药物性肾损害的诊断与治疗.pdf

v=通讯作者简介丁小强(1965-),男,安徽人,教授,博士,博士生导师,上海市肾脏病学会副主任委员,从事肾内科临床及研究工作。药物性肾损害的诊断与治疗傅辰生,丁小强v(复旦大学附属中山医院肾内科,上海 200032)=摘要 多种药物可以通过一种或者多种不同的机制造成肾脏急、慢性损害,本文回顾了导致肾损害的常见药物及其机制,药物性肾损害的诊断以及预防和治疗的措施。=关键词 药物性肾损害;诊断;治疗=中图分类号 R692 =文献标识码 A =文章编号 1672-6170(2008)04-0016-03Diagnosis and treat ment ofdrug-induced renal impairment FU Chen-sheng,DINGX iao-qiang(De-partment of Nephrology,Zhongshan H ospital of Fudan University,Shanghai 200032,China)=Abstract Various drugs can induce acute or chronic kidney damage by one or more mechanisms 1 W e review themostprevalent drugs inducing kidney injury,aswell as the mechanis ms,diagnosis and prevention of drug-induced kidney da mage 1=K ey words Drug-induced renal damage;Diagnosis;Treat ment 肾脏血流非常丰富,不但具有重要的排泄功能,也是药物代谢的重要场所,所以非常容易受到药物的损害。1 引起肾损害的常用药物及其机制111 抗感染药物 几乎所有类别的抗感染药物都有可能造成肾损害,而且几乎所有类别的抗感染药物都有导致急性间质性肾炎的报道,但最常见的导致急性间质性肾炎的药物还是 B内酰胺类,其它包括头孢类、抗结核药异菸肼和利福平等。抗感染药所致肾损害还可以表现为急性肾小管坏死,代表药物有氨基糖甙类、万古霉素、抗真菌药物两性霉素等。值得一提的是,抗乙肝病毒药阿德福韦 1、抗巨细胞病毒药西多福韦 2、抗 H I V药替诺福韦 3,都有致急性肾小管坏死和范科尼(Fanco-ni)综合征的报道。磺胺的乙酰化代谢产物可能堵塞肾小管,造成急性肾衰竭,同样机制致病的还有抗病毒药物无环鸟苷、茚地那韦等。这种结晶堵塞肾小管所致的肾病多发生在容量不足、有肾脏基础病变、药物过量或特定的尿 p H值情况下。抗感染药物还可引起肾小球疾病,如青霉素可以引起肾小球轻微病变、局灶增生或新月体肾炎,利福平也可能引起新月体肾炎。两性霉素还可以通过收缩肾小球入球及出球小动脉,引起肾血流量及肾小球滤过率(GFR)下降,导致急或慢性肾功能衰竭。112 非甾体类抗炎药 非甾体类抗炎药可以通过多种方式造成肾损害,如减弱前列腺素介导的舒血管反应、减少肾灌注、缺血性急性肾小管坏死、过敏性急性间质性肾炎、肾小球微小病变、急性肾乳头坏死、肾乳头硬化等。其中非甾体类抗炎药引起的过敏性间质性肾炎与B内酰胺类抗生素所致者大不相同,用药时间和潜伏期往往较长,全身过敏表现常不明显,病理上炎性浸润不明显,这可能和此类药物本身的抗炎作用有关。近年来新型非甾体类抗炎药 COX-2抑制剂虽然胃肠道不良反应较传统药物减少,但是因为 COX-2在肾脏应激时可以促进舒血管的前列腺素合成,所以 COX-2抑制剂并没有减少肾脏损害的发生 4。113 降尿酸药 别嘌呤醇可能诱发过敏性间质性肾炎,苯溴马隆等促尿酸排泄药可能因为尿酸盐结晶肾内沉积而间接导致肾损害。114 抗肿瘤化疗药 抗肿瘤化疗药物如顺铂、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春新碱、博来霉素、阿霉素、亚硝基脲、白介素-2等都有肾毒性。顺铂通过直接肾毒作用导致肾小管间质病变,单次剂量或累积剂量越大,肾损害越严重,可以从急性肾功能衰竭演变为不可逆的慢性肾功能不全。