自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015).pdf

中华肝脏病杂志2 0 1 6 年1 月第2 4 卷第1 期C h i nJH e p a t o l，J a n u a r y2 0 1 6，V 0 1 2 4，N o 1自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2 0 15)中华医学会肝病学分会中华医学会消化病学分会中华医学会感染病学分会通信作者：马雄，g _ l 瑚-m a x i o n g n x 1 6 3 c o m；邱德凯，咖d e l 沆嘲1 2 6 伪m，2 0 0 1 2 7，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海市消化疾病研究所D O I：1 0 3 7 6 0 c r m j J s s r r l 0 0 7-3 4 1 8 2 0 1 6 0 1 0 0 6【关键词】肝炎，自身免疫性；诊断；治疗；共识C h i n e s ec o n s e n s u so nt h ed i a g n o s i sa n dm a n a g e m e n to fa u t o i m m u n eh e p a t i t i s(2 0 1 5)C h i n e s eS o c i e t yo f H e p a t o l o g y,C h i n e s eM e d i c a l A s s o c i a t i o n；C h i n e s eS o c i e t yo f G a s t r o e n t e r o l o g y,C h i n e s eM e d i c a l A s s o c i a 咖以?C h i n e s eS o c i e t yo f l n f e c t i o u sD i s e a s e s,C h i n e s eM e d i c a l A s s o c i a t i o nC o r r e s p o n d i n ga u t h o r M aX i o n g,E m a i l：m a x i o n g m d 1 6 3 c o m；Q i uD e k a i,E m a i l：q i u d e k a i 2 0 0 8 1 2 6 c o m，D e p a r t m e n to fG a s t r o e n t e r o l o g y,R P 彬H o s p i t a lS c h o o lo f M e d i c i n e,S h a n g h a iJ i a o t o n gU n i v e r s i t y,S h a n g h a iI n s t i t u t eo fD i g e s t i v eD i s e a s e,S h a n g h a i2 0 0 1 2 ZC h i n a K e yw o r d s lH e p a t i t i s，a u t o i m m u n e；D i a g n o s i s；T r e a t m e n t；C o n s e n s u s一、概述自身免疫性肝炎(a u t o i m m u n eh e p a t i t i s，A I H)是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G 和(或)Y 一球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。A I H 的临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但也可表现为急性发作，甚至引起急性肝功能衰竭。上世纪6 0 至8 0 年代，多项临床研究证实，免疫抑制剂治疗可显著改善A I H 患者的生物化学指标及临床症状，甚至能逆转肝纤维化，从而显著改善患者预后和生存质量。随着自身抗体和肝活组织病理学检查的广泛开展，我国A I H 患者检出率逐年增加。A I H 已成为非病毒性肝病的重要组成部分，越来越受到我国消化与肝病学界专家和临床医师们的关注”1。为进一步规范我国A I H 的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家制订了自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2 0 1 5)。本共识旨在帮助医师在A I H 诊治工作中做出合理决策。