皮肤血管炎的临床进展.doc

皮肤血管炎的临床进展血管炎是一种影响血管壁，导致其破坏，继而使其缺血或出血的炎性过程。可分为原发性（即特发性皮肤白细胞碎裂性血管炎或韦格纳肉芽肿等）或继发 性（结缔组织病、感染或药物副反应相关的血管炎等）。皮肤血管炎是多种系统性血管炎综合征（如类风湿血管炎或抗中性粒细胞胞浆抗体（ANKA）相关的原 发性血管炎综合征（韦格纳肉芽肿、CS综合征、显微镜下多血管炎）的一个重要组成部分。皮肤血管炎常表现为有触痛的紫癜或浸润红斑（皮肤表面的小血管 炎），偶尔表现为结节性红斑、网状青斑、深溃疡或指（趾）坏死（说明有深部皮肤或皮下的肌性血管炎）。对有触痛的、红/紫皮肤病变进行深及皮下组织的活检 十分重要，可能需连续切片才能明确血管炎的病变。皮肤全层的小血管炎和皮下肌性血管炎共存在，常为CTD、ANCA相关血管炎、白塞病或恶性肿瘤相关血管 炎。活检后进行直接免疫荧光可区分IgA相关血管炎（过敏性紫癜）和IgG/IgM相关血管炎。皮肤血管炎的治疗包括避免激发因素（长时间站立、感染、药 物），排除类血管炎综合征（假性血管炎）如血小板异常（如抗磷脂抗体综合征）。大多情况下，皮肤血管炎是自限性的，通过下肢抬高、避免站立和NSAIDs 治疗后可缓解。对于轻型复发或持续发病患者，首选秋水仙碱和氨苯砜。严重患者需给予糖皮质激素或更强的免疫抑制剂（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺）。治疗 系统性血管炎需联合给予糖皮质激素和环磷酰胺，因系统性血管炎常可导致永久性器官损伤，甚至死亡。对难治性血管炎，可考虑进行血浆去除术或静脉给予免疫球 蛋白。通过细胞因子阻断或淋巴细胞去除的新型生物治疗，如TNF-a抑制剂类克和抗B细胞抗体利妥昔单抗，已被证实对特定的病情如CTD和ANCA相关血 管炎有效。血管炎是一种主要直接作用于血管的炎性过程，破坏血管壁导致出血、缺血和/或梗死。面对一个皮肤血管炎患者时，皮肤科医生需解决多个难题，如血管炎综合征的分类、全身疾病严重程度的评估、诊断的确定、诱发因素的鉴别、诱因或相关疾病、有效治疗的选择等。分类血管炎一般分为原发性、继发性或偶发性。原发性血管炎是指那些确切诱因不明、主要直接作用于血管的血管炎综合征。原发性血管炎综合征包括特发性 皮肤白细胞碎裂性血管炎（CLA，也称作白细胞碎裂性血管炎LCV），和系统性血管炎综合征如韦格纳肉芽肿、CSS、显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎 等。继发性血管炎指继发于一种系统性疾病的血管异常，包括结缔组织病、感染、药物副反应、恶性肿瘤伴发的血管炎。偶发性血管炎是继发于另一种病理，特别是 坏死过程（如创伤性溃疡或Sweet综合征和脓皮病中出现的弥漫性中性粒细胞浸润）的并发的、局限性病理改变。主要是不同的治疗策略才将血管炎分为原发性 和继发性。避免或治疗诱发因素就可控制继发性血管炎的活动，而原发性血管炎就需使用免疫抑制剂来缓解血管炎症。认识偶发性血管炎可避免不合理治疗。皮肤血管炎由于不同的病理机制，表现出不同的临床和病理特征。根据我们的实验和以往文献参考，半数皮肤血管炎患者表现为自限性，病变局限于皮 肤，无任何诱因、激发因素或相关的系统性疾病，即特发性CLA。其余患者可由于近期感染和/或服用药物，即继发于药物或感染的LCV（也称作超敏性血管炎 或过敏性血管炎）。但少数患者，ANCA相关性血管炎如CSS、MPA、WG可首先表现为皮肤血管炎。在其他患者中，皮肤血管炎的出现表明系统性疾病活动 度增加，如系统性红斑狼疮患者中狼疮血管炎（LV）的发作。继发于CTD、恶性肿瘤或感染（如乙肝、丙肝）的血管炎发生率低，如类风湿患者仅2.1%发展 成类风湿血管炎（RV）。考虑到皮肤血管炎有这么多的表现，多种异常可出现类似的血管炎，不难理解对这些患者进行正确分类较困难。目前采用最广泛的血管炎分类是基于病理分类的Chapel Hill标准（CHCC）。另一种常用的是主要基于临床表现的ACR标准。两种标准都不是很完美，特别是在皮肤血管炎方面。这两个标准最初都不是设计为针 对某一具体患者诊断的标准（特别是早期和/或皮肤血管炎患者），而是不同患者的分类对比。当把CHCC或ACR用于具体患者时，就会发现其不足，缺乏识别 某一异常的特异性，不同原发性血管炎综合征之间有重叠等。