中国多发性骨髓瘤诊治指南2011年修订.pdf

8 9 2 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2 0 1 1 年修订)标准与讨论中国医师协会血液科医师分会中华医学会血液学分会中国多发性骨髓瘤工作组多发性骨髓瘤(M M)是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M 蛋白)，导致相关器官或组织损伤(R O T I)。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全和感染等。一、定义M M 是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M 蛋白)，导致R O T I。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全和感染等。二、临床表现M M 最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状(表1)。表l多发性骨髓瘤相关器官或组织损伤表现血钙水平增高校正血清钙8 高于正常上限值0 2 5n u n o l L(1m g d 1)或 2 8n u n o l L(1 1 5m g d 1)肾功能损害血肌酐 1 7 6 8p z n o l L(2m e d 1)贫血正细胞正色素性贫血，H b 3 0g L 或I g A 2 0g L 或2 4h 尿轻链 lg，但有些有症状M M 患者低于此水平)；(2)骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤(单克隆浆细胞通常 0 1 0，但未设定最低闽值，因为约5 有症状M M 患者骨髓浆细胞 0 1 0，单克隆浆细胞需要行免疫组化等证实K 或入轻链限制性表达)；(3)出现骨髓瘤R O T I(C R A B：高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨损害)。有症状M M 最重要的标准是确定终末器官的损害，包括：贫血、高钙血症、溶骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染。无症状(冒烟型)骨髓瘤：(1)血清M 蛋白达到骨髓瘤水平(I 3 0r L)；和(或)(2)骨髓中单克隆浆细胞O 1 0；(3)无骨髓瘤R O T I(C R A B)或骨髓瘤相关症状。(二)分型依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下8 型：I g G型、I g A 型、l g D 型、I g M 型、I g E 型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为K、入型。(三)分期D u r i e S a l m o n 分期体系和国际分期体系(I S S)分别见表2 和3。(四)鉴别诊断与下列病症鉴别：反应性浆细胞增多症(R P)，原发性巨表2D u f i e S a l m o n 分期体系分期D u r i e S a l m o n 分期标准H b 1 0 0 L，血清钙3 0m m o L I，(1 2m g d 1)；骨骼X 线：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤；血清骨髓瘤蛋白产生率低：I g G 5 0s L，I g A 3 0r L，本周蛋白4K E gh，瘤细胞数 O 6 1 0 1 2 m 2 体表面积不符合I 和期的所有患者，瘤细胞数(0 6 一1 2)x1 0 1 2 m 2 体表面积l i b 3 0m m o l L(1 2n d 1)；血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高：I g G 7 0 L，I g A 5 0g L，本周蛋白 1 2g 2 4h；骨骼检查中溶骨病损大于3 处，瘤细胞数 1 2 1 0 1 2 m 2 体表面积亚型A肾功能正常：血清肌酐水平 1 7 6 8p,m o l L(2n l g d)亚型B肾功能异常：血清肌酐水平1 7 6 8p m o l L(2m s d 1)万方数据空坐直盈盘查垫!生!Q 旦箜i Q 鲞蔓!Q 翅鱼!i!坐里!鲤：Q!坐蛙!垫!：!