氧化应激与动脉粥样硬化.pdf

进展述评医学与哲学 年月第 卷第 期总第 期 ，氧化应激与动脉粥样硬化杨丽珍张国刚摘要：活性氧是细胞内多种氧化还原反应的正常代谢产物，当活性氧的生成速率大于清除时，过多的活性氧会直接损伤细胞，还可通过信号转导系统引发一系列病理生理过程。各种氧化物前体可刺激血管细胞产生活性氧，加速动脉粥样硬化的形成和发展。他汀类、普罗布考等药物是目前最有希望的治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的抗氧化药物。关键词：活性氧，氧化应激，动脉粥样硬化，抗氧化治疗中图分类号：文献标识码：文章编号：（），：，：，中南大学湘雅医院心内科湖南长沙 通讯作者，：由动脉粥样硬化（，）引起的心脑血管疾病严重危害着人类健康，在欧美一些国家已经成为危及人类健康的一号杀手，因此，对 发生发展机制的研究尤显重要。动脉粥样硬化的发病机理较为复杂，且至今尚不明确其发病机制。近年来研究发现，氧化应激与 的发病密切相关。但大多数来自临床的抗氧化物治疗并未取得预防 性疾病及其并发症的预期效果。氧化应激氧化应激学说是动脉粥样硬化斑块形成学说中的重要组成部分。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内或细胞内活性氧的产生与抗氧化之间失衡，从而导致组织的损伤。具体指活性氧（，）的生成速率大于清除速率，而在体内蓄积，并引起一系列生物反应的过程。主要包含超氧阴离 子（）、羟自由 基（）、过 氧 化 氢（）、一氧化氮（）等。正常情况下，活性氧由机体正常代谢产生，具有杀死有害微生物，调节免疫力等独特的生理作用，是机体防御不可或缺的。近年来研究发现，小剂量 可作为细胞内第二信使发挥作用，对于维持机体组织细胞的正常功能起到重要作用。当机体处于氧化应激状态时，体内组织细胞 增加，超过机体的清除能力，导致 蓄积。由于 性质活泼，在很短时间内就可以与其他物质反应，而且往往以连锁反应的方式进行。因此一旦机体内活性氧的生成与清除间的动态平衡被打破，会快速的增多累积，造成的损伤也逐步扩大。在机体处于氧化应激过程中时，大量生成，对核酸、蛋白质及脂质均可产生损伤，氧自由基的强氧化作用，可直接或间接地对细胞及生物大分子产生各种毒性作用，导致机体可逆或不可逆的损伤，甚至引起细胞凋亡或坏死。生物体内活性氧自由基主要由某些酶促反应或非酶促反应产生，其中，酶促反应系统包括呼吸链氧化磷酸化及微粒体细胞色素 等，其中参与酶促反应的酶主要包括：尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（）氧化酶、黄嘌呤氧化酶（）、环加氧酶、脂氧合酶。目前研究表明 氧化酶是血管内生成 的最主要酶体，该酶参与了 的发生和发展的过程。而非酶促反应指氧与有机化合物反应以及电离辐射引起的共价键化合物均裂等过程，这些过程同样也会产生大量自由基。机体在排除毒物、防御电离辐射等情况下，多数由酶促反应生成。因线粒体作为能量代谢的重要细胞器，是细胞内产生 的主要部位，但同时也是氧化损伤的靶点，与 病变形成和发展有关。活性氧对血管细胞的效应氧化应激与动脉粥样硬化 杨丽珍等医学与哲学 年月第 卷第 期总第 期 ，对内皮功能的影响内皮依赖的血管扩张，由于血管壁失去生物活性而受损，活性氧引起内皮细胞凋亡、增加单核细胞粘附和在血管生成中起作用：（）损伤内皮依赖的血管扩张 动物模型中，在很多疾病的情况下，内皮功能障碍与活性氧增加有关。由于 灭活，重要的是超氧化物歧化酶（，）能改善高胆固醇动物内皮依赖性血管扩张，血管紧张素输注和去氧皮质酮醋酸盐致的内皮功能障碍或心力衰竭可被 逆转。