把ACR标准用于WG、PAN、巨细胞动脉炎（GCA）和超敏性血管炎患者，阳性预测值很低，约 17-29%。用CHCC标准，许多有全身性症状的过敏性紫癜（HSP）患者也可归属于MPA，而系统性PAN罕见。相反，用ACR标准，系统性PAN是 一种相对常见的系统性血管炎。因此，在许多情况下，使用CHCC和ACR标准都不能正确分类一个皮肤血管炎患者。事实上，目前对血管炎都没有一个理想的分类方法。在分类上最大的进步就是把血管炎分作原发性和继发性，识别了主要受累血管的类型，加入了病理生 理学标志物，如直接免疫荧光（DIF）和ANCA。因此把皮肤血管炎分作一类特殊的综合征，需先鉴定血管大小和主要的炎性反应。这些组织学形态大致与病理 机制相符，当再进一步用DIF测定、ANCA检查和一系列系统性疾病检查后，就可进行特异性诊断和有效治疗。如，DIF阳性就可鉴别以IgA、IgM和/ 或IgG介导为主的小血管受累的嗜中性血管炎或LCV。IgA相关的LCV或HSP主要在儿童发病，也可影响部分成年人，出现全身性症状的比例比IgM或 IgG相关的LCV高。另外，成人发病的HSP可比儿童出现更严重，但并发症不常见，进一步说明通过免疫球蛋白沉积物来分类皮肤血管炎的重要性。图1：皮肤血管炎的分类。皮肤血管炎可初步根据受累的血管大小、皮肤程度及受累的皮下组织进行分类。一般认为，HSP和CLA影响皮肤的浅表血 管，而PAN、结节性血管炎（Nod Vas）和GCA影响皮肤皮下组织交界处和皮下组织内的较深处肌性血管。大多数其它类型的血管炎，如冷球蛋白血症血管炎（CV）、CTD血管炎和 ANCA相关血管炎可同时影响小血管和肌性血管（二者不一定在同一活检组织中出现）。皮肤活检的深度影响其诊断。一般，深达皮下组织的活检比较合适。临床表现皮肤血管炎的发病率为15.4-29.7/百万人/年。所有年龄均可发病，男性略少于女性，成人多于儿童，儿童发病的90%是HSP。成人血管 炎的平均发病年龄为47岁，儿童平均发病年龄为7岁。在接触诱发因素如药物或感染后，出现血管炎的时间为7-10天。在系统性疾病中出现继发性皮肤血管炎 的时间可与疾病症状和体征间隔数周、数月或数年。皮肤血管炎的发病模式有三种：1、约60%为急性、自限性单病程（半年内），常因药物或感染诱发；2、约 20%为含无症状阶段的复发性过程，常见于HSP和CTD相关血管炎患者中；3、约20%为慢性、持续性过程，常见于冷球蛋白血症、高g球蛋白血症和恶性 肿瘤患者。血管炎存在时间可从少于一周到数年不等，但半数患者可在4月内缓解。不足20%的皮肤血管炎患者有皮肤外（内脏）血管炎，肾脏是常见的受累器 官。致命性疾病可在不足7%的患者中出现。临床上皮肤血管炎可表现为多种形态，包括荨麻疹、紫癜、血疱、结节、溃疡、网状青斑、梗死和/或指（趾）坏疽。大多数情况下，皮肤血管炎表现为 有触痛的紫癜或浸润红斑，说明为皮肤小血管的炎症。偶尔表现为结节性红斑、网状青斑、鸟眼状溃疡，或累及肌性血管炎出现指（趾）坏疽。一般，在皮肤血管炎 综合征中可伴发全身性症状，包括发热、全身乏力、体重减轻、关节炎和/或关节痛。在大多数患者中，血管病变累及的是下肢，主要为下垂部位或紧身衣的下面。 累及上肢、躯干、头颈少见，若出现常表明存在严重的疾病或合并系统性血管炎。诊断皮肤血管炎的类型主要与累及的血管大小有关。活检显示在荨麻疹样丘疹和斑疹中存在散在、表浅的血管周围中性粒细胞浸润，合并核碎片和红细胞外 渗；症状持续不超过24小时，有烧灼感而无瘙痒，缓解后有色素沉着。主要为表浅的小血管参与紫癜性斑疹、浸润性红斑形成；而较深的小血管炎症与有触痛的紫 癜、水疱病变和表浅溃疡有关。深的鸟眼状溃疡、结节、凹陷性疤痕或网状青斑是有动脉肌性血管参与，这些血管位于皮肤皮下组织交界处或在皮下组织内。因血 管炎临床症状变幻多端，需根据临床、病理、影像和实验室检查综合起来诊断，不属于血管炎的疾病也可类似为血管炎。皮肤假血管炎代表一类异源性的异常疾病， 可导致皮肤血管炎，从广义上可分入能导致青斑、紫绀、溃疡、指（趾）坏死或坏疽的出血性或血管阻塞性疾病。诊断假血管炎需进行多疾病排除，并牢记它是血管 炎的一个鉴别诊断。在区别假血管炎和真血管炎中，皮肤活检是一个重要手段，假血管炎缺少血管炎的组织学证据，特别是多次活检后，可考虑诊断为假血管炎。图2：皮肤血管炎。大多数皮肤血管炎是血管内免疫复合物沉积的结果，导致有触痛紫癜（a）的嗜中性小血管（白细胞碎裂）炎症（b）。