Toll样受体介导的信号通路及其与真菌性角膜炎的关系.pdf

8 0 生堡腿型苤查!生!旦筮塑鲞箜!塑g 地!Q P!坐!：!翌!Q!，Y!：堡：盟!：!T o l l 样受体介导的信号通路及其与真菌性角膜炎的关系陈鹏谢立信【摘要】T o l l 样受体是一类跨膜受体，它如同天然免疫的“眼睛”，监视与识别各种不同的病原体相关分子，作为联系天然免疫与获得性免疫系统的桥梁，在识别和抵御各种病原体及其产物的过程中发挥重要作用。已经报告角膜上皮细胞、基质细胞和内皮细胞内表达多种T L R。T L R 胞外区识别真菌病原体相关结构后，信号经过T L R 跨膜结构传人细胞内，由胞内区的T I R 域启动下游信号转导，从而在真菌性角膜炎的天然免疫和获得性免疫中发挥作用。因此了解T L R 信号转导通路将为真菌性角膜炎的预防和治疗提供很多特异性的新靶点。r 中华腰科杂志，2 0 1 2，4 8：8 0 粤4)【关键词】T o l l 样受体；信号转导；角膜炎；眼感染，真菌性S i g n a lt r a n s d u c t i o np a t h w a y sm e d i a t e db yT o l l-l i k er e c e p t o r sa n dt h e i rr e l a t i o n sw i t hf u n g a lk e r a t i f i sC H E NP e n g，x I EL 一x i n S h a n d o n gE y eI n s t i t u t e，Q i n g d a o2 6 6 0 7 1，C h i n aC o r r e s p o n d i n ga u t h o r：X l Eh x i n E m a i l：f i x i n x i e p u b l i c q d s d c a【A b s t r a c t】T o l l-l i k er e c e p t o r s(T L R s)w e r ei d e n t i f i e da st f a n s m e m b r a n es i g n a lt r a n s d u c t i o np r o t e i n si nr e c e n ty e a r s A sag r o u po fp a t t e r nr e c o g n i t i o nr e c e p t o r s(P R R s)，T L R sp l a yi m p o r t a n tr o l e si nt h ei n n a t ei m m u n i t yb yr e c o g n i z i n gp a t h o g e n a s s o c i a t e dm o l e c u l a rp a t t e r n s(P A M P s)A c t i v a t e di n n a t e。i m m u n i t ys u b s e q u e n t l yl c a d st oe f f e c t i v ea d a p t i v ei m m u n i t y I t，t h e r e b y a c t i v i t e sn o to n l yi n n a t eb u tu l t i m a t e l ya l s oa d a p t i v ei m m u n i t y I th a sb e e nr e p o r t e dt h a ts o m ek i n d so fT L R se x p r e s s e di nc o r n e a le p i t h e l i a lc e l l s，s t r o m ac e l l sa n de n d o t h e l i a lc e l l s I na d d i t i o nt ot h e i rr e c o g n i t i o nf u n c t i o n T L Ra c t i v a t i o nt r i g g e r sac o m p l e xs i g n a lt r a n s d u c t i o nc a s c a d et h a ti n d u c e st h ep r o d u c t i o no fi n f l a m m a t o r yc y t o k i n e sa n dC O s t i m u l a t o r ym o l e c u l e s t h u si n i t i a t i n gi n n a t ea n da d a p t i v ei m m u n i t y A n dT L R sp l a ya ni m p o r t a n tr o l ei ni n n a t ea n da d a p t i v ei m m u n i t yo ff u n g a lk e r a t i t i