（）诱导内皮细胞凋亡 内皮损伤或暴露于和诱导的细胞凋亡，导致内皮细胞丧失，造成 发生和促凝血状态。、血管紧张素、高葡萄糖和肿瘤坏死因子（，）导致的内皮细胞凋亡，能被 、过氧化氢酶（，）和抗氧化剂 乙酰氨基半乳糖（，）和维生素抑制。内皮细胞从细胞外基质脱落，这是另一类型的细胞程序性死亡称为 ，这一过程也与细胞内活性氧增加有关，可能是通过线粒体，这种凋亡能被 和黄素蛋白酶如 氧化酶抑制剂（，）抑制；（）诱导内皮细胞粘附分子表达。内膜在正常情况下，存在无炎症的表面，但很多促炎症因子刺激剂诱导内皮细胞粘附分子表达，导致单核细胞粘附和最终形成 损伤。血管内皮粘附分子（）和细胞间粘附分子（）的表达是活性氧依赖的。和 诱导 基因表达能被抗氧化剂（，）和 抑制。此外，由振荡切变力应激诱导的 和 表达也能被 抑制。总之这些结果说明活性氧促发炎症细胞粘附；（）血管新生。内皮细胞迁移、增殖和血管形成都是血管生成过程的必须事件，活性氧可能直接参与这些机制，因为已知 诱导内皮细胞增殖和迁移，以及介导淋巴细胞激活的血管形成。活性氧也作为血管生长因子如血管内皮生长因子（，）的介导剂。对血管平滑肌细胞功能的影响这些过程研究得最清楚的是细胞生长，但活性氧也涉及平滑肌细胞迁移、炎症介导剂和基质成分表达。此外，活性氧还参与血管平滑肌细胞收缩。氧化应激对脂质、蛋白质及核酸的影响氧化应激与 发生发展的关系，是目前 研究领域的热点，但其确切机制，目前尚未明。氧化应激时生成的 ，对构成生物体的脂类、蛋白质、核酸均可产生氧化作用，且 作为第二信使，在细胞信号传导过程中也产生一定作用，从多角度、多方位促进 形成及发展。氧化应激对脂质的损害活性氧自由基对机体造成的最大损害是使脂质过氧化。脂质过氧化过程是一个产生自由基和自由基参与的链式反应，每一步都有氧自由基中间产物的产生和参与。生物膜上的许多不饱和脂肪酸对活性氧自由基的进攻非常敏感，而且一旦反应启动，就会以连锁反应方式进行下去，造成大量脂质过氧化物的产生。这些过氧化物被断裂成不同大小的醛类分子，对细胞产生很强的毒性，使生物膜的结构发生改变，进而影响其功能，如使膜的流动性下降、通透性改变、膜运输过程紊乱等。而在 的发展进程中，发现低密度脂蛋白的氧化修饰也可导致脂质过氧化的发生。已证实动脉壁中的内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞都能氧化修饰 ，氧化的 即 与巨噬细胞上清道夫受体有高度的亲和力，且这一过程无负反馈机制，导致巨噬细胞中胆固醇酯大量聚积，从而变性、坏死，形成泡沫细胞。而在心肌缺血时，由于冠脉收缩，心肌缺血缺氧，氧自由基大量生成，膜脂质过氧化增强，膜通透性及流动性都改变，心肌功能及结构发生改变，更加重了心肌缺血损伤。氧化应激对蛋白质的影响目前认为，氧化应激所致蛋白质氧化，能够使其结构与功能出现缺陷，进而从分子机制上解释如冠状动脉疾病等疾病的部分发病机制。可与相应蛋白质发生反应，生成终末氧化蛋白质产物（，），并可通过氧化机制将蛋白质转换成羰基衍生物，和羰基衍生物能够作为蛋白质氧化的标志。在冠状动脉疾病患者中，蛋白质氧化标志物水平显著高于健康对照，用 评分系统得到的病情分值与蛋白质氧化标志物相关，多元回归分析提示蛋白质氧化标志物与冠状动脉疾病有显著联系。氧化应激对 的影响氧化应激产生的 可对线粒体 造成损害。线粒体 由于其自身特点，对氧化损伤高度敏感，因其靠近产生 的线粒体内膜，另外，因线粒体 非常微小，不像核 那样受到组蛋白的保护，因此，氧化应激很容易损伤线粒体 ，并且线粒体 对损伤的修复能力弱。