱受体的长时间阻断作用，可 持久扩张支气管，明显改善患者的症状和肺功能，并且不 增加乙酰胆碱的释放，不良反应较少，对延缓 C OP D病情 恶化，较沙美特罗更为有效，可用于 C OPD的 础 FE VI 5 0 的研究组中，F EV,可延缓下降 l 8 3 roL 1 年(J D=0 0 7)。这篇文献其实是综合了1 9 9 7 年和 2 0 0 2年两篇Me t a分析的试验，结果的不一致性表明所选研 究之间存在一定差异性，包括年龄、性别、吸烟、常规用药、基础肺功能以及合并其他疾病等。因此，结合5 项大规模临床试验和4 篇Me t a 分析，看来 长期吸入激素并不能延缓肺功能的进行性下降，即使可以，绝对值也很小。2 I C S s 和吸入型 D z 受体激动剂(L A B A s)联用在C O P D 的 治疗中的作用 目前主张 I C S s 和 L A B As 联合用于C O P D治 疗，认为长期使用可减少C O P D急性发作次数，缩短 C OP D 急性发作病程，改善肺功能，提高生活质量_ 2 6-一 2 1。与全身用 糖皮质激素相比，I C S s 不良反应尽管明显降低，但长期较大 剂量使用仍可出现一些不容忽视的不良反应，如局部与全身 长期治疗【3 0 1。4 抗氧化剂在 C O P D的治疗 中的作 用 氧化剂参与了C O P D的病理过程，具有 损伤作用，可加强弹性蛋白酶的活性和 粘液的分泌。此外，还能活化多种致炎 因子，如I L一8 和诱导型一氧化氮(N O)合酶。这 些均提示抗 氧化剂可用于 C OP D治疗【3 1】。N一乙酰半胱氨酸在体内 外均有抗氧化作用，能抑制内毒素诱发的 症反应，在C O P D患者中可减慢F E V,的下降 速度。N a s c y s t h l y n(N A L)是N一乙酰半胱氨酸的 赖氨酸盐，可吸入使用且无明显不良反应，能提高肺泡上皮 谷胱甘肽(GS H)含量，抑制中性粒细胞释放过氧化氢和超 氧阴离子。更有效的抗氧化剂 a 一苯基叔丁基硝酮(a p h e n y l Nt e r t b u t y l n i t r o n e)能阻断细胞内氧 自由基 生成，现已开始临床研究，但尚无结论。5 茶碱类药物在 C O P D的治疗中的作用 缓释型茶碱不 仅可解除气管平滑肌痉挛，而且具有抗炎和调节免疫、兴奋 呼吸中枢、增强膈肌收缩能力等多种功能，在 C O P D 治疗 中应用广泛 _3 2】。但由于它的毒性，常作为二线用药。非药物治疗 1 康复治疗 肺康复治疗的基本原则是减少症状，改 善生活质量。一个综合性的肺康复项 目包括运动训练、营养 咨询和教育。呼吸锻炼应在病情稳定时进行，若有急性感染 中国处方 药 2 0 0 6 1 N O 4 6 I 31 维普资讯 http:/ 聚焦 或心肺功能衰竭时均应暂停。呼吸肌锻炼的目的是改变浅快 呼吸为深慢有效呼吸，利用腹肌帮助膈肌运动。包括：呼 吸肌锻炼，如控制性呼吸和缩唇呼吸。吸气阻力器锻炼。呼吸肌休息。C O P D病人提倡高蛋白、高脂肪和低碳水化 合物饮食。尽量避免葡萄糖过多摄入，因碳水化合物可增加 C 0 2的产生，加重呼吸系统负担，加重呼吸衰竭。2 氧疗氧疗的目的是使P a O 27 9 8 k P a或血氧饱 和度(S a O 2)上升至 9 0 ，使P a C O 2上升不超过 1 3 3 k P a 或 p H7 2 5。研究表明1 3 4 ，长期家庭氧疗(L T O T)是能 影响 C O P D 患者预后的最重要治疗手段。L T O T 可提高患 者血红蛋白氧合程度，增加氧的组织运输，防止和逆转缺氧 所致的组织损伤和器官功能障碍，延缓肺动脉高压进展，改 善生命质量，延长生命时间。L q D T的指征：P a C h 7 3 k P a 或 S a O 2 1 5 h 方可靠有效，通常流量为 2 4 L mi n，氧疗 过程中注意不使P a C O 2过高。3 手术治疗对于内科治疗不能奏效的终末期C O P D患 者，可采取手术治疗。方法包括肺大疱的切除、肺减容术和 肺移植。在严格选择的病人中可能获得一定效果。参考文献【l】叶任 高 陆再英主骗 内科学 第六版 北京：人 民卫生 出版社 2 004 576 4 【2】Mu r e a y C J L L o p e z ADEv i d e n c e b a s e d h e a l t h p o l i c y-l e s s o n s f r o m the g l o b a l b u r d e n o f d i s e a s e s t u d y S c i e n c e，1 9 9 6，2 7 4(5 2 8 8)：7 4 0-3 【3】周玉民，冉 丕鑫 慢性 阻塞性肺疾 病的流行病 学中国呼吸 与危 重监护杂志 2 0 0 4 3(2)：6 8 7 0 I4】F ri e d m a n M，S e r b y C，Me n j o g e S，e t a1 P h a r mo c c o n o mlc e v a l u a ti o n o f a c o mb i n a ti o n o f i p r a t r o p i u m p l u s a l b u t e rnl c o mp a r e d wit h i p r a t r o p i u m a l o n e a n d alb u t e r o l alo n e i n COP D Ch e s t 1 9 9 9 I l 5(3)：6 3 5-6 41 I5】Ca mp b e l l S F o r COP Da c o mb in a ti o n o f i p r a p iu m b r o mi d ea n dal b u t e r o l s u l f a t ei smo r e e f f e c t i v etha n a lb u t e r o l b a s e Ar