s I ns u m m a r y，f u r t h e rs t u d i e so nt h er e g u l a t i o no fi n t r a c e l l u l a rs i g n a l i n gt r a n s d u c t i o nw i l lc o n t r i b u t es i g n i f i c a n t l yt oo u ru n d e r s t a n d i n go fi m m u n o r e g n l a t i o no ff u n g a lk e r a t i t i s，e v e n t u a l l yp r o v i d es o m ew a yt oc u r et h ef u n g a li n f e c t i o n(c h mJO p h t h M m o l，2 0 1 2，4 8：8 0-8 4)【K e yw o r d s】T o l l-l i k er e c e p t o r s；S i g n a lt r a n s d u c t i o n；K e r a t i t i s；E y ei n f e c t i o n s，f u n g a l免疫反应包括两个方面：天然免疫和获得性免疫。长期以来，人们一直认为天然免疫是一种非特异性免疫反应，即对于不同的入侵者均产生单一的反应，只有获得性免疫系统才有特殊的武器一抗体和T 细胞，能特异地有效地对付各种不同的入侵者。直到近年来，T o l l 样受体(T o l l l i k er e c e p t o r，T L R)的发现，改变了人们原有的看法。天然免疫系统不仅是机体的第一道防御线，在病原体入侵时，天然免疫系统的细胞如单核巨噬细胞还可通过膜受体T L R 识别病原体，使细胞产生相应的反应。更重要的是活化的T L R 还能诱导T细胞共刺激分子B 7 1 的表达。所以T L R 能在抗原识别与获得性免疫的启动之间建立潜在的联系。T L R 的发现使人们对天然免疫系统有了进一步的认识。真菌性角膜炎(f u n g a lk e r a t i t i s，F K)是世界范围内常见的致盲性眼病J，发病与植物性外伤密切相关，F K 的发病率在发达国家较低，在我国较高并有逐年增加的趋势H，在某D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 0 4 1 2 4 0 8 1 2 0 1 2 0 1 0 2 1作者单位：2 6 6 0 7 1 青岛，山东省眼科研究所通信作者：谢立信，E m a i l：l i x i n x i e p u b l i c q d s d V I I综述些地区甚至跃居感染性角膜疾病首位4”J。目前对真菌如何黏附进而感染角膜、感染后如何进展、角膜内真菌病原体与宿主的免疫反应过程尚不明确。对F K 发病机制的研究主要集中在真菌毒力方面，缺少对宿主免疫防御分子机制的研究。T L R 的发现为F K 的研究提供了新的靶点，尽管它们在疾病发生中的作用还不清楚、以它们作为靶位进行疾病干预也还不成熟，但是可以推测，以T L R 及其信号通路作为靶位将是很有前途的治疗措施。一、T L R 的结构和功能T o l l 蛋白最早是在果蝎体内发现，该蛋白除了可以促进果蝇背腹极性的形成外，还可以识别入侵的微生物。1 9 9 7年M e d z h i t o v 等1 首先发现了人类的第一个T L R(T L R 4)，并已进行深入和全面的研究。目前已在哺乳动物发现1 3 种不同的T L R。比较分析人、果蝇、爬行动物、鸟类和其他哺乳动物的T L R 基因发现，D N A 序列差别不大，进化相对保守一1。机体在B、T 细胞克隆选择并对病原体产生反应前，需要3 5d 的时间，天然免疫系统是此期间机体主要的防御体系，病原体入侵的几分钟内各种T L R 即可通过相同或不同的信号转导途径诱导一系列基因活化，使细胞分泌促炎症万方数据生堡8 垦型苤查!生!旦筮塑鲞筮!塑g!也Q E!也堂堂!，塑!型!，!：塑：堕!：!细胞因子和趋化因子，用以快速控制感染性病原体的复制、协同刺激因子表达上调、抗原提呈能力增强，从而启动获得性免疫系统J。二、T L R 的分布及配体机体多种细胞表达T L R，尤其是参与机体第一道防线的细胞，如树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、黏膜上皮细胞和内皮细胞等。T L R 在细胞中的定位也不同，T L R l、2、4、5、6、1 0 主要定位于质膜，而T L R 3、7、8、9 主要定位于胞内细胞器一内涵体引。T L R 的精细结构与广泛表达是其发挥生物学作用的必要条件。近年发现T L R 也表达于角膜上皮、基质和内皮细胞，并在真菌性角膜炎的发生发展过程中具有极其重要的作用”o。