感染也可产 生免疫复合物，导致继发性白细胞碎裂性血管炎。该患者有室间隔缺损病史，出现链球菌性败血症，合并IgA和IgM免疫球蛋白血管内沉积（c）。感染与血管 内IgA免疫复合物形成有关。图3：严重的皮肤白细胞碎裂性脉管炎。皮肤全层的小和/或肌性血管炎症导致严重的皮肤血管炎，以多个表浅溃疡和浸润红斑为特点。广泛侵犯血管床（表浅和深部的静脉丛及小动脉）是该患者出现溃疡的原因。图4：结节性多动脉炎中出现的多发的痛性结节性红斑。活检显示有肌性血管炎症（动脉炎）是诊断的主要指标。受累血管主要是位于皮肤皮下组织交界处的动脉分叉部位。图5：网状青斑。网状青斑（a）是由于胆固醇栓子造成动脉栓塞，或由于动脉炎（b）或非动脉炎形成栓子（胆固醇栓子c）或血栓造成腔内栓塞。需深部活检来鉴别造成网状青斑的两种诱因。活检：时机、技术和病变选择临床病变选择和病理评估方法的选择对皮肤活检的诊断至关重要。对最痛的、红或紫的皮肤病变进行深达皮下组织的活检对能否获得诊断结果十分重要， 且常需要连续切片才能判断出最主要的血管病变类型。1、皮肤活检的最佳时机是在血管炎病变出现症状的48小时内进行。如果活检时机不好，可能不会观察到血 管炎的病理特征，因此当遇到临床症状考虑血管炎时，应注意思考阴性的活检结果。在合适的病变阶段进行病理活检可确证大多数的小血管炎综合征。在24小时内 对紫癜病变活检，其特点为纤维蛋白在血管壁沉淀，中性粒细胞浸润，环绕出血和核碎片。24小时以后，中性粒细胞被淋巴细胞和巨噬细胞代替。因此，48小时 后进行活检，可能显示为富含淋巴细胞的浸润。2、在进行薄片、圆洞型或切除病理活检时，对皮肤和皮下组织活检的部位将影响观察到的主要病变血管类型，即活 检部位越深，可获得更大的血管。因此，如怀疑中等大小血管炎如PAN时，活检应包括皮下脂肪，中等血管位于其中。对影响更大的血管需进行切开式活检。对网 状青斑，应在环形青斑的中心（“白”色中心，而不是“红”色外周）进行深达皮下组织的活检，因为狭窄的血管是在青斑中心。对怀疑肌性血管炎的患者，常需节 段式活检。3、活检应在非溃疡部位获得，如果不行，则在表浅溃疡的边缘获得。对深部溃疡，皮下组织活检应包括中心溃疡区域，可增加诊断率，识别出肌性血管 炎（如PAN）。4、活检如不进行DIF检查可能会遗漏重要线索，导致误诊。最好取两块活检组织，一块用于光镜检查，一块用于DIF检查，而不是把一块组 织分成两部分进行，这可能会导致人为损伤标本。实际上，多处活检和深达皮下组织及筋膜的活检可提高血管炎的诊断率。类似苏木精、伊红染色，免疫球蛋白类型 与活检时机成反比。在48小时内，100%会发现有免疫球蛋白；在48-72小时，为70%；72小时后将不会检测到免疫球蛋白，但仍可在50%以上血管 炎病变中检测到补体。图6：肌性血管炎。它为节段性病变，需连续切片。本例中第一张（a）切片为阴性，但在连续切片（b）中就观察到皮肤皮下组织交界处的动脉炎。临床和实验室检查除活检病理外，DIF评估也是诊断的一个重要组成部分。缺乏免疫复合物（ICs），也称作微量免疫血管炎，可在WG、CSS和MPA中出现，有 或无中等大小血管参与。IgG、IgM和/或C3在血管内或周围沉积是IC介导的血管炎特点，见于冷球蛋白血症性血管炎（CV）、CTD血管炎和CLA。 以IgA为主的沉淀对诊断HSP十分重要，也可见于有免疫调节异常或IC诱获增强的特定的潜在异常病变。在CTD血管炎如LV中可在基底膜区域或角质形成 细胞核（有ANA）内发现免疫反应物，主要为IgG。在荨麻疹性血管炎（UV）中，基底膜区荧光可见于低补体或有CTD的患者。血管内IgM沉积可见于循 环中有RF的血管炎患者，或见于可产生单克隆IgM的CV患者。在上述情况中是没有IgA沉积的。在组织学和DIF检查后，为进一步确定血管炎的类型，应对皮肤血管炎患者进行系统性疾病的评估，识别其病因如药物、感染、恶性肿瘤或合并系统性 疾病，再进行治疗。检查步骤包括：仔细的临床病史回顾（急性或慢性过程，寻找激发因素如药物或感染、是否合并其它疾病）、体格检查、胸片和常规实验室检 查。如果存在系统性疾病的特异性症状或体征，如单神经炎或镜下血尿，应进一步检查是否为ANCA阳性系统性血管炎或继发性血管炎导致的结果。临床检查可帮 助鉴定受累血管的大小，后者可缩小诊断范围。