c hI n t e r nM e d，1 9 9 9，l 5 9(2)：1 5 6一 l 6 0 【6】Ca l v e r l e y PM ARe d u ci n g t he f r e qu e n c y a n d s e v e r i t y o f e x c e r b a t i o n s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l mo n a r y d i s e a s e P r o c Am T h o r a c S o c，2 0 0 4，l(2)：l 2I-l 2 4 【7】S n o w v，L a s c h e rS，P il s o nC，e t al Th e e v i d e n c e b a s ef o r ma n a g e me n t o f a c u t e e x a c e r b a t i o n o fC OP D Ch e s t，2 0 0l，I l 9(4)：I l 8 5 1 l 9 0 I S W il k i n s o n T M，Do n ald s o n GC，Hu r s t J R，e t a 1 E a r l y the r a p y i mp r o v e s 3 2 I 中 国 处 方 药 2 O O 6 1 N O 4 6 o u t c o me s o f e x a c e rba ti o n s o f c h r o n ic o b s t r u c t i v e p u l mo n a r y d i s e a s e Am J Re s p i r Cr i t Ca r e Med，2 0 0 4，l 6 9(1 2)：l 2 9 8 一 l 3 0 3 【9】Aaro n S D，Vand e r nh e e n K L，He be r t e t a 1 Ou t p a t i e n t o r a l p r e d n i s o n e a f t e r e me r g e n c y t r e a t me n t o f c h r o n i c o b s tr u c ti v e p u l mo n a r y d i s e a s e N E n g l J Me 0,2 0 0 3 3 48(2 6)：2 6 l 8-2 6 2 5 【l 0】P a u we l s R A，Bu i s t AS，Ca l v e r l e y P M，e t a 1 Gl o b a l s t r a t e g y f o r the d a g n o s i s，man a g e me n t，and p r e v e n ti o n o f c h r o n i c o b s tr u c t i v e p u l mo n a r y d i s e a s e NHL B W HO Gl o b a l I n i t i a t i v e for Ch r o n i c Ob s t r u c t i v e L u n g Di s e a s e(GOLD)Wo r k s h o p s u r a n a a r y Am Re s p i r Crit Ca r e Me d，2 0 01 1 6 3(5)：1 2 5 6 1 2 7 6 【I l 1 Ce l l i BR，Ma c N e eW S t a n d a r d sfor t h ed i a g n o s i s a n dt r e a tm e n to f p a-t i e n tswi th COP D：a s u mma r yo f the AT S ERSpo s i ti o np a p e r E u rR e s p i r J，2 0 0 4，2 3 (6)：9 3 2 9 4 6 【1 2】M a l t a i s F，Os t i n e l l i J，Bo u r b e a u J，e t a 1 C o mp ari s o n o f n e b u l i z e d b u d e son id e and o r a l p r e d nis o l o n e wi th p l a c e b o i n the t r e a tm e n t o f a c u t e e x ac e rba-t i o n s o f c h r o n ic o b s t r u c t i v e p u l mo n a r y d i s e a s e：a r a n d o miz e d c o n t r o l l ed tr i a1 A m JR e s p i r Cri t CareMe d。2 0 0 2，1 6 5(5)：6 9 8 7 0 3 【l 3】v an d e r V a l k Mo n n i n k h o f E v an der P ale n J，e t a1 E ff ec t o f dis c o n t i n u a t i o n o f i n h a l e d c o r t ic o s t e r o i d s i n p a t i e n t s wi t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l mo n a r y d i s e ase：the COP E s t u d y Am J Re s p i r C rit Ca r e Me d，2 0 0 2，1 6 6(1 0)：l 3 5 8 1 3 6 3 【1 4】J o n e s P W，W i l l i t s L R，B u r g e P S，e t a 1 