甲氨蝶呤及其代谢物可以以结晶形式沉积在肾小管,造成肾内阻塞性肾病、肾小管坏死、急性肾功能不全。丝裂霉素可以引起临床、病理上类似膜增殖性肾小球肾炎的表现,部分患者还可以表现为溶血尿毒综合征。115 免疫抑制剂 引起肾损害的免疫抑制剂主要有神经钙蛋白抑制剂环孢素 A、他克莫司(FK506)以及雷帕霉素靶点抑制剂。环孢素 A、FK506肾损害的机制包括收缩入球小动脉及对肾间质血管的损伤,其发病与药物血浓度有关,临床表现为血肌酐进行性升高,也有报道16 实用医院临床杂志 2008年 7月第 5卷第 4期 伴有肾小管损害,少数可以发生溶血尿毒综合征。雷帕霉素 1999年用于临床,最初认为其没有肾毒性,但是近年来也出现蛋白尿、血尿、肾小管坏死及急性肾功能衰竭的报道 5。116 血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂 这两大类药物除了可能引起急性过敏性间质性肾炎以外,还有可能通过减少肾脏灌注造成肾功能下降。后者在双侧肾动脉狭窄、孤立肾或移植肾肾动脉狭窄、同时使用利尿剂、非甾体类抗炎药、心功能不全、血容量不足的患者更容易发生。117 利尿剂 利尿剂引起的肾损害也是多方面的:可能因为有效循环血量不足造成肾前性氮质血症、缺血性肾小管坏死等;噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、保钾利尿剂均可以因为过敏导致急性间质性肾炎;利尿剂还可能通过高尿酸血症、低钾血症间接损害肾脏;大剂量(01 25mg/kg#h或 200 g/d)甘露醇可导致渗透性肾病,严重时导致急性肾衰竭。118 造影剂 造影剂肾病主要由含碘的造影剂引起,在老年人、原有肾脏疾病患者、糖尿病患者易出现。造影剂通过收缩肾血管、直接肾毒性、渗透性肾病导致急性肾小管坏死,临床表现为造影后 2天内血清肌酐迅速升高,比造影前升高 4412 Lmol/L(015 mg/dl)或升高25%,即可诊断 6。119 扩容剂 右旋糖酐、羟乙基淀粉等可以导致渗透性肾病,表现为近端小管上皮细胞严重肿胀、空泡化,肾小管堵塞造成急性肾功能衰竭。渗透性肾病还见于静脉大剂量输注甘露醇、造影剂和以蔗糖作稳定剂的免疫球蛋白时 7。1110 中草药 中草药肾损害的机制主要为毒性反应,尤其未按药典规定超大剂量服药时更易造成。中草药肾损害最著名的当属马兜铃酸肾病。含有马兜铃酸的药物有 350多种,我国主要有关木通、广(粉)防己、青木香、马兜铃、天仙藤、寻骨风、朱砂莲、威灵仙、大风藤及细辛等。成药龙胆泻肝丸、甘露消毒丸、妇科分清丸、分清五淋丸、排石冲剂、冠心苏合丸、耳聋丸、复方珍珠暗疮片、当归四逆汤、玄珠狠疮丸等制剂己有引起肾损害报道。马兜铃酸肾病可以表现为小管间质病变、急性肾衰或慢性肾衰,甚至尿毒症。除此而外,下列药物也能引起毒性肾损害:朱砂、轻粉、砒霜、雄黄、胆矾等矿物性中草药;雷公藤、乌头、马钱子、苍耳子、巴豆、益母草、丽江山慈姑等植物性中草药;斑蟊、蜈蚣、海马等动物性中草药。另外,也有过敏直接引起肾损害(天麻),或诱发溶血、休克引起肾损害(葛根)的报道。2 药物性肾损害的诊断药物性肾损害的诊断根据以下两点:可能产生药物性肾损害的药物应用史,包括特定的药物种类、药物应用的剂量、疗程、用药与肾损害发生的间隔时间、停药后肾损害的恢复情况等;相应的肾脏受损表现,包括尿检异常、肾功能减退、肾脏影像学异常、肾脏病理学异常。血清肌酐反映早期肾功能减退很不敏感,内生肌酐清除率、血清 cystatin C以及某些代表肾脏受损的基因学或蛋白组学标志物,如 NAG、肾脏损伤分子-1(kidneyinjury molecule-1,KI M-1)等异常 8,可以帮助更早地确诊药物性肾损害。3 药物性肾损害的预防和治疗311 避免和纠正各种危险因素 应该尽可能避免可能产生药物性肾损害的各种危险因素,如老龄、基础肾脏疾病、糖尿病、各种可能引起肾灌注不足的情况等。其次,因为肾毒性反应、结晶性肾病、渗透性肾病等肾损害的发生大多与用药剂量相关,所以应根据患者肾功能状况及其他危险因素合并存在的情况,确定合适的药物剂量、给药时间及给药途径。过敏反应致肾损害与用药剂量多无关系,应用前详细询问既往药物过敏史可以避免此类肾损害。