由于线粒体 编码的多肽是氧化磷酸化系统的组成部分，所以自由基可以通过损伤线粒体 来攻击氧化磷酸化系统，导致 生成减少，影响细胞活动和生理功能等。线粒体 的氧化损伤与 病变的进展相关，另外，氧化应激可活化线粒体凋亡途径，并已经在血管疾病如 和高血压中得以检测。研究已经证明，自由基损伤的实质是通过抽氢反应和加成反应作用于嘌呤类及嘧啶类碱基，破坏核酸造成 断键损伤。活性氧对转录因子活性的调节作用特异的 结合蛋白转录因子是氧化还原敏氧化应激与动脉粥样硬化 杨丽珍等医学与哲学 年月第 卷第 期总第 期 ，感信号通路调节炎症基因表达的最终靶点。理论上，氧化还原作用通过两条途径调节转录因子活性，一是细胞内活性氧直接氧化修饰转录因子；二是通过磷酸化去磷酸化修饰的级联反应调节转录因子活性。和 是受细胞氧化还原状态影响的主要转录因子。它们通过调控多种基因的表达，参与细胞的炎症反应、组织损伤和生长控制。过氧化物体增殖物激活受体（，）由核激素受体超家族的转录因子组成，参与配体依赖的转录因子活性的调节，在脂类和葡萄糖代谢中起关键作用。最近的报道表明，血管细胞中的 可被氧化修饰的脂肪酸选择性激活，说明 是血管中氧化还原敏感转录因子，并参与 及血管再狭窄发生发展的炎症反应过程。常用抗氧化药物的临床研究 维生素和微量元素维生素、维生素可清除自由基、抑制单核细胞粘连、抑制 过氧化。铜、铁、锌、镁、锰等是抗氧化酶的重要组成部分，如硒除了是谷胱甘肽过氧化物酶的辅基外，还能直接清除自由基，镁离子能使血管内皮细胞在缺血再灌注时免受损伤等。然而，近年来进行的大规模临床试验，如 （）、（）、（）、（）、（）、（）等研究均未能证明补充此类抗氧化剂有助于降低心血管患病率和病死率。因此，该类药物的使用争议较多，而相关指南也没有将补充维生素类抗氧化剂作为治疗或预防心血管疾病方法加以推荐。血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素转化酶受体（）拮抗剂血管紧张素转化酶抑制剂及 拮抗剂广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病的治疗。近来研究显示，可以激活 氧化酶和黄嘌呤氧化酶，使 生成增多，促进 生成。拮抗剂及血管紧张素转化酶抑制剂能阻断 的作用，从源头阻断 产生，上调超氧化物歧化酶浓度，从而抑制血管内皮细胞及致粥样硬化因子的表达。最近的临床实验显示，血管紧张素转化酶抑制剂和 拮抗剂通过抑制血管紧张素转化酶介导的氧化应激作用，阻止心房结构重构，从而减少心房纤颤发生和复发。他汀类药物高胆固醇血症可以激活 ，降低一氧化氮活性，诱发内皮功能障碍。他汀类药物不仅有能够降低胆固醇，还可作用于血管细胞 氧化酶来增加内皮型一氧化氮合酶表达及 稳定性，从而减少 的产生，改善血管内皮舒张功能，具有抗炎、抗氧化等非调脂作用，目前已成为研究热点。普罗布考和 （）普罗布考（），又名丙丁酚，年作为调脂药首先在美国上市。由于它在降胆固醇的同时降低了高密度脂蛋白胆固醇而淡出市场。然而，近几年研究发现，普罗布考虽然降低了高密度脂蛋白胆固醇，但具有强大的抗氧化及抗动脉粥样硬化作用，能够从多个途径降低 水平，预防或延缓动脉粥样硬化的发生和发展，减少心肌梗死及脑卒中的发病率，预防经皮冠状动脉腔内成形术后的再狭窄，因而再次引起临床关注。该药的抗氧化作用主要来自于氧离子捕捉和断链抗氧化特性。（）期临床研究显示，使用 能够降低冠状动脉粥样硬化性心脏病患者心肌梗死和卒中的发生率，却增加了植入支架的风险。噻唑烷二酮类药物等其他药物多项动物实验均证实了噻唑烷二酮类药物在糖尿病鼠中有抗氧化效应，多项动物实验均证实了噻唑烷二酮类药物的抗氧化效应。