Di s e a s e s e v e rit y and e f f ect o f fl u ti c a s o n e p r o p i o n a te o n c h r o nic o b s tr u c ti v e p u lmo n a r y d i s e a s e E u r Re s p i r J 2 0 0 3，2 l(1)：6 8 7 3 【1 5】S e th i S I n f ectio u s e ti o l o g y o f acu te e x a cerba ti o n s o f c h r o n i c b r o n c h i ti s Ch e s t，2 0 0 0，l 1 7(5 s u p p l 2)：3 8 0 S 3 8 5 S 【1 6】Mi r a v i t l l e s M Ex ace r b a ti o n s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l mo n a r y d i s e a s e：wh e n a r e b a c t e ri a i mpo r t a n t?E u r Re s p i r J,2 0 0 2，3 6(2 0 s u p p l 3 6)：9 S 1 9 S 【1 7】W i l s o n R，Al l e g r a L，Hu c h o nG，e t a1 S h o r t ter m andl o n g term o u t c o me s o f mo x i fl o x aci n c o mp a r e d t o s t a n d a r d anti b io ti c tr e a tm e n t i n a c u te e x a c e rba ti o n s o f c h r o n i c b r o n c h i t i s Ch e s t 1 2 5(3)：9 5 3 9 6 4 【l 8】何札 贤 慢性 阻 塞性 肺疾患 急性 加重 的细 茵阚值假说 与抗 茵 治疗 内科 急危重 症杂志 2 0 0 3，9(1)：l 一 3 【1 9】Wi l k i n s o n T M，Do n ald s o n GC，Hu r s t J R，e t a1 E a r l y the r a p y i mp r o v e s o u tc o me s o f e x a cerba ti o n s o f c hro n i c o b s t r u c tiv e p u l mo n a r y d i s e ase Am J R e s p ir C r i t C areMe d，2 0 0 4，1 6 9(1 2)：l 2 9 8 1 3 0 3 【2 0】P I ant P K，Owe n J L，E l l i o t t MW No n i n v a s i v e v e n ti la ti o n i n acu te e x ac-e r b a t i o n s o f c h r o n i c o b s t rnt i v e p u l mo n a r y d i s e a s e：l o n g t e rm s u r v i v al an d p r e d i c t o r s o f i n-h o s p i ta l o u r t c o me T h o r a x，2 0 01，5 6(9)：7 0 8 71 2 【2l】中华医学会呼吸 病学分会慢性 阻塞性肺疾病 学组 慢性 阻塞性 肺疾病诊治指 南 中华结核和呼吸 杂志 2 0 02 2 5(8)：4 5 3 4 60 【2 2】v an Gmn s v e n P，v an S c h a y c kC，e t a1 L o n gterm e ff ect s o f i n h aled c o r ti-c o s ter o id s i n c h r o n i c o b s t r u c ti v e p u l mo n a r y d i s e ase：a me t a an aly s i s Th o r a x，1 9 9 9，5 4(1 1：7 1 4 【2 3】Al s a ced i A，S i n DD，Mc Al is t e r F A，e t a 1 Th e E m，c t s o f I nh aled Co r ti c o s t e r o i d s i n Ch r o n i c Ob s tr u c tiv e P u l mo n a r y Dis e a s e：A S y s t e ma t ic R e v i e w o f Ran-d o mi z e d P l a c e bo-Co n t r o l l e d T r i als Am J M e d，2 0 0 2，I l 3(1)：5 9 6 5 【2 4】K r i s t i nB，Hi g h l andMD，C h arl i e S，e t a 1 Lo n g-T e rm Eff ec tso f I nh aled Co r t i c o s ter o i d s o n F E V l i n P a ti e n ts wi th Chro n i c Ob s t r u c t i v e Pu l mo n a r y Di s e a s e An n I n tern Me d，2 0 0 3，l 3 8(1 2)：9 6 9-9 7 3 (本 文参考文献共 2 9条，因版 面原 因保留 2 4条，如需查 阅全部参考 文献请与骗辑部联 系或到 W W W C h i n a p d n e t 上 查闼)维普资讯 http:/