临床医师应充分了解本病的临床特点和诊断要点，认真分析单个病例的具体病情，进而制订出全面合理的诊疗方案。本共识采用推荐意见分级的评估、制定和评价(G R A D E)2 3 E-i 且、髟7、系统对循证医学证据的质量(表1)和推荐强度等级(表2)进行评估。表1G R A D E 系统的循证医学证据质量及其定义证据级别定义高质量(A)中等质量(B)低质量(C)极低质量(D)非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度对估计的效应值的确信程度有限：估计值与真实值可能大不相同。进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度对估计的效应值几乎没有信心：估计值与真实值很可能完全不同。对效应值的任何估计都很不确定表2G R A D E 系统的推荐强度等级及其定义推荐强度定义强推荐(1 级)明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利弱推荐(2 级)利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当注：在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预措施的利弊平衡与负担、患者偏好和价值观的不确定性或可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平|生与可实施性等二、流行病学女性易患A I H，男女比例约为1：4。A I H 呈全球性分布，可发生于任何年龄段，但大部分患者年龄大于4 0 岁。最近，我国开展的一项全国范围内的回顾性调查(入选患者年龄大于1 4 岁)发现，A I H 的峰值年龄为5 1 岁(范围：1 4 7 7 岁)，8 9 为女性患者。北欧白人的平均年发病率为1 0 7 1 0 00 0 0 1 9 1 0 00 0 0，患病率为1 6 9 1 0 00 0 0，而阿拉斯加居民的患病率可高达4 2 9 1 0 00 0 0【。丹麦一项全国范围流行病学调查结果显示，年发病率为1 6 8 1 0 00 0 0，且A I H 的发病率有逐年增高趋势川。亚太地区的患病率介于4 1 0 00 0 0 2 4 5 1 0 00 0 0，年发病率为0 6 7 1 0 00 0 0 2 1 0 00 0 0“。目前，我国尚缺乏A I H 的流行病学研究数据。三、诊断(一)临床表现A I H 临床表现多样，大多数A I H 患者起病隐匿，一般表现为慢性肝病。最常见的症状包括嗜睡、乏力、全身不适万方数据2 4 中华肝脏病杂志2 0 1 6 年1 月第2 4 卷第1 期C h i nJH e p a t o l，J a n u a r y2 0 1 6，V 0 1 2 4，N o 1等。体检可发现肝大、脾大、腹水等体征，偶见周围性水肿。约1 3 患者诊断时已存在肝硬化表现，少数患者以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。少部分患者可伴发热症状。1 0 2 0 的患者没有明显症状，仅在体检时意外发现血清氨基转移酶水平升高。这些无症状患者进展至肝硬化的危险|生与有症状患者相近。A I H 可在女性妊娠期或产后首次发病，早期诊断和及时处理对于母婴安全非常重要”。约2 5 的A I H 患者表现为急性发作，甚至可进展至急性肝功能衰竭。部分患者A I H 病情可呈波动 生或间歇性发作，临床和生物化学异常可自行缓解，甚至在一段时间内完全恢复，但之后又会复燃。这种情况需引起高度重视，因为这些患者的肝组织学仍表现为慢性炎症的持续活动，不及时处理可进展至肝纤维化。A I H 常合并其他器官或系统性自身免疫性疾病如桥本氏甲状腺炎(1 0 2 3)、糖尿病(7 9)、炎症性肠病(2 8)、类风湿性关节炎(2 5)、干燥综合征(1 4)、银屑病(3)和系统性红斑狼疮(1 2)等”J。A I H 和其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮均为独立的疾病类型，若同时存在可按主要疾病类型处理，糖皮质激素剂量以能控制疾病活动为主。(二)实验室检查1 血清生物化学指标：A I H 的典型血清生物化学指标异常主要表现为肝细胞损伤型改变，血清A S T 和A L T 活性升高，而血清碱性磷酸酶(A L P)和Y 一谷氨酰转移酶(G G T)水平正常或轻微升高。应该注意的是，血清氨基转移酶水平并不能精确地反映肝内炎症情况。血清氨基转移酶水平正常或轻度异常不一定等同于肝内轻微或非活动性疾病，也不能完全排除A I H 诊断。