T L R 的外源性配体成分复杂，不同的T L R 特异地识别病原体进化中保守的抗原分子，即病原相关分子模式(p a t h o g e n-a s s o c i a t e dm o l e c u l a rp a t t e r n，P A M P)，从而有效地监测病原体的入侵以及诱导机体产生免疫应答反应。T L R家族不仅识别外源性微生物，而且能识别内源性有害物质，参与调节机体对坏死细胞、H S P s、细胞外基质降解产物等的应答。三、T L R 信号转导通路及其负性调控由于T L R 不含内在激酶活性，无法独立完成信号转导过程中各种信号物质的激活和失活，因此存在相关的信号转导分子，如髓系分化蛋白，现将其过程简要归纳如下。1 髓样分化因子8 8(m y e l o i dd i f f e r e n t i a t i o nf a c t o r8 8，M y D 8 8)依赖途径：M y D 8 8 依赖的信号转导途径以包括M y D 8 8、I R A K l 和I R A K 4 在内的复合物的形成为起始，以N F-K B 和M A P K 的早期相活化为特征。M y D 8 8 基因敲除技术证实n 6 1“，除T L R 3 外，大部分T L R 通过M y D 8 8 转导下游信号。T L R 接受配体刺激后，磷酸化并激活I L 一1 R 相关激酶(I R A K)。磷酸化的I R A K 进一步与T N F 受体相关因子6(T N Fr e c e p t o r a s s o c i a t e df a c t o r6，T R A F-6)相互作用，导致两个不同的信号转导通路活化：一是活化N F K B 抑制单位I K B的激酶(I K K)，最终解除了对N F K B 的抑制作用，游离的N F K B 转位人核，与D N A 结合发挥转录调控作用“”J。T R A F-6 还可通过E C S I T(e v o l u t i o n a r i l yc o n s e r v e di n t e r m e d i a t ei nt h eT o l lp a t h w a y，进化中保守的T o l l 途径中介者)同M E K K l 作用促进M E K K l 活化，并激活E R K I 2、J N K和M A P K p 3 8 三条级联反应。2 M y D 8 8 非依赖途径：研究发现，M y D 8 8 基因缺失小鼠不能抑制细胞对T L R 3 或T L R 4 介导的下游信号转导。例如用L P S 刺激M y D 8 8 基因敲除细胞的T L R 4，仍可产生细胞反应，出现干扰素诱导的基因表达“。说明存在不依赖M y D 8 8 的信号通路，随后证实是另一种M y D 8 8 同源蛋白，即含T I R 结构域的衔接蛋白(T I Rd o m a i nc o n t a i n i n ga d a p t e rp r o t e i n，T I R A P)，又叫M y D 8 8 转接样蛋白(M y D 8 8 一a d a p t e r 1 i k e，M a l)，在T L R 2 和T L R 4 介导的M y D 8 8 非依赖信号转导途径中发挥作用池训。正是不同T L R 具有不同的调节因子，使其下游的信号8 l 转导更具个性化，同时为特异性地调节细胞对病原体的炎症反应提供了丰富的靶点。3 T L R 信号通路的负调控：T L R 的激活可诱导很强的免疫应答反应，有利于机体抗病原体感染或组织损伤，但是过强的免疫反应也会带来不利影响，如产生严重的炎症反应导致机体损伤、自身免疫性疾病等。稳态下，机体自身存在T L R 的负性调节，适时终止T L R 信号，避免过强的免疫反应。具体可归结以下几种不同机制：可溶性的T L R 竞争相应的配体，如可溶性T L R 4、T L R 2；通过跨膜负调节分子调节；利用细胞内的负调控分子；下调T L R 的表达；诱导T L R信号过强细胞的凋亡。另外，还可通过人为调控T L R 表达或阻断其后的信号通路减弱损伤性炎性应答。其途径有：利用可溶性的T L R 竞争相应的配体；利用小分子物质或抗体竞争性抑制T L R 与配体的结合，或与配体、T L R 形成复合物而影响T L R 启动的信号转导；利用特异的小分子物质抑制T L R 一配体启动的信号通路中的某些共同关键分子。根据上述机制设计的T L R 激动剂或拮抗剂等新型药物将为炎性感染性疾病的治疗带来新的希望。四、T L R 与角膜真菌感染致病性真菌侵入机体后，宿主细胞通过T L R 进行模式识别，首先启动非特异性免疫反应，其中以细胞吞噬和炎症反应为主，随后产生特异性免疫，两者结合，共同消灭真菌。1 天然免疫：完整的眼表结构是抗真菌感染的重要屏障，该屏障的功能在很大程度上依赖于角膜上皮细胞层，它构成了对致病微生物的第一道防线并能够检测到它们的存在。角膜是一个多层次多功能的防御组织，角膜上皮层中含有丰富的L a n g e r h a n s 细胞，实质层中的游走细胞起着吞噬细胞的作用，角膜缘的淋巴细胞样组织起着淋巴结的作用“。多数学者发现，真菌性角膜炎常发生于角膜外伤后。