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儿童脑膜炎治疗指南（加拿大）
作者：medicalt
由于常规使用联合靶向治疗 B 型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌以及奈瑟脑膜炎双球菌，使得细菌性脑膜炎的婴幼儿发病率减少。然而，如果未实施有效的经验性治疗，这种感染性疾病可增高死亡率和发病率。目前的诊断仍然主要依赖于临床表现以及脑脊液分析。
本文建议对疑似细菌性脑脊膜炎采用经验性治疗，如第三代头孢菌素和万古霉素，同时本文也建议了如何使用皮质类固醇进行辅助治疗。一旦确认敏感菌，应及时修正治疗方案。在治疗期间建议行听力检查。近期，Saux 教授等在 Paediatr Child Health 杂志上了发表了一篇最新儿童脑膜炎治疗指南，以更新 2007 年和 2008 年加拿大儿科协会发布指南。
主要病原体的药敏性
鉴于中枢神经系统用药需要达到适当的药物浓度，本文对肺炎链球菌致脑膜炎的易感药物浓度做出说明。从中枢神经系统中分离出来的肺炎链球菌药敏情况如下：青霉素最小抑菌浓度≤0.06 微克/毫升，如果最小抑菌浓度≥0.12 微克/毫升会产生青霉素抵抗。
使用现行的药敏标准，2049 株从加拿大的儿童侵袭性肺炎链球菌患者提取的情况来看，81 株具有青霉素抵抗，96.1%敏感。2047株头孢噻肟或头孢曲松耐药的，其中34株对三代头孢耐药，98.3%敏感。此研究说明，青霉素耐药并不常见，仅占肺炎链球菌侵袭性耐药菌株中很小的比例。 头孢曲松耐药株在一份长达八年的研究发现，PCV7 具有代表性。大多数病例发生在小于5岁的儿童中。
过去几年中，许多国家，包括比利时、澳大利亚等，发现脑膜炎奈瑟氏菌的患病率有所提升，同时对青霉素的敏感性也有所下降。在美国，环丙沙星耐药性脑膜炎奈瑟氏菌也有报道。一份来自加拿大的报道指出，从2000年到2006年，对青霉素敏感的菌株下降了21.7%，1996年到2010年，有18.6%的对青霉素敏感下降，但是没有流行性菌株对环丙沙星耐药。
虽然 B 型嗜血杆菌是儿童脑膜炎一种常见的病因，但是还应该区分下接种和未接种患儿。近期，B 型流感嗜血杆菌 B 对 β 内酰胺酶的耐药从 4% 增加到了 42%，使得这些菌株对氨苄青霉素产生了较为严重的耐药。鉴于这种情况的发生，头孢曲松或者头孢噻肟在未行药敏试验时应作为经验治疗方案。
青霉素是目前B组链球菌引起的感染首选用药，然而，在药敏试验未出之前，经验性对婴儿使用头孢噻肟或者头孢曲松也应当进行尝试。
诊断
脑膜炎患儿一般表现为非特异性发烧、拒食拒食、嗜睡（或减少与外界互动）、呕吐、烦躁以及皮疹。哭闹、长期或者进展性烦躁以及渐进性嗜睡同样是重要的临床特征，这些特征可能表明中枢神经系统病变。婴儿颈项强直非常罕见，较大儿童可有脑膜炎特异性特征，例如头疼、颈部疼痛或者僵硬、意识障碍以及其他非特异症状。
患儿应行完整检查，包括呼吸系统状况、神经系统体征、局灶性神经系统体征体态、以及意识水平。腰椎穿刺行脑脊液分析，对于确诊脑膜炎是必不可少的一部分，检查的内容包括：细胞计数、糖和蛋白水平、微生物、细菌 DNA 的分子水平的检测（如果临床高度怀疑而细菌培养阴性）以及病毒检查，在适当的情况下还应该对结核高风险的患儿进行结核试验。
除非有禁忌症，患儿均应行腰椎穿刺。分子诊断即使应用了抗菌药，仍可以使用，出现异常应及时与微生物家进行讨论。腰椎穿刺的禁忌症包括凝血功能障碍、穿刺部位皮肤病变、疑似脑疝或不稳定的临床状态如休克。如果有视乳头水肿、局灶性神经体征、意识水平减退或者昏迷，应推迟进行腰椎穿刺，等待影像学诊断（增强CT或者MRI），直到潜在的风险确定。
由于及时的经验性抗菌治疗是关键，即使没有影像学报告或者腰椎穿刺结果，都应该及时使用抗菌药。血培养应该在使用抗生素之前进行。每公斤体重患儿适宜的最小全血：体重1.5-4 kg 的患儿为2 ml；体重4-8 kg 的患儿为4 ml；体重8-14 kg 的患儿为6 ml；体重14-19 kg 的患儿为10 ml；体重19-26 kg 的患儿为16 ml；体重>26公斤的患儿为20 ml。
其他的检查，可做尿培养、咽培养或者胸片，这些都可以为临床诊断提供指征。
疑似脑膜炎的治疗
由于脑膜炎的预后取决于临床严重状况之前及时给予抗感染治疗，及时使用经验性抗菌治疗至关重要（表1）。
表1 大于一个月的婴儿疑似和确诊脑膜推荐抗菌治疗

