替米考星工艺规程.doc

湖北美天生物科技有限公司页 码：18/18文件编码：TS-GY009a题 目：替米考星原料药生产工艺规程副本编号： 题 目替米考星原料药生产工艺规程起 草 人QA 审 核部门审核批 准颁发部门文件副本分发明细生产部三车间目 录一、目的 3二、责任 3三、适用范围 3四、内容 31、 产品概述 32、 依据 43、 工艺合成路线 4 4、 生产工艺流程图 45、 操作过程及工艺条件 46、 工序质量监控点 87、 质量标准 98、 技经指标及物料消耗定额 119、 物料平衡的计算及控制范围 1210、 设备一览表及主要设备生产能力 1211、 工艺卫生1312、 技术安全及劳动保护1313、 劳动组织定员定岗、生产周期1414、 环境保护1515、 综合利用1516、 附录15一、目的本文件规定了替美考星原料药的生产工艺过程、人员配备、原辅材料、包装材料的技术要求、安全生产要求、三废处理、物料平衡等内容。二、责任本文件由生产部负责起草，生产部经理审核，质量部经理批准；生产部负责本规程的实施。三、适用范围本文件是生产替美考星原料药的基础技术文件，用于指导生产操作。四、内容1. 产品概述1.1 产品名称通用名：替美考星英文名：Tilmicosin汉语拼音名：TiMiKaoXing化学名：泰乐菌素，4A-0-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-L-核-吡喃已糖基）-20-去氧代-20-（3,5-二甲基-1-哌啶基）-，20（顺）1.2 产品剂型：原料药1.3 理化性质白色或类白色粉末。几乎不溶于水，易溶于甲醇，乙酸乙酯，DMF等有机溶剂。1.4 分子式、分子量与结构式分子式：C46H80N2O13分子量： 869结构式：1.5作用与用途：兽用半合成抗生素类药物1.6包装规格： 10kg/桶1.7 贮存条件与有效期贮存条件：避光，密闭，在干燥处保存。有效期：二年2. 依据兽药质量标准2003年增补版3.工艺合成路线 18磷酸泰乐菌素 A酸化物 B缩合物 C替米考星A 酸化反应: 工业醋酸丁酯、氢氧化钠溶液、稀硫酸、纯化水B 缩合反应:、醋酸丁酯、3，5-二甲基哌啶、甲酸、浓盐酸、纯化水C 精制:活性碳、氢氧化钠溶液、纯化水4. 生产工艺流程图 （见附图）5.操作过程及工艺条件5.1酸化反应生产地点：合成三车间生产环境：一般生产区5.1.1反应式：5.1.2投料量及配比原料名称物料代码投料量投料比(W/V)磷酸泰乐菌素YL040210kg1硫酸YL05960kg（20%）0.286醋酸丁酯YL041420L2.00片碱YL05880kg（15%）0.38回收醋酸丁酯300L1.4295.1.3操作过程将水450L和磷酸泰乐菌素210kg投入反应罐中,控制温度缓慢升温至421,保温二小时,确认磷酸泰乐菌素溶解完全，滴加20%的稀硫酸溶液，使反应罐溶液的PH值为1.41.5。将溶液保温一小时后，温度降至351,投回收醋酸丁酯420L ,滴加15%的氢氧化钠溶液使反应罐内溶液变成碱性且pH值为10-11，充分搅拌反应罐溶液后静置二小时。二小时后反应罐内溶液已分层，将底层的水层分到贮存罐中。将回收醋酸丁酯300L放入贮存罐内的水层中萃取，充分搅拌后静置贮存罐溶液，二小时后贮存罐内溶液已分层，下层的水层弃去，把上层的有机层抽到反应罐中与反应罐内的有机物一起静置，一小时后反应罐内的溶液水层和有机物层又分离，打开反应罐底阀，把下层水层放掉。清洗贮存罐。5.1.4工艺要求:1酸化反应温度4212酸化反应前保温2小时4213酸化反应的PH值1.41.54酸化反应后保温时间1小时5滴碱后溶液的PH值10-116滴碱时的温度3517滴碱时的时间3小时8静置时间2小时5.2缩合反应生产地点：合成三车间生产环境：一般生产区5.2.1反应式：5.2.2投料量及配比原料名称物料编码投料量投料比(W/V)甲酸YL04411.8kg0.056醋酸丁酯YL04196L0.4573,5- 二甲基哌啶YL04226.5kg0.1266盐酸YL00252.5kg0.25纯化水FL006950kg4.525.2.3操作过程将3，5-二甲基哌啶溶液26.5kg投入到反应罐的有机物中,使罐内温度缓慢升至721，保温1小时后，缓慢滴加工业醋酸丁酯96L和甲酸11.8 kg的混合溶液，并使反应罐内溶液温度保持在721，滴加5小时。经过2.5小时保温后加入水650L降温至351，再滴加浓盐酸使溶液pH值为4.14.4之间，静置2小时后反应罐内已分层；然后将水层分到贮存罐得替美考星酸相液内记下其容积850-900L。