天然免疫作为免疫应答的始动环节，通过抗原呈递细胞如单核巨噬细胞等吞噬真菌菌体，同时通过合成炎性介质和细胞因子引发炎症反应。单核巨噬细胞表面表达有多种T L R，可以识别并结合真菌的P A M P 及其产物，从而促进自身的聚集、活化，增强杀伤功能，延长生存时间，表达多种相关免疫分子，构成抗感染的重要防线。T L R 的另一生物学功能是促进细胞因子的合成与释放，引发炎症反应。研究表明，单核巨噬细胞、树突状细胞等通过膜表面T L R 感受真菌的P A M P 刺激，经细胞内信号转导，最终由进入胞核内活化的N F-K B 启动核内相关基因，合成I L 一1、I L-6、I F N 一1、T N F 0 l 等促炎性细胞因子并释放到细胞外，并形成复杂的细胞因子网络，介导免疫调节和炎症反应。2 获得性免疫：获得性免疫的建立除了需要抗原刺激提供第一信号外，由共刺激分子提供的第二信号以及某些细胞因子的参与同样不可缺少。因此，T o l l 样受体不仅能激活天然免疫，同时也为建立获得性免疫提供了条件2。关于角膜抗真菌的免疫机制仍不清楚，目前的临床观察和实验研究均提示机体的免疫状态与免疫反应在角膜抗真菌感染中发挥重要作用。真菌性角膜炎常发生于长期局部或全身应用万方数据8 2 虫堡腿型苤查!生!旦筮塑鲞筮!塑g!也Q P!型里!：塑!翌!Q!：!：堡：盟!：!激素或免疫抑制剂的患者，提示真菌感染与机体的免疫功能有关。动物实验也表明，角膜划痕的小鼠感染镰刀菌后，经免疫抑制剂处理者感染明显加重，并且真菌的清除延迟旧“。真菌感染的角膜，主要病理特点是出现大量的吞噬细胞和明显的炎症反应，如V e m u g a n t i 等。2 副发现真菌感染的人角膜各层中均有大量多形核中性粒细胞浸润，细胞的分布和浸润程度与菌丝的分布和密度呈负相关，角膜基质凝固性坏死，病灶附近可见与之分离的小脓肿形成，病程晚期可见多形核白细胞环绕真菌形成肉芽肿反应，认为这是一种非特异的细胞免疫应答和不完全的炎症反应。也有研究发现浸润的角膜组织中，蛋白水解酶的表达与多形核白细胞的数量呈正比，提示免疫反应诱导的吞噬细胞在抗真菌的同时也通过局部分泌蛋白水解酶增加而损害角膜，成为影响炎症发展的重要因素旧。不同的真菌抗原、不同的受体识别可能引起不同侧重点的免疫反应，导致炎症不同方式的发展、转归。目前，全身真菌感染的研究已证实T L R 可识别新型隐球菌3 0。2 、曲霉菌”。3 7 1 和白色念珠菌”1 等。研究较多的被证实有抗真菌感染作用的T L R 受体主要是T L R 2 和T L R 4。U n d e r h i l l 等。4 发现T L R 2 参与介导细胞对酵母聚糖的识别与吞噬，是酵母菌的识别及激活受体。T L R 4 除了可识别L P S 成分外，真菌表面的多聚糖(G X M)可以经T L R 4 和C D l 4 识别来激活N F K B 的转录。为了研究T L R 4 在抵抗白色念珠菌感染中的作用，N e t e a 等3 引做了相关实验，发现T L R 4 一缺陷C 3 H H e J 小鼠白色念珠菌的生长比受控的C 3 H H e J 小鼠高出1 0 倍。T L R 4 在抗真菌感染中的作用主要是通过趋化性细胞因子及中性粒细胞的表达而实现的，而T L R 2 主要是通过T N F 及I L 一1B 而达到抗真菌的作用。T L R 能识别真菌P A M P(如脂蛋白、脂肽等)，然后启动胞内信号转导途径一M y D 8 8 依赖性和M y D 8 8 非依赖性信号途径，产生一系列免疫反应，最终活化N F K B、I R F 3 等转录因子，并诱导宿主细胞表达炎性细胞因子，使机体发生炎症反应。目前的研究显示H 2。角膜上皮细胞在m R N A 水平表达T L R l 1 0，蛋白水平表达T L R 2、3、4、5、7、9，角膜基质成纤维细胞表达或在m R N A 水平表达T L R l 1 0，蛋白水平表达T L R 2、3、4、5、7、9。高建鲁和吴欣怡H 3。研究发现，角膜上皮组织在曲霉菌感染时，T L R 2 和T L R 4 受体在蛋白水平有明显表达，说明T L R 和真菌性角膜炎的发病也有一定的关系。J i n 等o 研究发现镰刀菌感染时，T L R 2、T L R 3、T L R 4 和T L R 6 受体有明显表达，表明T L R 在镰刀菌引起的角膜炎的发病过程中发挥一定的作用。在真菌感染的角膜中，M y D 8 8依赖途径在角膜先天性免疫和获得性免疫中起着重要的作用。L e a l 等1 发现角膜烟曲霉菌感染时，通过T L R 4 活化M y D 8 8 依赖途径，从而招募中性粒细胞至感染部位。S u n等o 研究发现，在镰刀菌引起的小鼠角膜炎中，炎症的严重程度取决于I L 一1 R 1、M y D 8 8 和T L R 4 介导的天然免疫。T a r a b i s h y 等H 刊的研究表明T L R 4 介导的M y D 8 8 依赖途径的活化影响。另外镰刀菌的生长和复制，决定着角膜炎症的转归。五、临床意义及存在的问题在过去的几十年中，大多数免疫学研究都集中在获得性免疫反应。T L R 的发现使我们对机体的天然免疫防御机制的认识达到了一个新的水平，它提供了病原体与宿主相互作用的途径。