需进一步探讨其在人类中的抗氧化效应。结语氧化应激学说是 形成学说的重要组成部分，对其进行研究，进而阐明 发生发展机制，有深远的意义。该领域的相关研究为这类疾病的治疗指出了新的方向。目前虽然部分抗氧化治疗的临床研究结果令人失望，但普罗布考和 也给人们带来了希望，随着人们对氧化应激认识的不断深入，我们要正确认识矛盾的普遍性和矛盾的特殊性之间的辩证关系，相信不久的将来抗氧化治疗有可能成为冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的重要方法。（致谢：感谢中南大学湘雅医学院社科部贺达仁教授审阅修改）参 考 文 献 ，（）：，（）：，（）：孟晓萍，王永维，崔建华，等 乙酰半胱氨酸对兔颈动脉粥样斑块的抑制作 用 吉 林大学学报：医 学 版，（）：（下转第 页）用达尔文医学的观点看待近视眼的发生和治疗 赵宏伟等医学与哲学 年月第 卷第 期总第 期 ，对达尔文医学有益补充。一般而言，基因产物越重要，其变异积累的速度就越低，伴随负面代价的时间越长。肿瘤基因与遗传进化的关系就是很好的证明。试想眼睛进化的结局将是近视眼与眼球其他结构同步适应，没有负面代价；或者当一个人出生时就是近视眼，而且随着生命的推进没有另外的冲突。我们还能说近视眼是疾病吗？当然，这样的进化结局可能不存在，抑或将是漫长的。那是否我们可以运用现代医学的基因技术对眼球结构或功能进行部分改变从而能达到和环境之间的最大适应呢？人类眼睛最初的设计是源于石器时代的视远。信息时代把人类眼睛的主要功能由看远变为看近。而人类社会发展的速度远快于眼球其他结构基因同步的变异遗传。而我们对现代医学人类基因组计划的深入理解和对现代基因技术的熟练掌握，让我们看到了眼部基因改良可能会缩短二者进化速度的差距。我们期待这种基于疾病近因解释的现代生物基因技术与远因解释的进化史理论的深度结合。结语现代医学对近视眼的解释为生物学近因学范畴。而近视眼的进化史原因，从进化适应与代价，即遗传与环境的冲突和并存角度解释，属于远因学范畴却常常被人忽视。眼睛的进化如同人体一样是优与非优的协同统一体。近视眼的发生就是这种辩证统一的失调。而现代生物基因技术和中医治疗模式可能是让这种失调步入正轨的理想选择。参 考 文 献厄恩斯特迈尔生物学思想的发展刘珺珺，胡文耕，彭奕欣，等译长沙：湖南教育出版社，：，（）：，（）：，：，：，娄长春 医学科学的新领域 达尔文医学 世界科学，（）：贺达仁 疾病的进化论解释 读 我们为什么生病 医学与哲学，（）：梁桦 达尔文医学的哲学启示 医学与哲学，（）：张科生从达尔文医学看人类抗坏血酸遗传缺陷 纪念维生素概念诞生百年医学与哲学，（）：，蒋宇光，林洪生肿瘤的发生与进化论的关系实用肿瘤杂志，（）：吴延瑞 人体系统非优性的进化论诠释医学与哲学，（）：作者简介：赵宏伟（），男，河北藁城人，主治医师，研究方向：近视的基础与临床研究。收稿日期：修回日期：（责任编辑：刘利丹檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵）（上接第 页），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：（），（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：作者简介：杨丽珍（），女，湖南邵阳人，博士研究生，研究方向：氧化应激与心血管疾病。通讯作者：张国刚（），男，湖南益阳人，博士，教授，博士生导师，研究方向：心血管病。收稿日期：修回日期：（责任编辑：王德顺）