肾上腺脑白质营养不良一例.pdf

囟 与神经疾病杂 志 2 0 1 4年第 2 2卷第 5期 肾上腺脑 白质营养不 良一例 胡 明 田瑞振董艳红 蒋 欣 吕佩源 李玲 中图分类号：R 7 4 1 文献标识码：A 文章编号：1 0 0 6 3 5 1 X(2 0 1 4)0 5 0 3 8 1 0 3 患者男性，1 5岁，主因双眼视物不清、记忆力减退进 行性加重 2 年，于 2 0 1 2年 6 月 1 8日人院。患者 2年前出 现双眼视物不清，认为是因患者喜玩电脑游戏而出现近 视，予佩戴约一 3 0 0 度眼镜，但视力仍下降，换为-4 0 0 多度 的眼镜仍视物不清，并相继出现记忆力、计算力减退，学 习成绩下降，由原来的班内前十名变为倒数几名，以上两 组症状呈进行性加重。6 个月前逐渐表现反应迟钝，行走 不稳，尤其爬坡时明显，不能上体育课，容易疲劳。于人 院前 1 个月辍学，但生活尚可自理，患者 自发病以来精神 稍差，食欲不佳，进食量小，无明显头痛、头晕，无恶心、呕 吐，无听力异常，无吞咽困难、饮水呛咳、肢体无力麻木、无 大小便障碍及意识障碍。既往无特殊病史；足月顺产，围产期无特殊病史；父母体健且非近亲结婚；无遗传病家族史，家族中也无 类似患者。体格检查：生长发育正常，身高约 1 5米，体质量 约 5 0 k g，全身皮肤发 黑，以 口唇周 围、耳廓、肘关节及 膝关节为著(图 1)，心、肺、腹查体无异常体征，意识清 楚，言语 尚流 利，反应迟 钝，记忆 力减退，计 算力 差，2+3=?不能应答，时间、地点定向力均差，命名稍差，执 行能力欠佳，双眼视力减低，指数距离约 5 0 c m，双侧瞳 孔等大正 圆，对光反射存在，双眼球各方 向活动可，无 复视及眼震，双侧额纹及鼻 唇沟对称，示齿 口角不偏，伸舌居中，四肢肌张力增高，双下肢肌张力增高更为显 著，四肢 肌 力 正 常，共 济 运 动 正 常，双 下 肢 腱 反 射(+)，双侧肢体浅感 觉检查表述混乱，关节位 置觉、音叉振 动觉检查无 异常，双侧 Ho ff m a n征 阳性，双 侧 B a b i n s k i 征未引出，颈无抵抗，脑膜刺激征阴性。辅助检查：血、尿、便常规正常；促肾上腺皮质激素(A C T H)2 1 7 7 0 p g m l(正常参考值 7 2 6 3 3 p g m 1)；血皮质醇 1 1 4 4 g d l(正常参考值 6 2 1 9 4 g d 1)；2 4小 时 尿 游 离皮 质 醇 4 6 5 0 ix g 2 4 h(正 常 参 考 值 作者单位：0 5 0 0 5 1石家庄，河北 省人 民医院神 经内三科 通信作者：李玲，E ma i l：l i l i n g h e b e i 1 6 3 12 0 1 1 1 3 81 短 篇 3 6 1 3 7 l g 2 4 h)；生化 全项：三酰 甘油 0 5 0 mm o l L (正常 参 考值 0 5 61 7 0 m mo l L)、低 密 度 脂 蛋 白 1 6 4 mm o l f L(正常参考值 1 6 8 4 5 3 mm o l L)、极低密 度脂蛋白0 2 3 m rr l L(正常参考值0 2 8 0 8 5 m r r l L)，肝 肾功能正常；血同型半胱氨酸5 2 1 Ix m o l f L(正 常参考 值 1 5 i x mo l L)；甲状腺功能六项检查正常。肾及肾上腺超声示未见异常。头颅 MR I 示双侧颞 枕顶 叶萎缩，白质可见大片状 长T 长 T：低信号，F L A I R呈高信号影，D WI 扫描部分呈 高信号，以双侧侧脑室后角三角区 白质为著，双侧侧脑 室后角扩大。增强扫描未见明显强化，双额叶脑实质内 未见明显异常信号。双侧颞枕顶叶脑 沟、脑池增宽加 深。鞍区及双侧脑桥小脑脚区未见占位性病变，小脑实 质及脑干形态、结构及信号强度未见异常，中线结构居 中(图 2)。诊断：肾上腺脑 白质营养不 良。入院后给予神经节苷脂1 0 0 m g d，盐酸多奈哌 齐片5 m g d，口服泼尼松早 5 m g、下午2 5 m g，维生 素 B 1、甲钴胺、维生素 B 6、叶酸，并配合高压氧治疗及 饮食调整。经过 3 0 d的治疗，患者部分病情有所好转，主要以反应迟钝较前有所好转为主，患者与人交 流较 前增多，对答较前有所增快，可正确计算 l O以内加减 法，时间、地点定 向力较前好转，出院。本 例患者全身皮肤黝黑，图片显示患者 口唇周围(图 A)、耳 廓、前额处(图 B)皮肤发黑更为明显 圈 1 本例肾上腺 脑 白质 营养不 良患者 38 2 刚 A I l1 2 W l 彬像 o f l 影像 图 2水例 头 颅 MRI 双侧额顶 区 白质对 称性大 片、不规 则状 长 T。