为感染性角膜炎的治疗和这些疾病的基础研究提供了新的方向。T L R 参与宿主对真菌的天然及获得性免疫反应，其调控的细胞炎症因子释放、重要信号传递蛋白M y D 8 8 的上下游转导机制是当前研究的热点。近年来针对T L R 信号转导途径研制的药物和疫苗取得了初步成效。咪喹莫特(R 一8 3 7)及其类似物氯喹莫特(R 一8 4 8)是第一个被合成并作为T L R 7和T L R 8 配体的低分子物质。研究发现，咪喹莫特具有抗病毒和抗肿瘤的双重活性。C R X 一5 2 6 是针对T L R 4 研制的，它的作用机制是阻止L P S 与T L R 4 相互作用，阻止相关炎症因子的释放。目前已经成功应用于患炎性肠病的鼠科动物模型中，起到了很好的抗炎作用H“。C P G 序列是以非甲基化胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(C P G)为核心的特定核苷酸序列，人。类免疫系统通过识别特征性的C P G D N A 结构来识别病原体，从而产生针对抗原的保护性免疫反应。C P G D N A 疫苗通过与T L R 9 结合，刺激巨噬细胞、树突状细胞等产生T N F 一0 l、I F N d 等细胞因子，并能增加细胞表面共刺激分子C D 4 0、C D 8 0、C D 8 6 及M H C1 1 类分子等表达，从而使机体对病毒感染产生保护性的免疫反应。但是，目前针对T L R 治疗角膜真菌感染的药物和疫苗还没有研制成功“。这主要是因为目前对T L R 与其配体(真菌P A M P)作用的具体机制，以及T L R 活化信号与宿主细胞内的其他信号转导系统的相互作用仍不清楚。真菌刺激T L R 并参与天然免疫反应的机制的研究仍处于起步阶段。对于抗角膜真菌感染，尚缺乏有效的免疫调节手段，特别是如何诱导角膜产生抗真菌感染的特异性免疫应答等。随着研究的深入，我们可以在以下方面进行研究：对其他可能存在的T L R 的鉴定，T L R 如何识别不同的P A M P，T L R细胞内的作用目标的鉴定，T L R 介导信号转导的确切通路；通过对T L R 信号转导通路关键成分基因多态性的分析，揭示一些感染倾向性疾病的基因基础，判断疾病的预后；以T L R 为靶点；研究和开发某些防治真菌性角膜炎的高科技新药。如发现或合成某种物质激活T L R，介导上皮细胞高效表达抗菌肽，防治角膜的感染；用抗T L R 特异性抗体或构建T L R 缺失基因转染相关细胞，阻止相关T L R 介导的信号转导，对抗严重的真菌性角膜炎等。从而改变临床缺乏高效、广谱的抗真菌药物的现状。以T L R 及其信号通路为靶点开发研究抗真菌药物、制备抗真菌疫苗等，深入研究角膜真菌感染的免疫机制，将对全面认识真菌性角膜炎的发病机制、引导正确选择抗真菌药物结合应用免疫调节方法来预防和治疗角膜真菌感染提供极大帮助。万方数据生垡腿型盘查!至!旦筮!鲞笠!翅垦丛!Q 吐!堂坐!：!型!：y!：塑：盟!：!2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 参考文献M e d z h i t o vR P r e s t o n H u d b u nP J a n e w a vC A Ah u m a nh o m o l o g u eo ft h eD r o s o p h i l aT o l lp r o t e i n s i g n a l sa c t i v a t i o no fa d a p t i v ei m m u n i t y N a t u r e，1 9 9 7，3 8 8：3 9 4-3 9 7 S r i n i v a s a nM，G o n z a l e sC A，G e o r g eC，e ta 1 E p i d e m i o l o g ya n da e“o l o g i c a ld i a g n o s i so fc o m e a lu l c e r a i o ni nM a d u 商，s o u【hI n d i a B rJ0 p h t h a l m o l，1 9 9 7，8 l：9 6 5-9 7 1 X i eL，D 0 n gX，S h iW T r e a t m e n t0 ff u n g a lk e r a t i t i sb yp e n e t r a t i n gk e r a t 叩l a s t y B rJ0 p h t h a l m o l，2 0 0 1，8 5：1 0 7 0-1 0 7 4 X i eL，S h iW，L i uZ，e ta 1 L a m e l l a rk e r a t o p l a s t vf o r t h et r e a l m e n t“f u n 列k e r a t i t i s，C o m e a，2 0 0 2，2 I：3 3 3 7 S u nX G，Z h a n gY，L