丛：!Q：!Q表3 国际分期体系(I S S)球蛋白血症(W M)，转移性癌的溶骨性病变以及其他可以出现M 蛋白的疾病，如意义未明的单克隆丙种球蛋白病(M C U S)、系统性轻链型(A L)淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或髓外)、浆母细胞性淋巴瘤(P B L)、人类疱疹病毒8(H H V 8)阳性浆母细胞性淋巴瘤(H H V 8P L)。1 R P：(1)存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等；(2)浆细胞O 3 0 且无形态异常；(3)免疫表型：反应性浆细胞的免疫表型为c D 未C D 妄c D 青，而M M 为c D 未c D 未C D g；(4)M 蛋白鉴定：无单克隆免疫球蛋白或其片段；(5)细胞化学染色：浆细胞酸性磷酸酶以及5 核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性反应性，M M 患者均为阳性；(6)I g H 基因克隆性重排阴性。2 W M：(1)血中I g M 型免疫球蛋白呈单克隆性增高，同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制；(2)影像学：x 线照片较少见骨质疏松，溶骨性病变极为罕见；(3)浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化良好的或浆细胞样淋巴细胞性淋巴瘤；(4)免疫表型：多为I g M+，g D 一，c D 志，c D 嘉，c D 妄，C D 5-，C D 二及C D 五。3 转移性癌的溶骨性病变：(1)骨痛以静止及夜间明显；(2)血清碱性磷酸酶常升高；(3)多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加；(4)骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞；(5)多数患者可查见原发灶，但部分患者找不到原发灶。4 M G U S：(1)血中M 蛋白 3 0g L；(2)骨髓中单克隆性浆细胞 9 0)；(4)多伴E B 病毒阳性，E B 病毒编码的R N A(E B E R)原位杂交检测阳性，但很少表达L M P l；(5)存在克隆性I g H 基因重排；(6)除部分可能由浆细胞瘤转化而来，一般不存在M 蛋白，无骨破坏的影像学证据。8 H H V 8P L：(1)常由H H V 8 相关的多中心C a s t l e m a n 病进展而来，易侵犯淋巴结和脾，所有病例H H V 8 阳性；(2)临床表现为免疫缺陷、淋巴结肿大和脾大，常伴有K a p o s i 肉瘤；(3)形态学表现为小片融合的H H V 8 潜伏期核抗原(L A N A 一1)阳性的浆母细胞膨胀性生长，完全破坏淋巴结和脾脏结构；(4)免疫表型：核染色L A N A 一1 阳性并限制性强表达入轻链e I g M，C D g“、C D g。、C D 9 8、c g g“、c D 另、E B E R。；而滤泡间浆细胞c l g M 阴性，c l g A 阳性，表达多种轻链型，L A N A-l 阴性；(5)无I G V 基因突变。四、疗效评判标准(见附件1)。五、治疗(一)治疗原则1 无症状骨髓瘤或D u l-i e S a l m o nl 期患者不建议化疗(除非进行临床试验)，但至少每3 个月复查相关指标，直至出现症状后再治疗。2 有症状的M M 患者应积极治疗。3 年龄6 5 岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。4 所有适合临床试验者，可考虑进入临床试验。(二)症状性骨髓瘤的治疗1 诱导治疗：诱导治疗期间每个疗程复查M 蛋向定量及相关的血液学指标；血清游离轻链可用于早期疗效判定及非分泌型骨髓瘤疗效判定。骨骼相关事件检查每6 个月1次；如果疾病进程中出现新的骨骼相关事件，根据需要检查。一般在化疗2 4 个疗程后对疾病进行疗效评价，达到微小缓解(M R)及以上疗效时可用原方案继续治疗，直到获得最大程度的缓解进入平台期；不建议在治疗有效的患者变更治疗方案。未获得M R 的患者，应该变更治疗方案。年龄6 5 岁或适合自体干细胞移植者：可选以下方案之一诱导治疗4 个疗程，或4 个疗程以下但已经达到部分缓万方数据8 9 4 解(P R)及更好疗效者，可进行干细胞动员采集。对高危患者可预防使用抗凝治疗。