长 T，低信号影，F【J A I R呈高信号影，呈蝴蝶翼样改变，并 存在萎缩(图 B)，双侧颞枕 区，白质对称性大片、不规 则状长 T l、长 低信号影，F I A I R高信号影，呈蝴蝶 翼样改变，并存在相应 腩叶萎缩(图 C)，双侧颞 a t-白 质区对称性、不规则 D WI 高信号，提示 活跃 的髓 鞘破 坏区改变(图 D)，双侧侧脑室后角三角区白质 D WI 高 信号，提示活跃的髓鞘破坏 区改变 讨论肾 卜 腺腩白质营养不L 3 (a&-e n o l e u k t l y s t mp h y，A L D)是以进行性脑功能 障碍和 肾上腺皮质功能减退 为特点的一类遗传性脂肪酸代谢障碍性疾病。分子生 物学研究发现该病 的致 病基 因位 于 X q 2 8，由 A B C D 1 基因突变引起、目fj i=f 研究认 为该病与过氧化物酶和转 运酰基辅酶 A的转运蛋 白有关，过氧化物酶缺乏可导 致极 长链脂 肪酸(v e O -h mg c h a i n f a t t y a c i d，V I C F A)在脑 白质和肾上腺皮质的堆积，引起神经系统脱髓鞘 和。肾一 LI I皮质功能减退等病理改变 ，最终出现相应 的症状 和体征。该病临 床较少 见。A L D是最常 见的 过氧化物酶体脂质代谢 病，主要侵犯肾上腺和脑 白质 等组织 其在 人群 中的发病 率约 为 1：1 7 0 0 0，未观察 到有地域和人种的差异 临床上主要 表现 为听力、视 力下降、智力减退、行为异常及运动障碍等 中枢神经系 统功能损害和肾 上腺皮质功能减退等症状。根据主要 受累部位及临床表现，通常可分为大脑型、肾上腺脊髓 神经病型(a d r e n(1【T ly e l 0 n e u r(1 p a t h y，A MN)、大脑型合并 肾上腺脊髓神经病型、A,N型、单纯原发性 肾上腺皮质 功能减退(A d d i s o n病)型、无症状 型以及杂合子型等 临床表型，其中大脑型 和 A MN 占所有 A L D患 者的 7 0 8 0，杂 合 子 型 女 性 患 者 约 占 女 性 携 带 者 畸与神经疾病杂志 2 0 1 4年笫 2 2卷第 5翦 的2 0 5 0 。本病 例为大脑型，确切说 为青少年大脑型，患者 1 3岁发病，以双眼视物模糊首发，后视力逐渐减退，1 年后记忆力严重下 降，近 6个月 又出现双下肢无力，易疲劳，走路不稳，以白质脑病、肾上腺皮质功能减退 为主要表现。头颅 MR I 示双侧颞顶枕叶、枕角周围 白 质内均可见异常信号，可以做出临床诊 断，如有 血浆 V L C F A测定，其临床诊 断更 为完 善，这也是 目前 中国 大陆地 区较常用 的临床诊断方法。分子生物学诊 断是该病确诊的“金标准”。分子生物学诊断，不仅可 以明确 A L D患者 的基 因突变位点、突变类型，还 可以 了解患者家系其他成员的基因型，为遗传 咨询、产前诊 断等提 供 可靠数 据。此患 者未 进 行 分子 生 物学 检查。MR I 的典型表现为双侧 顶枕 区白质 内对称分布 的、大片状、周边呈指状的蝶翼样异常信号，一般不会 侵袭 u形纤维和皮质，主要累及顶枕 叶与胼胝体，也可累及颞 叶、脑桥前 部、皮质 脊髓 束及视 听通 路，T。WI 呈低信号，T w I 呈高信号，从后向前逐渐发展，胼胝体受累可将两侧病灶连为一体，T WI 异常信号区 所示病变范围较 T，WI 所示病变范围大，增强扫描后 可见活动期病灶周边花边样增 强。有无 强化 与 病情存在 明显相关性，非活动期病灶无强化，病灶强化 提示处于活动期，病情多进一步恶化。晚期异常信号 区扩大，增强后无强化，多伴有脑萎缩。本例患者同时存在高同型半胱氨酸血症及智能障 碍、脑萎缩。同型半胱氨酸(h o mo c y s t e i n e，H c y)是一 种含硫的氨基酸，是蛋氨酸代谢 的中间产物。S e s h a d r i 等 研究发现，血浆 H c y水平增高是患者发生认知障 碍的高危因素。目前认为高浓度 H c y 引起认知障碍 可能的*t t t l 是，H e y 影响脂类代谢，使内皮细胞表达凝 血物质，产生 H c y硫 内酯，导致海 马神经 元死亡。而 如果 Hc y被转为同型胱氨酸，则对海马神经元具有兴 奋毒性。H c y水平 的升高可以通过 氧化应激反应，损 伤血管内皮而促进动脉粥样硬化及血栓的形成，随着 脑动脉硬化 的逐渐进展，脑组织会 因缺血 而软化、坏 死，最后产生脑萎缩。本例考虑严 重的脑萎缩及智能 障碍，其 为原发病所致可能性大，而高血浆 H c y水平 与 A L D均与脂质代谢异常明确相关，这两种疾病的相 关性 尚需进一步研究探讨。本例患者在治疗 近 1个月时，出现部分临床症状 好转，但其最终转归尚需要 长期随访观察。有关 A L D 的治疗，近年来有些进展，I x)r e n z o油剂(三油酸甘油酯 和三 芥 酸 甘油 酯 4：1比例 制成 的混 合物)能 降 低 脑与神经疾病杂志 2 0 1 4年第 2 2卷第 5期 V L C F A水平，对阻止其 在组 织 中沉积有 重要 意义，虽 然对已出现的神经系统症状无改善作用，但可作为症 状前患者 的预防用药 。