对怀疑慢性或系统性血管炎的患者，建议进行下述实验室检查：全血细胞计数和分类、尿素氮/肌酐、肝功、尿常 规、大便潜血、乙肝和丙肝病毒学、冷球蛋白、抗磷脂抗体、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、补体水平（CH50、C3、C4）、ANCA、ANA和 RF等。另外，如患者发热或心脏杂音，有心脏间隔缺损病史且抗“o”滴度高，进行血培养和超声心动图检查。检测ANCA对小血管炎诊断十分有用。ANCA相关血管炎包括WG、MPA、CSS和一些药物相关血管炎，但ANCA也可在炎性肠病、CTD和 一些其它慢性炎性疾病患者中出现，其中部分可能有血管炎。ANCA分p-ANCA和c-ANCA。P-ANCA是针对MPO和其它如LF乳铁蛋白、 CG组织蛋白酶的抗体，可见于MPA和CSS。C-ANCA主要是抗PR-3，与WG相关。但并不是所有的原发性系统性血管炎都是ANCA阳性，WG早 期也可为ANCA阴性。反过来，存在ANCA不一定就是系统性血管炎，因超过60%的皮肤LCV患者ANCA阳性，病变局限于皮肤。在多种类似血管炎的全 身性炎症和肺功能异常患者，可发现低水平的ANCA阳性，后者中可存在不典型的间接免疫荧光模式（即胞浆和核周型），但用抗原特异的ELISA检测，罕见 抗PR-3和MPO抗体。预后总之，大多数皮肤血管炎是一个自限性、短期和仅限于皮肤受累的良性疾病，下肢可出现触痛紫癜，如出现发热、全身乏力、关节痛、感觉异常等其它症 状和体征，说明疾病稍严重。但半数的系统性血管炎患者表现出多种类型的皮肤受累，如GCA患者出现局部头皮压痛，CV患者出现广泛的痛性紫癜。偶尔情况 下，皮肤受累可作为系统性血管炎的首发症状，可见于3%的WG，13%的MPA和28%的CSS患者。相反，在随访15年以上很少有皮肤型 PAN（CPAN）进展成系统性疾病。部分临床和病理学特征与皮肤血管炎患者的预后相关，预示进展成系统性血管炎可能性大。在合并有溃疡或多种类型皮肤血管炎病变（如溃疡和痛性紫癜 分别与肌性或小血管炎病变相关）的患者易表现为慢性或持续性病变。有关节痛和全身乏力，及有冷球蛋白血症的患者也易表现为慢性或持续性病变。对有感觉异 常、发热、无痛性病变或皮肤梗死的患者更可能为系统性疾病。肾病可见于近期有感染、发热、紫癜扩展到躯干的HSP患者，也可见于广泛皮肤血管炎（典型的下 肢受累加上其它部位）和有肌肉骨骼症状的皮肤血管炎患者。皮肤血管炎患者组织学上血管受损程度与血管炎严重程度相关，但与皮肤外受累没有明显相关。深部皮 肤和皮下血管炎并存常与恶性肿瘤、系统性血管炎如ANCA阳性血管炎、CTD血管炎和白塞病相关。在HSP患者和继发性IgA相关血管炎患者中，病变处用 DIF检测到IgA沉积常可预测存在蛋白尿/肾脏受累。在系统性疾病（常为SLE患者）也可发现上层皮肤小血管炎，合并组织（皮肤）内中性粒细胞增多。栅 栏状嗜中性或血管外的肉芽肿，表现为围绕在降解的胶原束周围的嗜酸或嗜碱碎片，可在CSS、WG、RV中出现。组织内嗜酸粒细胞增多可为药物诱导血管炎或 CSS的特征。图7：小和肌性血管炎。在组织学上发现存在小血管和肌性血管炎症说明为系统性疾病。该患者为继发于骨髓发育不良综合征的皮肤血管炎，其活检显示深层皮肤小血管炎和皮下血栓性静脉炎同时存在。图8：白塞氏病。在同一活检切片上出现皮肤小静脉炎和皮下血栓性静脉炎。图9：在一例CSS患者的肘部因血管外“蓝色肉芽肿”出现脐型丘疹。CSS中可出现“红色”或“蓝色”肉芽肿。部分皮肤血管炎综合征介绍皮肤白细胞碎裂性脉管炎（CLA）特发性CLA的诊断是基于排除IgA为主的免疫球蛋白沉积、内脏疾病、共存的系统性疾病和既往感染或服用药物等。大多数CLA患者为中年人，部 分有在炎热环境过度劳累病史。临床上，CLA患者表现为下肢的痛性紫癜，可有瘙痒、刺痛、压痛和/或烧灼感。病变在3-4周缓解，残留瘀斑和色素沉着。病 理活检可发现在表浅皮肤网状组织内有嗜中性小血管炎，DIF检测发现在血管壁存在补体和免疫球蛋白。CLA偶可表现为严重症状，在小腿出现硬结样红斑、表 浅溃疡和出血性大疱，而无皮肤外受累，活检显示为中和深部真皮层的坏死性小静脉炎。全身症状如发热、体重减轻、全身乏力、关节痛和关节炎常见于所有的血管 炎综合征，少部分CLA患者（10%）有肾脏或胃肠道受累。对这种系统性血管炎尚不完全清楚，有学者建议把它归入“有系统性受累的血管周围 IgG/IgM沉积的LCV”。过敏性紫癜（IgA相关血管炎）IgA相关血管炎，或HSP，占所有皮肤血管炎的10%，在儿童中是最常见的血管炎（约占90%）。