再加入300L纯化水放入反应罐中的有机层静置，反应罐内的水层再分到贮存罐中，反应罐内的有机层用专用桶回收并清洗反应罐。5.2.4工艺要求:1缩合反应温度7212滴加醋酸丁酯和甲酸混合液的时间5小时3静置时间2小时4滴加浓盐酸后溶液的PH值4.1-4.45滴加浓盐酸时的温度356回收醋酸丁酯的体积410L5.3精制 生产地点：原料二车间精制工序生产环境：一般生产区、10万级洁净区5.3.1投料量及配比原料名称投料量投料比(W/V)替美考星酸相液1150-1200 L1活性碳 6kg0.005水3600kg3.005.3.2操作过程将贮存罐内水层投入原料二车间精制脱色溶解罐内，加入6kg活性碳,封好罐盖,进汽升温到501保温一小时,同时对过滤器用蒸汽预热,过滤器预热好后开始过滤,滤除活性碳(压滤时注意检查过滤器是否漏碳),将滤液全部过滤到精制反应罐内。将反应罐内的水层每420L一次倒入精制反应罐内，搅拌, 加水1200L左右，升温至351，然后缓慢滴加15%的氢氧化钠溶液，防止料液结块，至反应罐内溶液的pH值为10-11为止，静置一小时后开始离心分离。用40热水冲洗虑饼至pH8-9充分滤干后得到湿精品。5.3.3工艺要求: 1精制脱色的温度5012脱色保温时间1小时3精制压料时的压力0.1MPa4精制压料时检查漏碳不漏碳5滴加氢氧化钠后溶液的PH值10-116滴加氢氧化钠溶液的时间（每小批）4小时7静置时间1小时8离心分离的温度359离心分离时洗涤后PH值8-95.5 干燥生产地点：原料二车间干燥工序生产环境： 10万级洁净区操作过程：将湿精品投入双锥干燥机中，温度控制45-50，烘干36小时得替米考星干精品。工艺要求：干燥失重0.5%5.6 粉碎生产地点：原料二车间粉碎工序生产环境： 10万级洁净区操作条件：将替美考星干精品粉碎过80目筛网得替米考星成品。5.7 分装生产地点：原料二车间分装工序生产环境：10万级洁净区操作过程：内包装用电子称进行分装。内包装规格为25KG/袋、10KG/袋。内袋需封口良好，密封不漏气；分装结束，逐袋复核装量情况。复核无误后将包装袋用锁口带密封放至待检区。尾料处理：内包装所剩余的不足最小包装单位的尾料转入下批精制岗位与下批一同精制。5.8外包装：包装规格：25KG/桶、10KG/桶生产地点：外包间生产环境：一般生产区操作过程：将内包装完成的替美考星装入纸桶内，放入填写好的合格证、说明书后封桶盖，贴好外标签，通知QA检查包装质量，然后按入库程序办理入库。工艺要求： 生产日期、产品批号、有效期压印正确清晰。6质量监控6.1 开工前及生产结束后，重点监控人、机、料，要求符合工艺标准。清洁状态达到要求；物料数量、质量、标记、贮存条件及管理符合要求；设备及计量器具须处于完好状态并有状态标记，计量器具有“检定合格证”；相应的生产记录须齐全。达到规定要求，方可签字允许生产或判定清场合格。6.2 生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理须有序规范，状态标记须齐全、正确，批生产记录须及时填写，生产过程的中间产品的质量须达到标准。对物料放行作出判定，为批产品审核提供依据。6.3按生产工序设置监控点，不得遗漏。质量控制要点：工序控制点质量控制项目控制频次标准酸化、缩合投料理化指标、品种、数量1次/批符合工艺要求反应温度、时间随时符合工艺要求酸化、缩合物质量含量1次/批符合工艺要求精制溶解原料理化指标、品种、数量1次/批符合工艺要求滤液澄清度1次/批澄清、无可见颗粒结晶离心结晶温度随时符合规定离心纯化水洗涤量1次/批适量干燥干燥品质量理化指标1次/批符合工艺要求双锥真空干燥机温度、时间1次/批符合工艺要求粉碎粉碎筛网目数1次/批符合工艺要求容器清洁度每件无可见污迹分装半成品重量1次/批符合工艺要求外包装纸桶打印批号、有效期和生产日期1次/桶与生产指令相符、打印清晰装桶装桶质量随时符合工艺要求7质量标准7.1 原辅料质量标准原辅料名称规格项目标准磷酸泰乐菌素国家兽药标准性状白色或类白色粉末效价900酸碱度5.0-7.5干燥失重5.0%组分A+B+C+D95.0%组分A80%甲酸工业级外观无色透明液体,无机械杂质含量,% 85.03,5-二甲基哌啶企业标准性状无色有氨味透明液体纯度%99.0顺式异构体%82.0-88.0反式异构体%12.0-18.0水分%0.2醋酸丁酯工业级外观无色透明液体，无机械杂质含量,% 98.0水份,%0.1氢氧化钠工业级外 观白色片状固体含量,% 96.0浓盐酸工业级外观无色透明液体，无机械杂质含量,% 31硫酸工业级外观白色乳浊液含量,% 98.07.2成品质量标准项目质量标准性状白色或类白色粉末鉴别(1)本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱一致。 (2)在含量测定下记录图谱中供试品主峰的保留时间与对照品主峰的保留时间一致。含量%（按干燥品计算）85.0顺式异构体%82.0-88.0反式异构体%12.0-18.0水分5.0有关物质总和% （按干燥品计算）10.0单一有关物质% （按干燥品计算）3.07.3纯化水质量标准项 目标准性状本品为无色的澄清液体，无臭，无味酸碱度加甲基红，不得显红色；加溴麝香酚蓝，不得显蓝色。氯化物、醋酸盐与钙盐加硝酸与硝酸银，加氯化钡、加草酸铵均不得发生浑浊。硝酸盐0.000006% 亚硝酸盐0.000002% 氨0.000003% 二氧化碳1小时内不得发生浑浊易氧化物粉红色不得完全消失不挥发物遗留残渣1mg重金属0.000003% 微生物限度细菌数100CFU/ml大肠杆菌不得检出8技经指标及物料消耗定额8.1收率计算公式收率=实际值理论值100%理论值：为按照所用的原料量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。实际值：为生产过程中可利用的实际产量。8.2收率收率范围：82-85%8.3 原材料消耗定额序号原材料名称消耗定额（kg/kg）1醋酸丁酯4.942磷酸泰乐菌素1.313甲酸0.07343，5-二甲基哌啶0.165浓盐酸0.316氢氧化钠0.317稀硫酸0.318活性碳0.039水4010电4元11煤1012维修3元9物料平衡的计算及控制范围9.1物料平衡率计算公式： 平衡率%=100%理论值：是按照所用的原辅料（包装材料）量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。实际值：是生产过程的实际产量。包括：本工序产出量、生产中取样品量（检品）和丢弃的不合格物料（如除尘系统、管道系统中收集的废弃物）。9.2各工序物料平衡率允许范围：生产工序粉碎(%)分装(%)内包装材料（%）外包装材料(%)范围99.0100.099.0100.0100.0100.0计算方法：粉碎：物料平衡率=（粉碎后物料重+损耗量）粉碎前物料总重100%分装：物料平衡率=（已分装数量+取样量+残粉量）分装前药粉总重100%内包装袋、纸桶：物料平衡=（使用量+剩余量+报废量）领用量100%10主要设备生产能力10.1合成设备设备编号设备名称规格型号材质制造厂家MS-03-TF11反应罐2000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备有限公司MS-03-TF12反应罐2000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备有限公司MS-03-TF13反应罐2000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备有限公司MS-03-TF14脱色罐2000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备有限公司MS-03-TF15精制结晶罐3000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备有限公司MS-03-JL04计量罐500L不锈钢湖北中力换热器有限公司MS-03-JL05计量罐500L不锈钢湖北中力换热器有限公司MS-03-LX08离心机1000L不锈钢武穴市精华机械制造有限公司MS-03-LX09离心机1000L不锈钢武穴市精华机械制造有限公司MS-03-LX10离心机1000L不锈钢武穴市精华机械制造有限公司10.2精干包设备设备编号设备名称规格型号材质制造厂家MS-04-LX03离心机PSB800N不锈钢江苏华大离心机制造有限公司MS-04-LX04离心机PSB800N不锈钢江苏华大离心机制造有限公司MS-04-TF02溶解罐3000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备有限公司MS-04-BF02结晶罐3000L不锈钢无锡雷特石化重工装备有限公司MS-04-GZ02双锥干燥机SZG-2000不锈钢常州市益民干燥设备有限公司MS-04-FS02高效粉碎机30B-X不锈钢常州市益民干燥设备有限公司MS-04-HH02混合机EYH-2000不锈钢常州市益民干燥设备有限公司10.3主要设备生产能力设备名称数量（台）每天生产批数每天生产能力（千克）溶解罐12300结晶罐12300双锥干燥机1130030B粉碎机1130011工艺卫生生产开始前和生产结束后，人员、物料、设备、环境均须符合相关卫生管理程序要求，清场按照清场管理规程及其它相关清洁操作规程进行。