造血 干细胞移植是 目前早 期脑型儿童最有效的治疗手段，不仅可延缓病情进展，甚至使部分患儿脑部病变得以改善 。有文献报道 维酸类降脂药物洛伐他(1 o v a s t a t i n)通过诱导A B C D 2 基因表达，产物A L D R P对A L D P有一定代偿作用，可 以降低 V L C F A水平 。迄今为止，对本病 的基 因治 疗 尚无成熟方案，其他多种治疗方法也正在尝试中。参考文献 1 M o s e r H W A d r e n o l e u k 0 d y s t m p h y：p h e n o t y p e，g e n e t i c s，p a t h o g e n e s i s a n d t h e r a p y Br a i n，1 9 9 7，1 2 0：1 4 8 5 1 5 08 2 M o s e r H W，R a y m o n d G V，D u b e y P A d r e n o l e u k o d y s t r o p h y：n e w a p p r o a c h e s t o a n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s e a s e J AMA，2 0 0 5，2 9 4：3 1 3 1 31 3 4 3 Loe s D J，F a t e mi A，Me l h e m E R，e t a 1 An al y s i s o f MR I p a t t e r n s a i d s p r e d i c t i o n o f p r o g r e s s i o n i n X l i n k e d a d r e n o l e u k o d y s t r o p h y Ne u r o l o g y，2 0 03，6 1：3 6 9 3 7 4 4 E n g e l e n M，K e m p S，d e V i s s e r M，e t a 1 X-l i n k e d a d r e n o l e u k o d y s t r o p h y(X A L D)：c l i n i c a l p r e s e n t a t i o n a n d g u i d e l i n e s f o r d i a g no s i s，f o l l o w u p a n d mana g e me n t Or p h a n e t J Ra r e Di s，2 01 2，7：5 1 3 8 3 5 K i m J H，K i m H J C h i l d h o o d X l i n k e d a d r e n o l e u k o d y s t r o p h y：c l i n i c a l-p a t h o l o g i c o v e r v i e w a n d MR i ma g i n g ma n i f e s t a t i o n s a t i n i t i a l e v a l u a t i o n a n d f o l l o w u p Ra d i o g r a p h i c s，2 0 0 5，2 5：6 1 9 6 31 6 Me l h e m E R，L o e s D J，G e o r g a d e s C S，e t a 1 X l i n k e d a d r e n o l e u k o d y s t r o ph y：t h e r o l e o f c o n t r a s t e n h an c e d MR i ma g i n g i n p r e d i c t i n g d i s e a s e p r o gre s s i o n AJ NR Am J Ne u r o r a d i o l，2 0 0 0，21：8 3 9 8 4 4 7 E i c h l e r F，Ma h mo o d A，L o e s D，e t a 1 Ma g n e t i c r e s o n anc e i ma g i n g d e t e c t i o n o f l e s i o n p r o gre s s i o n i n a d u l t p a t i e n t s wi t h X l i n k e d a d r e n o l e u k o d y s t r o p h y Ar c h Ne u r al，2 0 0 7，6 