iR，e ta 1 E t i o l o g i c a la n a l v s i so no c u l a rf u n g a li n f e c t i o ni nt h ep e o do f1 9 8 9 2 0 0 0 C h i nM e dJ(E n 9 1)，2 0 0 4 1 1 7：5 9 8 6 0 0 王丽娅，张月琴，王印其，等中国三三地区真菌性角膜病致病菌种的调查中华眼科杂志，2 0 0 0，3 6：1 3 8 1 4 0 张文华，潘志强，王智群，等化脓性角膜溃疡常见致病菌的变迁中华眼科杂志，2 0 0 2，3 8：8 一1 2 臧新杰，翟华蕾，史吉海，等山东省眼库角膜供体的临床应用分析眼科，2 0 0 5，1 4：1 6 8 一1 7 1 K i m b r e l lD A B e u t l e rB T h ee v o l u t i o na n dg e n e t i c so fi n n a t ei m m u n i t v N a tR e vG e n e t 2 0 0 1 2：2 5 6 _ 2 6 7 M e d z h i t o vR，J a n e w a yCJ r I n n a t ei m m u n i t y NE n g lJM e d，2 0 0 0 3 4 3：3 3 8 3 4 4 11 T h k e d aK，A k i r as T o l l l i k er e c e p t o r si ni n n a t ei m m u n i y I n tI m m u n 0 1 2 0 0 5 1 7：1 1 4 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 H u a n gB，Z h a 0J，U n k e l e s sJ C，e ta 1 T L Rs i g n a l i n gb yt u m o ra n di m m u n ec e I l 8：ad o u b l e e d g e ds w o r d O n c o g e n e，2 0 0 8，2 7：2 1 8-2 2 4 J i eZ，W uX Y，Y uF S A c t i v a t i o n0 fT o l l l i k er e c e p t o r s2a n d4i nA s p e 唱i l I u sf u m i g a t u sk e r a t i t i s I n n a t eI m m u n，2 0 0 9，1 5：1 5 5-1 6 8 P e a r l m a nE，J o h n s o nA，A d h i k a r yG，e ta 1 T o l l-l i k er e c e p t o r sa tt h eo c u l a rs u r f a c e 0 c u lS u r f 2 0 0 8 6：1 0 8 1 1 6 R e d f e mR L M c D e 珊o t tA M T b U 1 i k er e c e D I o r si no c u l a rs u r f a c ed i s e a s e E x pE y eR e s，2 0 l O，9 0：6 7 9 6 8 7 S c h n a r eM，H o l tA C，T a k e d aK，e ta l-R e c o g n i t i o no fC p GD N Ai sm e d j a t e db ys i g n a l i n gp a t h w a y sd 8 p e n d e n to nt h ea d a p t o。p m t e i nM v D 8 8 C u r rB i 0 1 2 0 0 0 1 0：1 1 3 9 1 1 4 2 H e m m iH K a i s h oT T a k e u c h iO e ta 1 S m a l la n t i v i m lc o m p o u n d sa c t i v a t ei m m u n ec e l l sv i at h eT L R 7M y D 8 8 一d e p e n d e n ts i g n a l i n gp a 山w a y N a tI m m u n o l，2 0 0 2，3：1 9 6 2 0 0 Y a m a m o t oM，T a k e d aK，A k i mS T I Rd o m a i n c o n I a i n i n ga d 印t o r sd e n n et h es p e c i f i c i t yo fT L Rs i g n a l i n g M 0 1I m m u n o l，2 0 0 4 4 0：8 6 1 8 6 8 D u n n eA，0 N e i l lL A T h ei n t e d e u k i n 1r e c e p