推荐治疗

经验性治疗（血液和脑脊液培养期间）
头孢曲松或头孢噻肟和万古霉素
新增氨苄西林覆盖李斯特菌，如果患者因为免疫功能低下而处于高危险情况下

血液和脑脊液培养阴性或没做，但细菌性脑膜炎的诊断是成立的，依赖于支持临床表现和实验室检查（包括使用分子生物学方法检测）
头孢曲松或头孢噻肟，不使用万古霉素
如果有当地的流行病学证据表明肺炎链球菌对第三代头孢菌素耐药，可继续使用万古霉素

细菌种类
推荐治疗
可替代治疗
肺炎链球菌（培养阳性）

青霉素敏感最低抑菌浓度 ≤0.06 µg/mL
青霉素G或氨苄青霉素
头孢噻肟，头孢曲松
青霉素耐药最低抑菌浓度≥0.12 µg/mL，以及头孢曲松或头孢噻肟敏感，最低抑菌浓度 ≤0.5 g/mL
头孢曲松或头孢噻肟
美罗培南
青霉素耐药最低抑菌浓度 ≥0.12 µg/
mL，以及头孢曲松或者头孢噻肟中度
或完全耐药，最低抑菌浓度≥1.0 µg/
mL
头孢曲松或头孢噻肟以及万古霉素
*万古霉素需咨询感染疾病专家
美罗培南
脑膜炎奈瑟氏菌