病情严重或急性发作时血清总胆红素(T B i l)水平可显著升高。2 免疫学检查(1)血清免疫球蛋白：免疫球蛋白G(I g G)和(或)Y 一球蛋白升高是A I H 特征性的血清免疫学改变之一。血清I g G 水平可反映肝内炎症活动程度，经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。因此，该项指标不仅有助于A I H 的诊断，而且对检测治疗应答具有重要的参考价值，在初诊和治疗随访过程中应常规检测。由于血清I g G 水平的正常范围较宽，部分(5 1 0)患者基础I g G 水平较低，疾病活动时即使I g G水平有所升高，但仍处于正常范围内，而治疗后检测可见到I g G 水平的明显下降1 6 1 0I g G 4 是I g G 的4 个亚群之一，占正常人血清I g G 的5，其抗原亲和力差，也缺乏结合C l q 补体的能力。血清I g G 4 大于正常值(13 5 0 m g L)可作为I g G 4 一相关疾病包括I g G 4 相关硬化性胆管炎的血清学诊断标准之一，但在A I H 中的价值尚不明确”1。A I H 患者血清I g M水平一般正常，血清I g A 水平偶见升高(图1)。(2)自身抗体与分型：大多数A I H 患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。病程中抗体滴度可发生波动，但自身抗体滴度并不能可靠地反映疾病的严重程度 8 1。A I H 可根据自身抗体的不同分为两型：抗核抗体(a n t i n u c l e a ra n t i b o d i e s，A N A)和(或)抗平滑肌抗体(a n t i-s m o o t hm u s c l ea n t i b o d i e s，A S M A)，或抗可溶性肝抗原肝胰抗原抗体(a n t i s o l u b l ef i v e ra n t i g e n l i v e rp a n c r e a sa n t i g e n，抗一S L A L P)阳性者为l 型A I H；抗肝。肾微粒体抗体一1 型(a n t i l i v e rk i d n e ym i c r o s o m e-1，抗L K M 1)和(或)抗肝细胞溶质抗原一1 型(a n t il i v e rc y t o s o l-1，抗L C-1)阳性者为2 型A I H(图1)。不明原因肝功能异常删A M A 侧,M 2。,ll L K M-。I l l 黛溅原发性胆汁l2 型自身免l1 型自身免疫性胆管炎Il 疫性肝炎ll 性肝炎掣罐注：A M A：抗线粒体抗体；抗L K M 一1：抗肝肾微粒体抗体一1 型；抗L C 一1：抗肝细胞溶质抗原一1 型：A N A：抗核抗体；A S M A：抗平滑肌抗体；S L A L P：可溶陛肝抗原肝胰抗原抗体图1自身免瘦l 生肝病相关免疫学检查的临床意义临床上，7 0 8 0 的A I H 患者呈A N A 阳性，2 0 3 0 呈A S M A 阳性(国内报道阳性率多低于欧美国家)，A N A 和(或)A S M A 阳性者可达8 0 9 0。A N A和A S M A 为非器官组织特异性自身抗体，在高滴度阳性时支持A I H 诊断，低滴度阳性可见于各种肝病甚至正常人。间接免疫荧光法可见A N A 在细胞或组织切片上的荧光模式(核型)以核均质型略多见，也常见到多核点型、细颗粒型及两种或多种模式混合型。目前尚未发现不同荧光模式在A I H 中的临床意义。A S M A 与多种细胞骨架成分包括微丝、微管和中间丝反应。A S M A 的主要靶抗原是微丝中的肌动蛋白，后者又可分为G 一肌动蛋白和F 一肌动蛋白。高滴度抗F 一肌动蛋白诊断A I H 的特异度较高。研究结果显示，A S M A(1：8 0)和抗肌动蛋白抗体(1：4 0)与1 型A I H 患者的血清生物化学指标和组织学疾病活动度有关，并预示治疗失败概率较高”1。A N A 是一组自身抗体的总称，检测方法有多种，不同方法所报告结果可能存在很大差异。目前，A N A 和A S M A检测推荐间接免疫荧光法作为首选方法，检测结果推荐以滴度值表示。在我国，自身抗体检测主要有两种稀释体系，不同体系之间的结果不具有固定的对应关系。A N A 和A S M A滴度越高，与自身免疫性疾病的相关性越大。A N A 阳性或阴性但临床高度疑似自身免疫肝病的患者，建议进一步检测A N A 中的特异性抗体(如d s D N A、s s A s s B、g p 2 1 0、s p l 0 0 等)以帮助临床医师诊断与鉴别诊断。