t o I T o l l 1 i k er e c e p t o rs u p e r f a m i l y：s i g n a lt r a n s d u c t i o nd u r i n gi n n a m m a t i o na n dh o s ld e f e n s e S c iS T K E 2 0 0 3 2 0 0 3：3 K a w a iT，A d a c h i0，O g a w aT，e ta 1 U n r e 8 p o n s i v e n e s so fM y D 8 8 一d e f l c i e n tm i c et 0e n d o t o x i n I m m u n i t v，1 9 9 9，：1 1 5 一1 2 2 K a i s h oT T a k e u c h iO K a w a iT，e ta 1 E n d o t o x i n i n d u c e dm a t u m t i o no fM v D 8 8 d e f i c i e n td e n d r i t i cc e l I s JI m m u n o I 2 0 0 1 1 6 6：5 6 8 8 5 6 9 4 H o m gT，B a r t o nG M，M e d z h i t o vR T I R A P：a na d a p t e rm o l e c u l ei nt h eT 0 1 ls i g n a l i“gp a t h w a y N a tI m m u n o l，2 0 0 l，2：8 3 5 _ 8 4 1 F i t z g e r a l dK A，P a l s s o n M c D e 咖o t tE M，B o w i eA G，e ta l _M a l(M y D 8 8-a d a p t e r-l i k e)i sr e q u i r e df o rT b l l l i k er e c e p t o r 4s i g n a lt r a n s d u c t i o n N a t u r e 2 0 0 l，4 1 3：7 8 8 3 Y a m a m o t oM，S a t oS，H e m m iH，e ta 1 E s s e n t i a lm l ef o rT I R A Pi na c t i v a t i o no ft h es i g n a l l i n gc a s c a d es h a r e db yT L R 2a n dT L R 4 N a l u r e 2 0 0 2，4 2 0：3 2 4-3 2 9，H a m r a hP，H u qS 0，“uY，e ta 1 C o m e a li m m u n i t yi sm e d i a t e db yh e t e r o g e n e o u sp 叩u l a t i o n a n t i g e n p r e s e n c i n gc e l l s JL e u k o c8 3 B i 0 1 2 0 0 3 7 4：1 7 2-1 7 8 2 6 A b b a sA K，J a n e w a yc AJ r I m m u n o l o g y：i m p m v i n go nn a t u r ei nl h et w e n t v f i r s tc e n t u r y C e l l，2 0 0 0 1 0 0：1 2 9 1 3 8 2 7 W uT G，K e a s l e rV V，M i t c h e nB M，e ta 1 I m m u n o s u p p r e s s i o n北c t st h es e v e r i t yo fe l p e r i m e n t a lF u s 8 r i u ms o l a n ik e r a t i t i s Jl n f e c tD i s 2 0 0 4 1 9 0：1 9 2 一1 9 8 2 8 V e m u g a n t iG K，G a 昭P，G o p i n a t h a nu，e ta 1 E v a l u a t i o no fa g e n ta n dh o s tf a c t o r si np f o 铲e s s i o no fm y c o t i ck e r a t i t i s：Ah i 8 t o l o g i oa n dm i c m b i o l o g i cs t u d yo f16 7c o m e a lb u t t o n s 0 p h t h a l m o l o g y，2 0 0 2 1 0 9：1 5 3 8-1 5 4 6 2 9 G o p i n a t h a nu，R a m a k d s h n aT，w i U c o xM，e ta 1 E n z y m a