但青霉素所致急性间质性肾炎可能与剂量有关,故临床上应该避免盲目大剂量使用青霉素。312 尽量选用肾毒性小或无肾毒性药物 避免两种或两种以上肾毒性药物同时或短时间内相继应用,尽量选用对肾脏损害可能性较小的药物,如选用非离子性、低渗性造影剂或不含碘的造影剂可以减少造影剂肾病的发生 6,选用低分子量的羟乙基淀粉、麦芽糖作稳定剂的免疫球蛋白可以减少渗透性肾病的发生 7。应该尽量避免几种肾损害药物合用或在短时间内相继使用。如氨基糖甙类抗生素所致肾毒性在停药后 3周以上才能明显恢复,如在短时间内重复使用或应用其它肾毒性药物,则肾毒性会显著增加。313 密切观察尿量和肾损伤指标 密切监测各种肾损害指标,密切观察尿量的变化,以期早期发现肾损害,尽早减量或停药,减少或减轻肾损害的不良后果。314 水化和碱化尿液 充分的水化可以预防造影剂、顺铂、氨甲喋呤、苯溴马隆、磺胺等药物性肾损害,静脉水化似乎优于口服水化。但这多来自于观察性研究,对于用于水化的溶液、水化的剂量以及水化的时间均存在争议 9。碱化尿液对减轻苯溴马隆、磺胺等药物性肾损害有益。315 其它预防药物 使用钙拮抗剂可能可以减少神经钙蛋白抑制剂、两性霉素、造影剂等缩血管药物的肾脏不良反应。有报道小剂量活性维生素 D3也可以减少神经钙蛋白抑制剂的肾毒性。N-乙酰半胱氨酸有利于预防造影剂肾病 10。硫代硫酸钠和还原型谷胱苷肽用17 实用医院临床杂志 2008年 7月第 5卷第 4期 于预防和治疗顺铂和造影剂肾损害。常规使用 5-甲酰基-四氢叶酸,可以减少氨甲喋呤肾毒性。糖皮质激素可以用于严重的过敏性间质性肾炎。发生严重急慢性肾衰竭时,可以肾替代治疗。溶血尿毒综合征患者可以试行血浆置换、免疫吸附等。=参考文献 1 Kahn J,Lagakos S,WulfsohnM,et al 1Efficacy and safety of adefovirdip-ivoxil with antiretroviral therapy;a randomized contro lled trial J.JA-MA,1999,282(24):2305-23121 2 M eierP,Dautheville GS,Ronco PM,et al 1Cidofovir-induced end-stage re-nal failure J1Nephro lD ial Transplant,2002,17(1):148-1491 3 Rifkin BS,Perazella MA1Tenofovir-associated nephrotoxicity:Fanconisyndrome and renal fa ilure J1Am JM ed,2004,117(4):282-2841 4 Gambaro G,Perazella MA1Adverse renal effects of ant-i inflammatory a-gents:evaluation of selective and nonselective cyclooxygenase inhibitors J 1J InternM ed,2003,253(6):643-6521 5 MartiHP,Frey FJ1Nephrotox icity of rapamycin:an emerg ing problem inclinicalmedicine J1N ephrol DialT ransplant,2005,20(1):13-151 6 Solomon R,Dumouchel W1Contrast media and nephropathy:findingsfrom systematic analysis and Food andD rug Ad m inistration reports of ad-verse effects J 1InvestRadio,l 2006,41(3):651-660 1 7 Markow itzGS,PerazellaMA1D rug-induced renal failure:a focus on tubu-lo interstitia l disease J1Clin Chi m A cta,2005,351(1-2):31-471 