抗一S L A 对A I H 具有高度诊断特异性，国内外报道其特异度均接近1 0 0，但检出率较低，我国多中心自身免疫性肝病回顾性调查结果显示，仅6(1 6 2 4 8)的患者呈抗一S L A阳性，明显低于欧美常见报道(3 0 0 0 左右)。抗-S L A 阳性者常常同时存在A N A 阳性。S L A 可能具有一定程度的致病性，万方数据中华肝脏病杂志2 0 1 6 年1 月第2 4 卷第l 期C h i nJH e p a t o，J a n u a r y2 0 1 6，V o!2 4，N o 12 5有报道认为该抗体阳性与炎症较重、进展较快、易复发等特性有关“州。我国研究结果显示，A I H 患者对S L A 抗原表位存在特异性T 淋巴细胞免疫应答，并与肝细胞损伤的严重程度相关1。因此，有学者建议将抗一S L A 阳性者归为3 型A I H，但目前国际学术界尚有争议。少数A I H 患者(约3 4)呈抗L K M l 和(或)抗L C l 阳性，可诊断为2 型A I H。抗L K M 一1 阳性患者常呈A N A 和S M A 阴性，因此抗L K M 一1 的检测可避免漏诊A I H。抗L K M l 的靶抗原为细胞色素P 4 5 02 D 6，已在A I H患者肝内检测到针对该自身抗原的C D 4+和C D 8+T 淋巴细胞的存在。抗L C 一1 所识别的靶抗原是亚氨甲基转移酶一环化脱氨酶。在1 0 的2 型A I H 患者中抗L C 一1 是唯一可检测到的自身抗体，且抗L C l 与A I H 的疾病活动度和进展有关。此外，对那些常规自身抗体阴性却仍疑诊A I H 的患者，建议检测其他自身抗体如非典型核周型抗中性粒细胞胞质抗体(a t y p i c a lp e r i n u c l e a ra n t i-n e u t r o p h i l i cc y t o p l a s m i ca n t i b o d i e s，p A N C A)和抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(a n t i b o d i e sa g a i n s ta s i a o g l y c o p r o t e i nr e c e p t o r，A S G P R)等。3 肝组织学检查肝组织学检查对A I H 的诊断和治疗非常重要。肝组织学检查的临床意义包括：可明确诊断、精确评价肝病分级和分期；多数自身抗体阴性患者(约1 0 2 0)的血清I g G 和(或)Y 一球蛋白水平升高不明显，肝组织学检查可能是确诊的唯一依据；有助于与其他肝病(如药物性肝损伤、W i l s o n 病等)鉴别，明确有无与其他自身免疫性肝病如原发性胆汁性胆管炎(p r i m a r yb i l i a r yc h o l a n g i t i s；P B C)曾用名：原发性胆汁性肝硬化(p r i m a r yb i l i a r yc i r r h o s i s，P B C)】和原发性硬化性胆管炎(p r i m a r ys c l e r o s i n gc h o l a n g i t i s，P S C)的重叠存在；可协助判断合适的停药时机。肝组织学仍有轻度界面炎的患者停用免疫抑制剂后8 0 以上会复发 1 2 1 0 因此，建议所有拟诊A I H 的患者尽可能行肝组织学检查以明确诊断。A I H 特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。(1)界面性肝炎：由于门管区炎症导致与门管区或纤维间隔相邻的肝细胞坏死，称为界面性肝炎(i n t e r f a c eh e p a t i t i s)，表现为界面处肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落，导致小叶界面呈“虫蛀”状改变，旧称碎屑样坏死。炎性细胞沿破坏的界面向小叶内延伸，严重时可形成桥接坏死。按界面破坏范围和浸润深度，可分为轻、中、重度界面性肝炎，轻度：局部或少数门管区破坏；中度：5 0 的门管区或纤维间隔破坏。中重度界面性肝炎支持A I H 的诊断。界面性肝炎是A I H 的组织学特征之一，但特异度并不高，轻度界面性肝炎也可存在于其他慢性肝病如病毒性肝炎、药物性肝损伤、W i l s o n 病等。(2)淋巴一浆细胞浸润：A I H 患者肝组织门管区及其周围浸润的炎陛细胞主要为淋巴细胞和浆细胞。浆细胞浸润是A I H 另一特征性组织学改变，主要见于门管区和界面处，有时也可出现在小叶内。但浆细胞缺如并不能排除A I H 的诊断，约1 3 的A I H 患者可表现为浆细胞稀少甚至缺如。A I H 中的浆细胞主要呈胞浆I g G 阳性，少量为I g M 阳性(P B C 中浆细胞以I g M 为主)。