50%以上患者在发病前有上呼吸道感染，少 数患者在发病前有用药史。HSP临床的4个特征：全皮肤受累、关节炎症状、胃肠道受累（疼痛、出血）和/或肾炎（少见）。网格状紫癜和网状边缘认为是 HSP的特征。IgA为主的血管沉积对诊断HSP具有高敏感性和特异性，其它的临床特点有：年龄20岁，胃肠道受累（疝气样痛或便血）、有上呼吸道感染 前驱症状、和/或血尿或肾活检显示有或无IgA沉积的系膜增生性肾小球肾炎。对诊断半年内有异常尿检的儿童患者应进行长期随访，在诊断HSP后多年可见到 肾脏损害。如果有肾脏受累或有异常尿检的儿童患者，约20%在诊断20年后发展成慢性肾衰，而尿检正常的患者不会出现长期的肾损害。出现肾脏综合征、高血 压和肾衰患者的预后较差，有发热、腰以上紫癜和血沉升高的成年患者更可能有IgA肾小球肾炎。大多数患者活检显示限于表浅皮肤的小血管嗜中性血管炎，偶出 现全皮肤受累。药物诱导血管炎约20%的皮肤血管炎是药物副反应诱导，大多可归入超敏性血管炎（CLA），表现为表浅皮肤、小血管的嗜中性血管炎或淋巴细胞性血管炎。活检组 织内见嗜酸细胞增多可能就是药物诱发。在药物诱导血管炎患者中，初次接触药物和症状出现的间隔从数小时到数年不定，药物剂量增加或再次使用可激发血管炎。 虽然理论上认为所有药物都可激发药物诱导血管炎，但常见药物归类于：1、ANCA相关组，如丙硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、别嘌呤醇、米诺环素、青霉胺和苯妥 英；2、ANCA阴性组，如集落刺激因子、异维A酸和甲氨蝶呤。第一组可诱导系统性血管炎综合征，可有致命的内脏受累，类似于MPA、WG和PAN。在药 物接触后几个月或数年可出现系统性血管炎，但第二组在药物接触后数天和数周内仅出现皮肤受累。识别致病药物对治疗十分重要，因停药后，大多数血管炎可快速 缓解。应对患者进行监测，因在接触药物后，可在几年内才形成药物诱导的血管炎，特别是ANCA相关药物。荨麻疹性血管炎（UV）在所有慢性荨麻疹患者中，20%有UV。大多数UV患者为四、五十岁的女性（男女比为1:4-2:3）。UV患者表现为影响皮肤表面的疼痛、 压痛、烧灼或瘙痒的丘疹或斑疹，部分病例中病变持续24-72小时，可残留紫癜或色素沉着。慢性荨麻疹患者表现为主要影响下肢的瘙痒性丘疹和斑疹，持续 8-24小时，无色素残留。许多UV患者有全身症状如低热、血管性水肿、关节痛、关节炎和腹痛。另外，在18-32%患者中可见低补体血症，与正常补体相 比，前者的疾病更严重，主要为女性，皮肤活检可见组织内中性粒细胞增多、狼疮带试验阳性，可并存CTD（常为SLE或SS）。低补体血症UV综合征表现 为：关节痛或关节炎、肾小球肾炎、葡萄膜炎或巩膜外层炎、复发性腹痛和/或阻塞性肺病。高达70%的狼疮带试验阳性的UV患者有肾病（如膜增殖性肾小球肾 炎或局灶坏死性血管炎）。对UV患者在组织学上诊断血管炎的标准相比较不严格，因浸润分散、血管炎性改变局限、轻微。诊断UV的组织学标准最少包括核碎片 或纤维蛋白沉积，有或无红细胞外渗。感染相关血管炎约22%的皮肤血管炎是与感染有关，所有类型的感染因素（病毒、细菌、真菌、原虫、蠕虫）都可诱导血管炎。皮肤病理主要为影响表浅皮肤的小血管 的嗜中性血管炎。在感染相关血管炎中，LCV可能是多种途径的一个常见的形态学终点：IC形成、补体激活旁路途径和内毒素诱导的血管黏附分子的表达。在 IC形成中，感染激发的LCV更常表现为角膜下、表皮内和表皮下嗜中性粒细胞脓疱，组织内嗜中性粒细胞增多和IgA为主的血管内沉积，相对于特发性CLA 和药物相关皮肤型LCV，较少出现嗜酸性粒细胞和淋巴细胞。脓毒性血管炎是小血管嗜中性粒细胞血管炎的一种特殊形式，免疫复合物阴性，由感染性心内膜炎或淋球菌、脑膜炎球菌、假单胞菌、葡萄球菌、链球 菌、部分立克次体感染和其它微生物感染引起的败血症导致。其临床特点为：紫癜（瘀点和瘀斑）、静脉性脓疱（常有灰色表面表明坏死）、出血性大疱、罕见溃 疡。慢性淋球菌血症和慢性脑膜炎球菌败血症患者常表现为三联征：间断发热、关节痛和较少的临床病变，分布于四肢，特别是肢端表面，大多为有灰色坏死表面的 小静脉脓疱样瘀斑，出血性大疱罕见。活检显示在深部皮肤和皮下组织的嗜中性粒细胞性小血管和肌性血管炎复合受累，血管周围纤维蛋白或纤维蛋白血栓较少，少 或无核碎片。