具体方案：(1)B D(硼替佐米+地塞米松)；(2)P A D(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)；(3)D V D(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)；(4)B T D(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)；(5)B C D(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)；(6)T A D(沙利度胺+阿霉素+地塞米松)；(7)T D(沙利度胺+地塞米松)；(8)V A D4-T(长春新碱+阿霉素+地塞米松4-沙利度胺)。方案中的阿霉素均可用脂质体阿霉素替代。年龄 6 5 岁或不适合自体干细胞移植者：可选以下方案之一直至获得P R 及以上疗效。具体方案：(1)M P V(马法兰+泼尼松+硼替佐米)；(2)M P T(马法兰+地塞米松+沙利度胺)；(3)P A D(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)；(4)M P(马法兰+泼尼松)；(5)T D(沙利度胺+地塞米松)；(6)D V D(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)；(7)V A D(阿霉素+地塞米松4-长春新碱)；(8)M 2(环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰十泼尼松)。2 原发耐药M M 的治疗：(1)换用未用过的新方案，如能获得P R 及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；除以上方案外可选用D C E P(地塞米松+环磷酰胺+依托泊苷+顺铂)硼替佐米、D T P A C E(地塞米松+沙利度胺+顺铂+阿霉素+环磷酰胺+依托泊苷)4-硼替佐米、大剂量环磷酰胺4-硼替佐米；(2)符合l 临床试验者，进入临床试验。3 M M 复发的治疗：化疗后复发：(1)缓解后半年内复发，换用以前未用过的新方案；(2)缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案；(3)条件合适者进行干细胞移植。移植后复发：(1)异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注；使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治疗的新方案；(2)自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治疗的新方案；可考虑异基因造血干细胞移植。4 巩固治疗：诱导治疗获得缓解后可考虑使用含硼替佐米的方案2 4 个疗程巩固，如V T D(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)。5 维持治疗：非移植的患者在取得最佳疗效后到达平台期再进行维持治疗；接受自体造血干细胞移植者在移植后造血重建恢复后进行。如果在诱导治疗或干细胞移植后行巩固治疗，维持治疗在巩固治疗后进行，可选用沙利度胺单独或联合硼替佐米、泼尼松单独或联合沙利度胺、干扰素等。6 自体干细胞移植：(1)自体干细胞移植可提高缓解率，改善患者总生存期和无事件生存，特别是高危患者获益更明显。是适合移植患者的标准治疗；肾功能不全及老年并非是移植的禁忌证；(2)尽管在复发时移植(作为挽救治疗)的总生存期与早期移植相似，但建议诱导治疗后直接进行大剂量化疗及干细胞移植，而非将干细胞移植留待挽救治疗阶段，因为接受早期移植患者可以获得更长的无症状期而得到更大的临床获益；(3)原发耐药或对诱导治疗耐药患者可将自体干细胞移植作为挽救治疗策略；(4)如需进行双次移植，可在第一次移植后6 个月内进行。7 异基因干细胞移植：对M M 患者可以进行自体一降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植可在年轻患者中进行，常用于难治复发M M 患者。8 支持治疗：骨病的治疗：(1)使用口服或静脉双膦酸盐：包括氯屈膦酸、唑来膦酸或帕米膦酸二钠。应用于所有活动性M M 的患者。静脉制剂使用时应严格掌握输注速度。建议发病前2 年每月1 次静脉制剂或每日口服氯膦酸盐，2 年后可每3个月1 次(或根据利弊权衡)。出现了新的骨骼相关事件，重新计算使用时间。使用前后注意监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死的报道，双膦酸盐使用前应该进行口腔检查，使用中尽量减少口腔侵袭性操作。