(3)肝细胞呈“玫瑰花环”样改变(h e p a t i cr o s e t t ef o r m a t i o n)：肝细胞呈“玫瑰花环”样改变是指由数个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构，中心有时可见扩张的毛细胆管，形似玫瑰花环，周围可见淋巴细胞包绕，一般见于界面炎周围。(4)穿入现象(e m p e r i l m l e s i s)：穿入现象是指淋巴细胞进入肝细胞胞质的组织学表现，多见于活动性界面炎区域。我国研究结果表明，6 5 的A I H 患者可见穿入现象，显著高于其他慢性肝病患者，并与A I H 肝内炎症和纤维化程度相关。穿入的淋巴细胞主要为C D 8+T 淋巴细胞，可导致肝细胞凋亡l l3 1。(5)小叶中央坏死：研究结果显示，1 7 5 的A I H 患者在肝活组织检查中可出现小叶中央(第三区)坏死，可能是A I H 急性发作的表现之一。它可以单独出现，也可伴随界面性肝炎和较重的门管区炎症。患者往往伴有高T B i l 血症，及时的免疫抑制治疗缓解后小叶中央坏死可完全消失。(三)诊断标准临床上如遇到不明原因肝功能异常和(或)肝硬化的任何年龄、性别患者，均应考虑A I H 的可能。国际自身免疫性肝炎小组(I n t e r n a t i o n a lA u t o i m m u n eH e p a t i t i sG r o u p，I A I H G)于1 9 9 3 制定了A I H 描述性诊断标准和诊断积分系统，并于1 9 9 9 年进行了更新(表3 和表4)1 4 1。1 9 9 9 年更新的积分系统根据患者是否已接受糖皮质激素治疗分为治疗前和治疗后评分。治疗前评分中临床特征占7 分，实验室检查占1 4分，肝组织病理学占5 分；确诊需评分1 6 分，1 0 1 5 分为可能诊断，低于1 0 分可排除A I H 诊断。治疗后评分除上述项目外，还包括患者对治疗反应(完全或复发)的评分；确诊需评分1 8 分，1 2 1 7 分为可能诊断。该系统主要适用于具有复杂表现患者的诊断，多用于临床研究。对包含9 8 3 例患者的6 项研究进行荟萃分析后发现其诊断准确度为8 9 8。该系统在鉴别“确诊性A I H”和胆汁淤积性肝病(P B C和P S C)时有较好的特异度。虽然综合诊断积分系统诊断A I H 时具有较高的灵敏度和特异度，但较复杂，难以在临床实践中全面推广。有鉴于此，2 0 0 8 年I A I H G 提出了A I H 简化诊断积分系统(表5)。简化诊断积分系统分为自身抗体、血清I g G 水平、肝组织学改变和排除病毒性肝炎等四个部分，每个组最高计2 分，共计8 分。积分6 分者为“可能”的A I H；积分7 分者可确诊A I H”“。我国一项总数为4 0 5 例慢性肝病患者(其中1 型A I H 患者1 2 7 例)的多中心I 临床研究结果显示，简化积分系统确诊A I H 的灵敏度为9 0，特异度为9 5，可较好地应用于I 临床诊断“。综合几项规模较大的验证结果发现，A I H简化积分系统在诊断“可能”的A I H(即6 分)时的中位灵敏度为9 1(范围6 5 9 5)，中位特异度为9 4(范围9 0 9 8)；而诊断“明确”的A I H(即7 分)时，其中位灵敏度和特异度分别是7 5 5(范围1 5 8 7)、万方数据2 6 中华肝脏病杂志2 0 1 6 年1 月第2 4 卷第1 期C h i nJH e p a t o l，J a n u a r y2 0 1 6，V 0 1 2 4，N o 1表3 自身免疫陛肝炎描述I 生诊断标准注：A N A：抗核抗体；A S M A：抗平滑肌抗体；抗L K M l：抗肝肾微粒体抗体一1 型表4 自身免疫陛肝炎综合诊断积分系统(1 9 9 9 年)【1 4】注：A N A：抗核抗体；A S M A：抗平滑肌抗体；抗L K M-1：抗肝肾微粒体抗体一1 型；A M A：抗线粒体抗体；抗L C 一1：抗肝细胞溶质抗原一1型；H L A：人类白细胞抗原；S L A L P：抗可溶l 生肝抗原肝胰抗原抗体；p A N C A：非典型核周型抗中性粒细胞胞质抗体；A S G P R：抗去唾液酸糖蛋白受体抗体1 0 0(范围1 0 0)。但简化积分系统容易漏诊部分不典型患者，如自身抗体滴度低或阴性和(或)血清I g G 水平较低甚至正常的患者。因此，对于疑似患者而简化诊断积分不能确诊的患者，建议再以综合诊断积分系统进行综合评估以免漏诊【1 6 1。