8 D ieterle F,M arrerE,SuzukiE,et al1M onitoring kidney safety in drug de-velop ment:emerg ing technologies and their i mplications J 1Curr OpinDrug D iscov D eve,l 2008,11(1):60-711 9 SchetzM,Dasta J,Go ldstein S,et al 1Drug-induced acute kidney injury J 1CurrOpin Crit Care,2005,11(6):555-651 10吉俊,丁小强,许迅辉,等 1低渗非离子造影剂对冠状动脉介入诊疗术患者肾功能影响的前瞻性研究 J 1 中华肾脏病杂志,2006,22(7):388-3921(收稿日期:2008-05-09)过期流产 86例临床分析曾文红(四川省中江县人民医院妇产科,四川 中江 618100)=中图分类号 R714121 =文献标识码 D =文章编号 1672-6170(2008)04-0018-01 过期流产做为一种特殊流产类型 1,诊断治疗有其特点,现将我院 2005年 1月至 2007年 12月治疗的过期流产 86例患者进行回顾性分析,现报道如下。1 临床资料111 一般资料 过期流产 86例,月经周期均正常,年龄 18 45岁,其中 18 35岁 72例,35岁以上 14例。1胎者 34例,2 4胎者 48例,5胎以上者 4例。不良工作生活环境 28例,有自行药物流产史 11例,居住新装修房 5例,肺结核治疗期 1例,甲状腺功能亢进接受放射 I治疗后导致甲状腺功能减退 1例。有保胎史 35例,保胎时间 5 30天。从未进行产前检查 9例。临床症状:有妊娠反应继而逐渐消失 64例,无明显妊娠反应22例;有阴道出血 62例;胎动消失 2例;轻度下腹胀痛或隐痛 16例。妇科检查:子宫体增大,小于孕周 65例,基本与妊娠月份相符 21例。子宫小于 12周 61例,大于12周 25例。辅助检查:尿 HCG检查阳性 8例,阴性 78例:B超诊断过期流产 82例,疑为葡萄胎 2例,其它 2例。112 处理及转归 本组病例处理前均常规进行血液分析和凝血功能检查。子宫小于 12周的 61例均在门诊行清宫及钳刮术,术前给于口服己烯雌酚或米非司酮配伍米索前列醇。术中出现阴道大量出血者(超过 200m l)5例,子宫穿孔者 2例,均住院观察治疗。子宫大于12周者收住入院行羊膜腔内注射利凡诺引产 13例,同时口服乙烯雌酚以提高子宫对催产素的敏感性,后给予催产素点滴引产 3例;以米非司酮及米索前列醇口服自行排出胚胎组织 7例,行清宫术;经米非司酮及米索前列醇口服未排出再行钳刮术 5例,术中出血均大于 100毫升。根据停经月份及流血时间长短等不同情况于处理前后行抗感染、促宫缩治疗。2 讨论环境因素是发生过期流产的主要原因,母体的全身疾患、支原体、衣原体、病毒感染也是过期流产率升高的原因 2。诊断明确后应及时排空子宫,常规血液分析、凝血功能检测。口服米非司酮和米索前列醇使胚胎排出,排出后再行清宫术比较安全 3。为增加子宫敏感性,软化宫颈,促使胚胎完全或部分排出,术前给于口服己烯雌酚或米非司酮配伍米索前列醇,绝大多数过期流产手术都能顺利进行且无并发症。进行过期流产手术应谨慎操作,因胚胎在宫内长时间滞留、机化,与子宫壁紧密粘连,甚至因新生血管形成而成瘤样改变,组织清除困难,如合并炎症,子宫充血,肌纤维变性 1水肿缺乏弹性,手术易发生子宫穿孔和大量出血,为避免穿孔和出血,组织不宜强行一次清除,可于 5 7天后再次刮宫,并控制感染。=参考文献 1 乐杰 1妇产科学 M 1第 7版 1北京:人民卫生出版社,20081 2 杨宾烈,罗桂香 1稽留流产绒毛组织解脲支原体、沙眼衣原体感染及其临床意义 J1 中国实用妇科和产科杂志,1998,14(12):951 3 张株兰 1米非司酮用于过期流产 19例临床观察 J1 中国实用妇科和产科杂志,1997,13(5):2911(收稿日期:2008-05-10)18 实用医院临床杂志 2008年 7月第 5卷第 4期