青霉素敏感最低抑菌浓度<0.12 µg/mL
青霉素G或氨苄青霉素
头孢曲松或头孢噻肟
青霉素耐药最低抑菌浓度≥0.12 µg/mL
头孢噻肟或头孢曲松

流感嗜血杆菌

氨苄西林敏感
氨苄西林

氨苄西林耐药
头孢噻肟或头孢曲松

无乳链球菌（ B组链球菌[GBS]）
青霉素G或氨苄青霉素；前5到7天添加庆大霉素，或直至脑脊液确认无菌

其他生物
咨询感染疾病专家

当疑似脑膜炎或者确诊时，应尽快给予抗菌药物。此外，持续仔细评估患儿状况以及保持血流动力学稳定也是必要的。腰椎穿刺应适时使用以支持诊断，但如果腰椎穿刺不能够进行，抗菌药物也应经验性给予。
延迟使用抗菌药物、入院时患者症状的严重程度以及分离出非青霉素敏感肺炎链球菌，是三个导致预后差的独立指标。其他影响抗菌药物选择的因素包括患儿年龄、基础疾病或危险因素，例如免疫缺陷。如果患儿有潜在的免疫缺陷，李斯特菌可能是一种潜在的感染风险，这时应加入氨苄青霉素经验治疗。
治疗方案还应该包括检测急性脑膜炎早期并发症（例如抗利尿激素分泌异常综合征和颅内压增高）。细菌微生物最容易引起健康儿童的后天免疫性脑膜炎，接种免疫疫苗大于 1 个月的儿童易感肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏菌，但三个月以内的婴儿也应考虑下大肠杆菌和 B 群链球菌。
在加拿大，在已发生耐青霉素的肺炎链球菌地区，经验性治疗推荐使用第三代头孢菌素（头孢曲松或者头孢噻肟）。无耐青霉素肺炎链球菌的地区，单一的使用青霉素作为经验性治疗是足够的。然而，在等待细菌培养结果期间，多数专家建议将万古霉素加到第三代头孢菌素中，以防止可能的耐头孢菌素的肺炎链球菌，这种耐药的菌株已在加拿大的某些地区出现。
第三代头孢菌素对于脑膜炎奈瑟氏菌和 B 型流感嗜血杆菌也是可以作为经验性治疗的，因为这两株细菌对于第三代头孢菌素也敏感。如果使用第三代头孢菌素有禁忌症，其他可选的药物（例如美罗培南）可以凭经验使用或者在疾病早期根据传染病专家的建议使用。任何与脑膜炎球菌或者 B 型流感嗜血杆菌患者接触者，都应当服用利福平或者根据当地的公共卫生指南服用可替代药物。
类固醇作为辅助治疗
儿童急性细菌性脑膜炎使用类固醇类药物治疗，仍然存有一定的争议性，但是在 B 型流感嗜血杆菌感染情况下，有证据表明，如果在患儿抗菌治疗初期或者之前注射类固醇可降低患儿听力的损伤。一项荷兰的成人研究表明，短期和长期效果在使用类固醇治疗的人群中较好，可降低死亡率和听力损伤。
如果患儿没有类固醇使用禁忌症，当疑似细菌性脑膜炎时（尤其是如果脑脊液革兰氏染色表明革兰氏阳性双球菌或革兰氏阴性球杆菌），一些专家推荐开始使用静脉类固醇：在第一剂抗菌药物注射之前、同时或者30 分钟之内使用地塞米松，剂量为0.6 mg / kg /天，每 6 小时一次分四次进行注射。如果培养出肺炎链球菌或者 B 型流感嗜血杆菌，或者通过分子检查手段确诊，类固醇应该持续使用两天。
如果 48 小时内检测出另外的致病原因，类固醇应当停用，已有研究确认持续使用类固醇类药物无任何益处。在一些患儿中，停用类固醇后会有反弹性发热，如果所有的其他指征得到改善以及临床诊断继续支持细菌性脑膜炎，发热不需要再增加其他的检查。目前，还没有足够的证据支持其他类型的辅助治疗。
细菌培养结果或者分子检查结果的治疗修正
当细菌培养和药敏结果出来后，治疗应当随之作出相应的调整。如前所述，最小抑菌浓度为≤0.06 微克/毫升，肺炎链球菌对青霉素是易感的，然而，对于头孢噻肟或者头孢曲松最小抑菌浓度为≤0.5 微克/毫升，中间浓度为为1.0 微克/毫升，如果最小抑菌浓度为≥2.0 微克/毫升则会耐药。万古霉素可用于治疗头孢曲松或者头孢噻肟耐药的患者。治疗方案应该根据表1进行修正，修正证据应该是脑脊液培养和药敏试验。表2为推荐的抗菌治疗的剂量。
表2 疑似和确诊细菌性脑膜炎抗菌治疗推荐剂量
抗菌药物
剂量
途径
头孢曲松
100毫克/公斤/天，分2次给药每12小时
（一些专家建议以100毫克/ 公斤的符合剂量，随后12小时后换另外的剂量，然后100毫克/公斤/天，分2次给药每12小时）最大剂量为4克/天
静脉（可肌肉注射，如果静脉途径不能立即使用）
头孢噻肟
300毫克/公斤/天，分4次给药每6小时，最大剂量为8克/天到12克/天
静脉
万古霉素
60毫克/公斤/天，分4次给药每6小时，以达到浓度为10毫克/升到15毫克/升
静脉
青霉素G
300,000-400,000单位/ 公斤 /天，以分开的剂量给药，每4小时至6小时。最大剂量2400万单位/天
静脉
氨苄青霉素
300毫克/公斤/天，分剂量给药，每4小时至6小时，最大剂量为12g /天
静脉
美罗培南
120毫克/公斤/天，分剂量给药，每6到8小时，最大剂量为6克 /天
静脉

其他检查
通常，常见病原体不需重复行脑脊液检查，除非患儿的临床症状在开始治疗后得不到改善。对于 B 组链球菌，一些专家推荐在治疗开始后 24-48 小时检查脑脊液的菌量情况。尽管该观点没有进行深入的探讨，但是在 24-48 小时重复脑脊液培养推荐用于因革兰氏阴性肠道病原体（如大肠杆菌）引起的脑膜炎。如果脑脊液灭菌失败、神经系统症状或者其他特异性症状在治疗期间有所发展，推荐进行中枢神经系的影像学检查。
治疗时限
治疗应该在脑脊液中达到较高的抗菌药物水平。推荐治疗时间随感染的病原体以及感染的临床过程而不同。无并发症的肺炎链球菌脑膜炎治疗时间为10-14 天，B 组流感嗜血杆菌性脑膜炎为 7-10 天左右，奈瑟氏菌性脑膜炎为5-7 天。B 组链球菌性脑膜炎的推荐治疗时间为14-21 天，还要取决于脑炎是否仍然存在。细菌性脑膜炎患儿推荐在出院时或者出院一个月内进行常规听力检查。