这些特征可用于鉴别脓毒性血管炎和常见的CLA。败血症也可导致假性血管炎，或通过直接感染血管壁，或无炎性浸润情况下形成血栓。冷球蛋白血症性血管炎（CV）有冷球蛋白的皮肤血管炎被列入CV。冷球蛋白是血清中可冷凝集的免疫球蛋白，遇热重新溶解。冷球蛋白分3型：I型，单克隆冷球蛋白，约占 10-15，导致非炎性小血管透明血栓形成；II型，混合单克隆IgM、RF、多克隆IgG冷球蛋白，占50-60；III型，混合多克隆IgM（有 RF活性）和IgG的冷球蛋白，占30-40。混合冷球蛋白（II型和III型）与结缔组织、恶性血液病和感染性疾病（特别是丙肝）相关。50以上丙 肝患者有混合的冷球蛋白，但较少有血管炎。CV（冷球蛋白血症和血管炎并存）的三个临床特征：冷接触或长期站立诱发的紫癜、关节痛和疲乏（无力）。其它的 皮肤症状包括：PAN样病变、溃疡、甲下线状出血和掌红斑。CV的全身性疾病有肾小球肾炎、神经病变和/或咯血、呼吸困难等肺部症状。在CV患者中常可见 到高滴度的RF和低C4。大多数皮肤活检表现为影响表浅皮肤和皮下组织的小血管性嗜中性粒细胞血管炎，累及肌性血管的嗜中性粒细胞血管炎少见。DIF检查 显示大多数患者血管内有免疫球蛋白，多为IgM，和/或补体沉积。结缔组织疾病性血管炎约12皮肤血管炎是与CTD有关。活检证实为皮肤血管炎且有眼干、口干、关节炎、硬化、光过敏或存在ANA、RF、抗磷脂抗体或抗DNA、 Ro或La抗体的患者，应考虑是否为CTD诱发的继发性血管炎。皮肤血管炎常在SLE、RA和干燥综合症中出现，而少见于皮肌炎、系统性硬化和多软骨炎。 CTD性血管炎的主要病理机制可能是血管内黏附分子表达增多，趋化和激活中性粒细胞。总之，与一般的CLA相比，CTD血管炎累及更多的器官和多种大小不 等的血管，临床表现更多变。例如，LV是一类异源性的疾病，如采用CHCC标准将有60患者达不到。LV患者的小血管炎主要在皮肤，而少见肌性血管炎， 但后者更影响内脏和神经。LV患者比无血管炎的SLE患者更易出现网状青斑、贫血、血沉升高和抗SS-B抗体。血管炎主要影响小动脉和毛细血管后微静脉， 表现为紫癜、小静脉大疱病变、荨麻疹和甲下线状出血。当出现皮肤溃疡、结节、指（趾）坏疽、（坏死性）网状青斑、穿刺点疤痕或脓皮病坏疽样病变时，应怀疑 动脉有受累，这些患者可能出现内脏血管炎。CTD患者也可出现p-ANCA（常见）或c-ANCA。皮肤活检显示混合性，主要是小血管，少见肌性的嗜中性 粒细胞性血管炎，病变类似CLA或PAN。CTD血管炎的特征是在同一活检切片或不同病变部位同时存在小血管和肌性血管的血管炎。血管外组织学可提供诊断 CTD血管炎的证据，如存在皮肤粘蛋白沉积的界面性皮炎（见于SLE和皮肌炎）；硬皮病中见皮肤和/或皮下硬化；在RA或SLE中见栅栏状嗜中性粒细胞和 肉芽肿性皮炎；SLE和SS中见组织中性粒细胞增多（不是嗜中性粒细胞皮炎）。抗ANCA阳性的原发性系统性血管炎约5皮肤血管炎患者有原发性系统性血管炎，2/3的这类患者是WG、CSS或MPA导致的小血管炎。这些原发性系统性血管炎组织学上的主要特 征是小血管的嗜中性粒细胞性血管炎，可表现为痛性紫癜、肺出血、单神经炎和/或不同程度的肾小球肾炎。在大多数病例中存在ANCA、p-ANCA和/或 c-ANCA，其水平随疾病严重程度/活动度而变化，在这些患者中，c-ANCA可以预测疾病的复发。ANCA相关血管炎可在各年龄段发病，但主要影响 五、六十岁的老年人。对一个活动性疾病患者，检测其血清中c-ANCA（对PR-3特异）对诊断WG有高灵敏性（达80）和高特异性（达100）；相 反，p-ANCA对ANCA相关血管炎特异性较低。间接免疫荧光法和抗原特异检测PR-3和MPO法联合起来可提高ANCA相关血管炎的特异性和敏感性。 从临床和组织学角度看，存在栅栏状和嗜中性粒细胞肉芽肿性皮炎（也称作血管外坏死嗜中性粒细胞或“蓝色”肉芽肿性炎症）而无哮喘可将WG从MPA和 CSS鉴别出来，虽然“蓝色肉芽肿”也可见于CSS。哮喘、血清和组织内嗜酸性粒细胞增多、富含嗜酸性粒细胞的“红色”坏死性肉芽肿可将CSS从WG和 MPA鉴别开。MPA与CSS和WG不同，无肉芽肿、嗜酸性粒细胞增多或哮喘。1/3-1/2的有栅栏状和嗜中性粒细胞肉芽肿性皮炎患者合并有原发性系统 性血管炎；在同一标本中也可发现小血管的嗜中性粒细胞血管炎，说明血管炎和肉芽肿炎症间存在关联。