(四)鉴别诊断A N A 和A S M A 等自身抗体缺乏疾病特异性，低滴度的万方数据中华肝脏病杂志2 0 1 6 年1 月第2 4 卷第1 期C h i nJH e p a t o l，J a n u a r y2 0 1 6，V 0 1 2 4，N o 1表5 国际自身免疫|生旰炎小组的A I H 简化诊断标准n 5 12 7 注：A I H：自身免疫f 生肝炎lA N A：抗核抗体；A S M A：抗平滑肌抗体，抗L K M-1：抗肝肾微粒体抗体一1 型；抗-S L A：抗肝可溶l 生抗原抗体自身抗体也可见于其他多种肝内外疾病如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、W i l s o n 病等肝病以及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。因此，需进行仔细的鉴别诊断(表6)。推荐意见1 A I H 主要表现为慢性肝炎、肝硬化，也可表现为急性发作，甚至急性肝功能衰竭。因此，原因不明的肝功能异常患者均应考虑存在A I H 的可能。(1 B)2 拟诊A I H 时应检测肝病相关自身抗体，并可根据自身抗体将A I H 分为两型：l 型A I H 呈A N A、A S M A 或抗S L L P 阳性，2 型A I H 呈抗L K M 1 和(或)抗L C 1 阳性。(1 B)。3 拟诊A I H 时应常规检测血清I g G 和(或)v 一球蛋白水平，血清免疫球蛋白水平对诊断和观察治疗应答有重要价值。(1 B)4 应尽可能对所有拟诊A I H 的患者进行肝组织学检查以明确诊断。A 1 H 特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴一浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现象等。(1 B)。5 A I H 患者常并发其他器官或系统性自身免疫性疾病。(1 C)6 A I H 的诊断应结合lJ 告床症状与体征、血清生物化学、免疫学异常、血清自身抗体以及肝脏组织学等进行综合诊断，并排除其他可能病因。(1 A)7 简化积分系统可用于我国A I H 患者的临床诊断，具有较高的灵敏度和特异度。但遇到临床表现、血清生物化学指标和免疫学或肝组织学不典型的病例时，可使用综合评分系统进行评估。(1 B)8 诊断A I H 时需注意与药物性肝损伤、慢性H C V 感染、W i l s o n 病和非酒精性脂肪性肝炎等肝脏疾病进行鉴别，合并胆汁淤积表现时需与P B C、P S C 和I g G 4 相关硬化性胆管炎等鉴别。(1 A)四、治疗A I H 治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生，延长患者的生存期和提高患者的生存质量。临床上可行的治疗目标是获得完全生物化学指标缓解，即血清氨基转移酶(A L T A S T)和I g G 水平均恢复正常“。研究结果表明，肝组织学完全缓解者 I s h a k 组织学活动指数(h i s t o l o g i c a la c f i v i 够i n d e x，H A I)3】较之未获得组织学完全缓解者(H A I 4)的肝纤维化逆转率较高(6 0 与3 2，P 3X 正常值上限(U L N)、I g G 1 5X U L N】，急性【A L T和(或)A s T 1 0 XU L N】甚至重症 伴出凝血异常：国际标准化比率(I N R)1 5】应及时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝功能衰竭。2 对于轻微炎症活动(血清氨基转移酶水平 3XU L N、表6 自身免疫陛肝炎的鉴别诊断注：A N A：抗核抗体；抗L K M-1：抗肝肾微粒体抗体一1 型万方数据2 8 中华肝脏病杂志2 0 1 6 年1 月第2 4 卷第l 期C h i nJH e p a t o l，J a n u a r y2 0 1 6，V 0 1 2 4，N o 1I g G 6 5 岁)患者需平衡免疫抑制治疗的益处和风险，作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严密观察，如患者出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动可进行治疗。3 从肝组织学角度判断，存在中度以上界面性肝炎是治疗的重要指征(图2)。桥接性坏死、多小叶坏死或塌陷性坏死、中央静脉周围炎等特点提示急性或重症A I H，需及时启动免疫抑制治疗。轻度界面炎患者可视年龄而区别对待。轻度界面性肝炎的老年患者可严密观察、暂缓用药，特别是存在免疫抑制剂禁忌证者。而存在轻度界面炎的年轻患者仍有进展至肝硬化的风险，可酌情启动免疫抑制治疗。