(2)有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗。(3)低剂量放疗(1 0 一3 0G y)可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；在干细胞采集前，避免全身放疗。高钙血症：(1)水化、利尿：如患者尿量正常，日补液2 0 0 0 3 0 0 0m l；保持尿量 1 5 0 0m l d；(2)双膦酸盐；(3)糖皮质激素和(或)降钙素。肾功能不全：(1)水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；(2)有肾功能衰竭者，应积极透析；(3)避免使用非甾体消炎药(N S A I D s)；(4)避免使用静脉造影剂；(5)并非是移植的禁忌证；(6)血浆置换疗效有限；(7)长期接受双膦酸盐治疗的患者需监控。肾功能。贫血：可考虑使用促红细胞生成素治疗。感染：(1)如发生反复感染，或危及生命可考虑静脉使用免疫球蛋白；(2)如果使用大剂量地塞米松，应预防卡氏肺孢子茵肺炎、疱疹和真菌感染；(3)如有条件，可以接种肺炎和流感疫苗。高缈血栓：以沙利度胺或雷利度胺为基础的方案可预防性抗凝治疗。高黏血症：血浆置换可作为症状性高黏血症患者的辅助治疗。六、预后M M 自然病程具有高度异质性，中位生存期为3 4 年，有些患者可存活l o 年以上。影响M M 的预后因素有：年龄、c 反应蛋白(C R P)水平、骨髓浆细胞浸润程度及D u r i e S a l m o n 临床分期(包括肾功能)和I S S 分期。初诊时血清免疫球蛋白游离轻链(r F L C)比值异常是M M 不良的预后因素，r F L C 联合I S S 对M M 预后的预测价值更大。细胞遗传学改变是决定M M 疗效反应和生存期的重要因素。荧光原位杂交(F I S H)检测高危M M 具有t(4；1 4)、t(1 4；1 6)、t(1 4；2 0)、d e l(1 7 p)，中期细胞遗传学检出1 3 q 一也是高危因素之万方数据一。另外，恶性浆细胞的增殖活性与分化程度、循环浆细胞数及血清乳酸脱氢酶(L D H)对于I l l V I 生存期的预测也均为彼此独立的预后因素；体能状态对M M 生存期极可能具有很强的预测能力。附件1中国多发性骨髓瘤疗效标准中国多发性骨髓瘤(M M)的疗效标准参照了欧洲骨髓移植协作组(E B I V I T)和国际骨髓瘤工作组(I M W G)的疗效标准。E B M T 的疗效标准分完全缓解(C R)、部分缓解(P R)、微小缓解(1 V I R)、疾病复发和疾病进展(P D)。I I I W G 分为严格意义的C R(s C R)、C R、非常好的部分缓解(V G P R)和疾病稳定。两种标准中，I I I W G 是新近推出的但该标准未被最后确认，目前E B l V I T 标准应用更为普遍。一、E B M T 疗效标准1 C R 须符合以下全部条件：(1)免疫同定电泳检测血清和尿中单克隆M 蛋白消失，持续6 周以上(存在寡克隆区带伴寡克隆免疫重建的不排除C 1 1)；(2)骨髓穿刺涂片和(或)骨髓活检中浆细胞 5 0 不分泌型l V I M 患者骨髓穿刺涂片和(或)骨髓活检切片浆细胞减少1 5 0 ，持续6 周以上；(2)2 4h 尿轻链减少I 9 0 或降至2 0 0n a g，至少持续6 周；(3)影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少 5 0；(4)溶骨性病变的数量和大小没有增加(发生压缩性骨折不排除缓解)。3 M R 须符合以下全部条件：(1)血清单克隆M 蛋白减少2 5 4 9 不分泌型N M 患者骨髓穿刺涂片和(或)骨髓活检切片浆细胞减少2 5 4 9 ，持续6 周以上；(2)2 4h 尿轻链减少5 0 一8 9，但仍超过2 0 0r a g Z 4h，持续6周以上；(3)影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少2 5-4 9；(4)溶骨性病变的数量和大小没有增加(发生压缩性骨折不排除缓解)。4 无变化(N C)：未达到M R 或P D 的标准。5 平台期：各项指标稳定(判断疗效时，各指标变化在2 5 以内)。维持至少3 个月。6 C R 后复发须至少符合以下一项：(1)免疫固定电泳或常规电泳检查血或尿M 蛋白再次出现(需排除寡克隆免疫重建)；(2)骨髓穿刺涂片或骨髓活检切片浆细胞比例5；(3)出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤，或残留骨病变扩大(发生压缩性骨折可能不表明疾病进展)；(4)排除其他原因引起的高钙血症加重(校正后血钙 2 8m m o l L或1 1 5m g c U)。