4：6 5 9 6 6 4 8 S e s h a d r i S，B e i s e r A，S e l h u b J，e t a 1 P l a s ma h o mo c y s t e i n e a 8 a r i s k f a c t o r for d e me n t i a a n d Al z h e i me r S d i s e a s e N En d J Me d，2 0 0 2，7：4 7 6 4 8 3 9 Mo s e r HW，R a y m o n d G V，L u S E，e t a 1 F o l l o w-u p o f 8 9 a s y mp t o ma t i c p a t i e n t s wi t h a d r e n o l e u k o d y s t r o p h y t r e a t e d wi t h L o r e n z o S o i l Ar c h Ne u r o l，2 0 0 5，6 2：1 0 7 3-1 08 0 1 0 M a h m o o d A，R a y mo n d G V，D u b e y P，e t a 1 S u r v i v al a n a l y s i s o f h a e ma t o p o i e t i c c e l l t r a n s p l a n t a t i o n for c h i l d h o o d c e r e b r a l X-l i n k e d a d r e n o l e uk o d y s t mp h y：a c o mp a ris o n s t u d y La n c e t Ne u r al，2 0 0 7，6：6 8 7 6 9 2 1 1 K e m p S，Wa n d e r s R J X-l i n k e d a d r e n o l e u k o d y s t r o p h y：v e r y l o n g c h a i n f a t t y a c i d me t a bo l i s m，AB e h a f-t r ans p o r t e r s and t h e c o mp l i c a t e d r o u t e t o t r e a t me n t Mo l Ge n e t Me t a b，2 0 0 7，9 0：2 6 8 2 7 6 (收稿 日期：2 0 1 3 0 2 2 5)胶质瘤干细胞 的起源及展望 王莉萍杨文圣季天海 中图分类号：R 7 3 9 4 文献标识码：A 文章编号：1 0 0 6 3 5 1 X(2 0 1 4)0 5 0 3 8 3 0 4 胶质瘤(g l i o m a)是 中枢神经系统最常见的原发性 恶性肿瘤，因其恶性程度 高，复发 率和死亡率 居高不 下，至今临床 尚未 寻求到有效治疗方法。近年来胶质 瘤 干细胞(g l i o m a s t e m c e l l s，G S C s)已经成 为国 内外 研究的热点。胶质瘤和其他肿瘤一样，由多基 因多 步骤发展而来，到 目前 为止已经发现很多 因素与胶质 瘤 的发生和进展有关。但对于 G S C s起源的研究 目前 基金 项 目：国家 自然科学基金资助项 目(3 0 9 0 0 5 5 9，8 1 1 0 1 9 0 4)，厦 门科 技项 目(3 5 0 2 Z 2 0 1 0 4 0 1 5，3 5 0 2 Z 2 0 1 2 4 0 1 9)作 者单位：3 6 1 0 0 3厦 门，安徽 医科大 学解放 军 1 7 4临床 学院，厦 门解放 军 1 7 4医院，厦 门大 学附属成 功医院病理科 通信 作者：季天海，E ma i l：s k y s e a j i s i n a e o m e n 综 述 存在多种假说，且各假说 均未得到完全有 力 的证实。因此，我们就 G S C s 来源进行简要综述。在肿瘤组织中不同的细胞有不 同的能力，充当不 同的角色，此即肿瘤细胞的异质性。其中少数肿瘤细 胞具有干细胞的基本特性，包括 自我更新能力、无限增 殖能力和多 向分化潜 能，这些细胞被称之为肿瘤 干细 胞(t u m o r s t e m c e l l s，T S C s)，在神经系统中即为 G s C s 。神经干细胞(n e u r a l s t e m c e l l，N S C s)的 自我更新 能力很强，在增殖过程 中易受外界刺激的影响而发生 基因突变，从而导致 N S C s发生恶变，最终形成 G S C s。目 前公认 N S C s 的生长发育分为两种方式：其一是对 称性分裂，其生成 的所有子细胞均保持 N S C s的特征；另一种是不对称性分裂，其子细胞为干细胞和祖细胞，