对非活动性肝硬化A I H 患者则无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访(如每隔3 6 个月随访1 次)。图2 以肝组织学为依据的治疗指征(二)治疗方案1 泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗：A I H 患者一般优先推荐泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗方案，联合治疗可显著减少泼尼松(龙)剂量及其不良反应。泼尼松(龙)可快速诱导症状缓解、血清氨基转移酶和I g G 水平的复常，用于诱导缓解，而硫唑嘌呤需6 8 周才能发挥最佳免疫抑制效果，多用于维持缓解。最近，欧洲肝病学会A I H 指南建议在使用泼尼松(龙)2 周出现显著生物化学应答后再加用硫唑嘌呤，也是一个值得借鉴的治疗策略“。联合治疗特别适用于同时存在下述情况的A I H 患者，如绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。基于随机对照试验的荟萃分析研究结果表明，泼尼松(龙)单药治疗和联合治疗在初治和复发的诱导缓解中均有效，而维持治疗中联合治疗或硫唑嘌呤单药治疗组的疗效优于泼尼松(龙)单药治疗”“。泼尼松(龙)初始剂量为3 0 4 0m g d，并于4 周内逐渐减量至1 0 1 5m g d；硫唑嘌呤以5 0 r a g d 的剂量维持治疗。诱导缓解治疗一般推荐如下用药方案：泼尼松(龙)3 0 m g d1 周、2 0 m g d2 周、1 5 m g d4 周，泼尼松(龙)剂量低于1 5m g d 时，建议以2 5m g d 的幅度渐减至维持剂量(5 1 0m g d)；维持治疗阶段甚至可将泼尼松(龙)完全停用，仅以硫唑嘌呤5 0m g d 单药维持。需要强调的是，糖皮质激素的减量应遵循个体化原则，可根据血清生物化学指标和I g G 水平改善情况进行适当调整，如患者改善明显可较快减量，而疗效不明显时可在原剂量上维持2 4 周。伴发黄疸的A I H 患者可先以糖皮质激素改善病情，待T B f l 显著下降后再考虑加用硫唑嘌呤联合治疗。2 泼尼松(龙)单药治疗：泼尼松(龙)单药治疗时初始剂量一般选择4 0 6 0m g d，并于4 周内逐渐减量至1 5 2 0m g d。初始剂量可结合患者症状、血清氨基转移酶和I g G 水平，特别是肝组织学炎症程度进行合理选择。单药治疗适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶功能缺陷、妊娠或拟妊娠、并发恶性肿瘤的A I H 患者。已有肝硬化表现者多选择泼尼松(龙)单药治疗并酌情减少药物剂量。A I H“可能”诊断患者也可以单剂泼尼松(龙)进行试验性治疗。泼尼松可在肝脏代谢为泼尼松龙后发挥作用，除非肝功能严重受损，两者作用相似。泼尼松龙可等剂量替代泼尼松，而4 m g 的甲基泼尼松龙相当于5m g 泼尼松(龙)。3 其他替代药物：布地奈德(b u d e s o n i d e)是第二代糖皮质激素，其在肝脏的首过清除率较高(约9 0)，6-O H 一布地奈德与糖皮质激素受体的亲和性高，抗炎疗效相当于泼尼松(龙)的5 倍，而其代谢产物(1 6 一O H 一泼尼松龙)无糖皮质激素活陛。因此，布地奈德作用的主要部位为肠道和肝脏，而全身不良反应较少。来自欧州的多中心临床研究结果表明，布地奈德和硫唑嘌呤联合治疗方案较传统联合治疗方案能更快诱导缓解，而糖皮质激素相关不良反应显著减轻，可作为A I H 的一线治疗方案”“。目前多用于需长期应用泼尼松(龙)维持治疗的A I H 患者，以期减少糖皮质激素的不良反应。由于布地奈德与泼尼松一样作用于激素受体，因此，不推荐用于传统激素无应答的病例。在肝硬化门静脉侧支循环开放患者中，布地奈德可通过侧支循环直接进入体循环而失去首过效应的优势，同时还可能有增加门静脉血栓形成的风险。因此，布地奈德不宜在肝硬化患者中应用。对标准治疗无效或不能耐受标准治疗不良反应的患者，可以选择二线治疗方案，目前已有应用吗替麦考酚酯(M M F)、环孢素A、他克莫司、6 一巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子等治疗难治性A I H 的报道。M M F 是在标准治疗效果不佳患者中应用最多的替代免疫抑制剂。泼尼松联合M M F 作为A I H 的一线治疗，可使8 8 的患者出现完全生物化学应答(即血清生物化学指标和血清I g G 水平恢复正常)，而且生物化学应答常常在治疗开始后的3 个月内。1 2 的患者出现部分生物化学应答m。临床上，M M F 对不能耐受硫唑嘌呤治疗的患者具有补救治疗作用，而对硫唑嘌呤无应答的患者M M F 的疗效也较差。