快速正确诊断出ANCA相关原发性系统性血管炎十分重 要，因它可快速发展，影响到多器官功能，使用免疫抑制剂后可迅速缓解。韦格纳肉芽肿WG是一种有肉芽肿性炎症的血管炎，易影响上、下呼吸道，形成坏死性肉芽肿样炎症，并易累及肾脏，出现肾小球肾炎。肉芽肿病变可侵犯体内的多种 器官，在多部位形成血管炎，特别是肺部。不足15的WG有皮肤疾病，但50在发展过程中会出现皮肤病变。WG存在三类皮肤疾病：1、由于小血管嗜中性 粒细胞血管炎出现痛性或无痛性紫癜，见于60的有皮肤病变的WG患者；2、继发于中等大小血管炎的皮下结节、溃疡和指（趾）梗死（坏疽），占 31；3、多形病变，包括类风湿样丘疹（丘疹和结节伸肌面坏死，常见于肘）、脓皮病坏疽样溃疡（也称作恶性脓皮病）、荨麻疹、小静脉大疱病变和牙龈 增生（草莓牙龈炎），占17。建议诊断WG的标准应包括：呼吸道炎性肉芽肿的活检或替代标志物（浸润或空洞）、活检证实的小中尺寸的坏死性血管炎、肾 小球肾炎/蛋白尿和血尿的肾活检或替代标志物、和/或c-ANCA阳性。约80%的WG患者c-ANCA阳性。WG患者在血液和活检组织中应无嗜酸细胞增 多。如不治疗，WG的1年死亡率80%，用环磷酰胺和糖皮质激素可使75%患者症状缓解。复发是最头痛的临床问题，随访5年50%患者会病情复发。CS综合征CSS的特征是存在哮喘，常成人发病，合并其它的过敏症状（过敏性鼻炎），外周和组织内嗜酸细胞增多，出现系统性血管炎。与WG患者相 比，CSS患者出现肾病几率低（40%），常见外周神经、皮肤和心脏疾病。ANCA阳性的CSS患者（40-75%）出现皮肤血管炎和肾病的几率显著升 高。CSS的皮肤症状有：痛性紫癜、瘀点、瘀斑和/或出血性大疱（50%）；皮肤、皮下丘疹和结节常见于头皮或对称性分布于四肢（肘部）（约30%）， 荨麻疹和/或红斑疹（25%），和网状青斑。皮肤活检显示有三大类改变，常同时出现：1、血管炎，主要为小血管、富含嗜酸细胞的嗜中性粒细胞血管炎，可 影响皮肤的小静脉和小动脉，一般不出现皮肤皮下交界处或皮下组织的肌性血管、富含嗜酸细胞的动脉炎或富含组织细胞的肉芽肿动脉炎；2、皮肤嗜酸粒细胞增 多；3、栅栏状嗜中性粒细胞和肉芽肿皮炎，或在嗜碱粒细胞降解的胶原束（蓝色肉芽肿）中出现嗜中性粒细胞碎片，或大量嗜酸粒细胞和嗜酸粒细胞肉芽肿和碎片 包绕降解的胶原束（红色肉芽肿）。CSS罕见肉芽肿性动脉炎。图10：在一例CSS患者的皮肤皮下交界处出现的嗜酸粒细胞性动脉炎。显微镜下多动脉炎MPA是一种系统性、嗜中性粒细胞小血管炎，无血管外肉芽肿或哮喘。常表现为快速进展性肾病（局灶坏死性肾小球肾炎）、皮肤受累和p-ANCA 阳性（主要为MPO）（80%）。超过2/3 MPA患者出现有痛性紫癜和瘀斑的皮肤病变，其余患者可出现甲下线状出血、结节、掌红斑和/或青斑。诊断MPA的标准是活检无肉芽肿性炎症存在或替代标志 物，活检证实有嗜中性粒细胞的小血管炎和/或少或无免疫沉淀物的肾小球肾炎，及活检或替代标志物如表明有肾小球肾炎的蛋白尿、血尿存在的多器官受累。图11：一例MPA患者出现的较多的甲下线状出血。皮肤结节性多动脉炎不足3%的皮肤血管炎患者有PAN（皮肤型或有皮肤受累的系统性）。由于诊断率低，可能存在更多的CPAN，女性发病多于男性，各年龄段可出 现，以20-40岁女性多见。当存在有压痛性结节、网状青斑、溃疡、肢断坏疽和/或神经病变时，应怀疑存在CPAN。典型的皮肤症状有：下肢多于上肢的 0.5-2cm的痛性结节，同时有网状青斑、溃疡、罕见坏疽和指（趾）坏死。应注意，在无明显静脉功能不全、血栓形成倾向和单神经炎体征的CPAN患者， 白色萎缩症（青斑血管病）可为主要症状。在部分CPAN患者中有感染诱因，如链球菌感染、乙肝或丙肝。大多数CPAN患者表现为良性病程。有溃疡的患者病 程会延长，合并神经病变，有报道在随访15年后会进展成系统性PAN。注意，在CPAN患者进行选择性内脏血管造影术可发现有肾血管瘤，说明病变从良性 转为恶性。CPAN按严重程度分为三类：I型，轻度，皮肤结节病变、网状青斑和/或轻微多神经炎；II型，重度，有明显的青斑、溃疡、疼痛、感觉性神经病 变和有全身症状如发热、全身乏力和关节痛；III型，进展性系统性疾病，全身症状如发热、全身乏力和关节痛，有坏死性青斑的复发性深部溃疡、肢断坏疽、足 下垂、多发性单神经病变、进展性肌肉骨骼受累、自身免疫检测阳性和最终导致内脏受累。