7 P D(对未获得C 1 1 的患者)须符合下述至少一项：(1)血清单克隆M 蛋白水平升高 2 5(升高的绝对值必须5L)；(2)2 4h 尿轻链增加 2 5(增加的绝对值必须I 2 0 08 9 5 m g 2 4h)；(3)骨髓穿刺涂片或骨髓活检切片浆细胞比例增高 2 5(绝对值增加至少O 1 0)；(4)现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大；(5)出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤(发生压缩性骨折可能不表明疾病进展)；(6)排除其他原因引起的高钙血症加重(校正后血钙 2 8m m o l L 或1 1 5m g d 1)。二、I M W G 疗效标准1 s C R：满足C R 标准的同时要求游离轻链(F L C)比率正常和经免疫组化、免疫荧光证实骨髓中无克隆细胞。2 C 1 1：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失。骨髓中浆细胞O 0 5。3 V G P R：血清和尿免疫固定电泳阳性但一般蛋白电泳检测不出，或血清M 蛋白降低9 0 并且尿M 蛋白 5 0，2 4h 尿M 蛋白减少1 9 0 或降至 1 0 3 0 时，则要求骨髓内浆细胞数目减少5 0；(4)除了上述标准外，如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小I 5 0。5 疾病稳定(S D)：不符合C R、V G P R、P R 及P D 标准。S D 不再推荐作为疗效指标，最好用疾病进展时间(T T P)来评价S D。6 P D：包括原发性疾病进展和治疗中或治疗后的疾病进展，用于计算包括C R 患者在内的所有患者1-I P 和无疾病进展生存(P F S)。P D 至少符合以下一项比基线值升高2 5：(1)血清M 蛋白(升高绝对值须达到5g L)；(2)尿M蛋白(升高绝对值须t 2 0 0m 2 4h)；(3)如果血清和尿M蛋白无法检出，血清受累F L C 与非受累F L C 之间的差值(增加绝对值须 1 0 0m g L)；(4)骨髓浆细胞比例(增加绝对值至少J O 1 0)；(5)出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤，或者现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大；(6)出现仅与浆细胞异常增殖相关的高钙血症(校正后血钙 2 8m m o l L 或1 1 5m g a 1)。7 临床复发：至少符合以下一项：(1)出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤；(2)明确的骨病变或者软组织浆细胞瘤增大。取所有可测量病灶中增大最明显者，明确增大定义为病灶两垂径乘积较前增大5 0 以上并至少增大1c m 2；(3)高钙血症(2 8m m o l L 或1 1 5m g c U)；(4)H b 下降2 0g L；(5)血肌酐上升1 7 6 8i 堋o l L(2m g d I)。临床复发为P D 和(或)终末器官功能障碍(C R A B 特征)的直接征象；不用于计算I 耶或P F S，但用于临床或有选择性地进行检查。8 C R 后复发：至少符合以下一项：(1)免疫同定电泳或常规电泳检查血或尿M 蛋白再次出现；(2)骨髓浆细胞比例1 0 0 5；(3)出现P D 的任何其他指征(如新出现的浆细胞瘤、溶骨性病变或高钙血症)。C R 后复发仅用于研究终点为万方数据辅助性T 淋巴细胞(T h)干扰素(I F N)甘油三酯(T G)高密度脂蛋白胆固醇(H D L c)核因子K B(N F-K B)红细胞沉降率(E S R)活化部分凝血活酶时间(A P I r r)获得性免疫缺陷综合征(A I D S)食品药品管理局(V D A)世界卫生组织(W H O)随机对照试验(R C T)胎牛血清(F B S)体重指数(B M I)天冬氨酸转氨酶(A S T)纤维蛋白降解产物(F D P)纤维蛋白原(F b)乙型肝炎病毒表面抗原(H B s A g)乙型肝炎病毒核心抗体(抗H B c)直接胆红素(D B i l)肿瘤坏死因子(T N F)重症监护病房(I C U)自然杀伤细胞(N K 细胞)总胆固醇(T C)总胆红素(T B i l)万方数据