另外，在胆汁淤积性A I H 患者中如糖皮质激素疗效欠佳也可考虑加用小剂量M M F 治疗，以避免硫唑嘌呤诱导胆汁淤积的不良反应。4 应答不完全的处理：应答不完全定义为：经2 3 年治疗后，临床表现、实验室指标 血清氨基转移酶、T B i l、I g G 和(或)Y 一球蛋白 和肝组织学等改善但未完全恢复正常“”。免疫抑制治疗应答不佳或无应答者应首先考虑A I H万方数据中华肝脏病杂志2 0 1 6 年1 月第2 4 卷第l 期C h i nJH e p a t o l，J a n u a r y2 0 1 6，V 0 1 2 4，N o 12 9-诊断是否有误和患者对治疗的依从性如何。少数A I H 患者确实显示对免疫抑制治疗应答不佳或应答不完全，部分患者可能在激素减量过程中或在维持治疗过程中出现反跳。该类患者可酌情短期(一周)给予大剂量甲泼尼龙(4 0 6 0n a g d)静脉输注，病情缓解后改为口服泼尼松龙治疗(3 0 4 0i n g d)，适当放缓减量速度，并加以免疫抑制剂维持治疗。泼尼松龙和硫唑嘌呤联合治疗2 年仍未达到缓解的患者，建议继续用泼尼松龙(5 1 0m g d)+大剂量硫唑嘌呤(最高达2m g k g d 1)，1 2 1 8 个月后复查肝活组织病理学检查。对于已接受至少3 6 个月连续治疗但临床、实验室和组织学的改善未达到治疗终点的不完全应答患者，建议将泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长期维持治疗，使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态。5 疗程、停药指征和复发处理：免疫抑制治疗一般应维持3 年以上，或获得生物化学缓解后至少2 年以上。除完全生物化学应答外，停用免疫抑制剂的指征包括肝内组织学恢复正常、无任何炎症活动表现，因为即使轻度界面性肝炎的存在也预示着停药后复发的可能。复发可定义为血清氨基转移酶水平 3 U L N，伴血清I g G 和(或)Y 一球蛋白水平不同程度的升高”4”1 2。停药后复发是A I H 的临床特点之一，临床缓解至少2 年的患者在停药1 年后5 9 的患者需要重新治疗，2 年后为7 3，3 年后高达8 1；复发的危险因素包括先前需使用联合治疗方案才能获得生物化学缓解者、并发自身免疫性疾病和年龄较轻者【2 4 J。以单剂免疫抑制剂治疗即可获得长期完全生物化学缓解至少2 年以上的患者获得持续缓解的可能性较高。虽然均在正常范围内，较高的血清A L T和I g G 水平仍与复发相关。所有持续缓解的患者在停药时的A L T 水平低于U L N 的一半，而I g G 水平低于1 2g L”。停药后初次复发患者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌呤(5 0 7 5m g d)维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可给予小剂量泼尼松(1 0m g d)或与M M F 联合长期维持治疗。2 次以上复发者建议以最小剂量长期维持治疗。(三)药物不良反应无论是单用泼尼松(龙)还是与硫唑嘌呤联合治疗，所有患者都必须监测相关的药物不良反应。约1 0 的患者可因药物不良反应而中断治疗。可选择该患者相对不良反应较小的免疫抑制剂进行治疗，如小剂量糖皮质激素、单剂硫唑嘌呤或二线免疫抑制剂M M F 等，且必须尽量采用能控制疾病活动的最低剂量。1 糖皮质类固醇激素的不良反应：长期使用糖皮质激素可出现明显不良反应，其中除了常见的“C u s h i n g 体征”(满月脸、痤疮、水牛背、向心性肥胖等)以外，糖皮质激素还可加重骨质疏松导致脊柱压缩性骨折和股骨头缺血陛坏死等骨病，并与2 型糖尿病、白内障、高血压病、感染(包括已有的结核发生恶化)、精神疾病的发生有关。患者由于不能接受其外貌上的变化或肥胖是造成治疗中断的最常见原因(占4 7)，其次为骨量减少造成的脊柱压缩(占2 7)和脆性糖尿病(占2 0)等。应尽量采用联合治疗方案，尽量减少糖皮质激素剂量，并最终过渡至硫唑瞟呤单药维持治疗方案。需长期接受糖皮质激素治疗的A I H 患者，建议治疗前做基线骨密度检测并每年监测随访。骨病的辅助治疗包括：坚持规律的负重锻炼、补充维生素D 3 和钙质，适时给予骨活性制剂如二磷酸盐治疗。2 硫唑嘌呤的不良反应：硫唑嘌呤最常见的不良反应是血细胞减少，可能与红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶(t h i o p u r i n em e t h y l t r a n s f e r a s e，T P M T)活性低有关。因此，加用硫唑嘌呤的患者需严密监测