活检应深达筋膜，显示嗜中性粒细胞肌性血管炎，位于皮肤皮下组织交 界处（此处动脉分叉）或位于皮下组织内。由于血管受累具节段性和局灶性，可能需重复进行深部活检，同时连续切片才能发现血管炎。CPAN应与结节性血管炎和血栓性静脉炎相鉴别，它们在临床和组织学上类似PAN。在结节性血管炎中，小叶性脂膜炎的中央为肌性血管，有淋巴细 胞、嗜中性粒细胞或肉芽肿浸润；而PAN不会出现炎症穿透动脉血管外膜形成脂膜炎。在血栓性静脉炎中，无中间弹性层的大椭圆形血管中有胶原、平滑肌束和弹 性纤维混合，说明静脉是受累血管。相反，在连续平滑肌纤维混合少或无弹性纤维的圆形肌性血管中，有不完整、节段或不连续内在弹性层，说明为动脉内存在一个 长期的纤维化病变，支持PAN。图12：结节性血管炎与PAN鉴别。结节性血管炎可通过存在环绕肌性血管（常为静脉a）的脂膜炎来与PAN鉴别。可通过存在胶原和弹性纤维，偶 混合平滑肌束将静脉（b弹性纤维染色）与动脉（弹性纤维染色）分别开；而动脉是圆形肌性血管，有连续的平滑肌纤维环。另外，与静脉（b）肌层富含弹性纤维 相反，在动脉壁仅有少量弹性纤维，而有完整的内弹性膜，在PAN或其它动脉炎如巨细胞动脉炎中，内弹性膜（c）可节段性或不连续性受累。巨细胞动脉炎GCA罕见皮肤病变（1%）。GCA主要在白色人种的老年高加索妇女中发病，与风湿性多肌痛相关。GCA的临床症状主要是由于继发于闭塞性动 脉内膜炎的缺血导致，或炎性细胞因子释放导致出现全身性症状，如全身乏力、体重减轻和发热。GCA的症状和体征包括：头痛、间歇性咀嚼不能、视力和神经系 统异常。皮肤症状有：头皮压痛、头皮发热、颞动脉波动减弱或消失、颞动脉增厚（索状）。头皮坏死、视力丧失、舌坏疽和鼻中格坏死为GCA重症。及时准确诊 断十分重要，如延缓，可能病情加重，甚至死亡。包括皮下组织肌性血管的皮肤活检或颞动脉活检显示肉芽肿肌性血管炎和巨细胞炎性浸润。GCA的其它特点包括 节段性炎症、颞动脉中层、内膜和内弹力层的破坏。治疗皮肤血管炎的一般治疗应包括避免诱发因素（过度站立、感染、药物），随病变阶梯样治疗，对非溃疡、紫癜病变使用完全、便宜药物（如弹力长统袜和抗组胺药物），对有溃疡和梗死的严重系统性疾病给予昂贵和有危险性的治疗（如环磷酰胺冲击）。大多数情况下，皮肤血管炎是一种自限性疾病，通过抬高肢体、避免站立和NSAIDs治疗可缓解。对一例血管炎患者，识别血管炎诱因及治疗血管炎 是最直接有效的处理方式。另外，应传授给患者自我护理的基本知识，包括减少已知可加重血管炎的因素如过度站立，避免冷接触，穿紧身衣，休息时抬高下肢，让 下肢保暖等。使用NSAIDs、乙酰水杨酸（阿司匹林）或抗组胺药物可使大部分患者的瘙痒或烧灼症状缓解，但这些治疗不能改变疾病进程或预防复发。对有严 重系统性疾病、复发性血管炎、疾病进展到结节、溃疡或小静脉大泡样血管炎、有系统性受累的患者，应采用更积极的治疗。对持续存在、复发或有症状的轻型局限皮肤血管炎患者，可单独或联合使用秋水仙碱、氨苯砜，在病例报道和系列研究中发现它们可快速、完全地缓解血 管炎。强的松对中重度CLA患者是标准治疗。对持续/难治性CLA，不推荐单独使用强的松，因它存在严重的副作用，相反强的松应作为辅助用药，小剂量使 用，同时合并激素助减药物如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤。有内脏器官受累的系统性血管炎，标准治疗是合用强的松和环磷酰胺，二者可使1年生存率80%，由于疾病复发和治疗相关副反应（主要是免疫移植 作用），5年生存率很低。当使用环磷酰胺（3-6月）达到缓解期时，应转为甲氨蝶呤或硫唑嘌呤进行维持治疗，避免环磷酰胺副反应。对甲氨蝶呤或硫唑嘌呤无 效或耐受的患者，可使用骁悉或来氟米特。在成功诱导缓解后，维持治疗应至少持续24月。对难治性系统性或皮肤血管炎，有报道使用静脉免疫球蛋白和血浆置换有效。由于大多数血管炎综合征的病理机制尚不清，靶向治疗以阻断血管炎级联反 应还没有被广泛采用，除TNF-a和B淋巴细胞清除术外。目前，类克用于血管炎治疗最有前景，或可用于ANCA阳性系统性血管炎、白塞氏病、CV、RV和 CPAN。利妥昔单抗去除B细胞在CV、WG和ANCA相关系统性血管炎中可能有效。最后，用于难治性指（趾）缺血的有血管扩张剂如内皮素受体拮抗剂 bosentan和前列环素类似物如iloprost。（赵进军译，如有不当之处，敬请指正zhao7749）