12技术安全及劳动保护12.1 技术安全12.1.1 车间一般生产区及洁净管理区应有应急灯及紧急出口。12.1.2 生产区的人行道和车行道必须平坦、畅通、夜间要有足够的照明设施。12.1.3劳动场所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施和器材。12.1.4防爆区的人员、物料进出和设备操作必须符合防火安全管理规程、生产区域安全管理规程的规定。12.1.5生产设备不准超温、超压、超负荷和带故障运行。12.1.6凡发散大量热量的设备和蒸汽管道；必须有保温或隔热层。12.1.7为防止和消除生产过程中的伤亡事故，应采取相应安全措施，进行安全培训。12.1.8禁火区内一律禁止吸烟。12.1.9醋酸丁酯等易燃品专人负责，专库保管。12.1.10车间所有的安全出口必须保证畅通，任何人在任何时候不得以任何理由阻塞或锁住安全出口。12.2劳动保护12.2.1 根据工种需要，应供给生产岗位人员工作衣、帽、鞋、手套、口罩、护目镜、肥皂等劳动保护品，操作时须按要求穿戴整齐，防止皮肤直接接触原、辅料。 12.2.2 机器和工作台等设备、设施的布置应便于工人安全操作，通道宽不得小于1米。12.2.3 操作间温度、湿度应适宜、通风设备良好。12.2.4替美考星生产过程中所用溶剂：醋酸丁酯等是易挥发液体，甲酸、3，5-二甲基哌啶、浓盐酸是有毒原料，硫酸是有腐蚀性的原料，应该保持车间内空气的畅通，一方面是避免挥发溶剂在空气中集聚，另一方面是避免吸入大量溶剂造成对身体的伤害，如果有毒或有腐蚀性原料溅到皮肤上，应立即用大量的水清洗，严重时应立即就医；如果吸入有毒气体，应立即转移到空气清新的地方，严重时应立即就医。13劳动组织定员定岗，生产周期。13.1劳动组织定员定岗 岗位定员小计车间主任11车间工艺员11车间设备员11酸化反应11缩合反应11精制11精品离心分离11精品烘干11精品粉碎11精品混合11内包装11外包装11入库11备料11合计1413.2 生产周期（以小时计算）操作过程操作工时（小时）酸化反应24缩合反应24精制24精制离心分离15精品烘干36精品粉碎6精品混合2检验24内包装1外包装1合计生产周期157注：（1）工序生产周期以在岗人员完成一批料所需的时间（小时）计。（2）产品批生产周期：指从原料投入到成品合格入库所需的时间。即各工序生产周期总和加上检验周期。14.环境保护14.1废水管理和处理生产过程中产生的废水经处理符合国家排放标准后，从下水道排放。14.2废渣的管理和处理生产过程中产生的废渣运至规定垃圾站倾倒。14.3生产中产生的废气经处理符合国家排放标准后，排入大气。14.4对于粉尘较大的工序，车间应备有相应捕吸尘设施。15. 综合利用替米考星在生产过程中所用的醋酸丁酯经蒸馏后全部可以回收重新利用。所产生的废弃液体全部通过管道，用泵输送到污水处理中心，经过处理达标后排放；车间生产过程中所产生的废气全部经过车间废气吸收塔吸收。16.附录常用理化常数、换算表A. 名词解释：密闭：系指将容器密闭，防止尘土及异物混入。密封：系指将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入。熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜材料封严，以防止空气与水分的侵入并防止污染。B 法定计量单位，国际符号含义a) 长度：以m(米)表示，或以其分数单位表示米 m 分米 dm厘米 cm 毫米 mm1m=10dm 1dm=10cm 1cm=10mm b) 质（重）量千克（公斤）kg 克 g 毫克mg 1kg=1000g 1g=1000mg c) 体积升 L 毫升ml 1L=1000ml d) 压力以Pa(帕)或kPa（千帕）表示1atm(标准大气压)760mmHg=101.3kPa1kPa=1000Pa 1mmHg=133.322Pae) 百分比： 百分比用符号“”表示；纯度百分比系指重量的比例，溶液百分比系指溶液100ml中含有溶质若干g。 （g/g）表示100g中含有若干g % (ml/ml)表示100ml中含有若干ml % (ml/g)表示100g中含有若干ml % (g/ml)表示100ml中含有若干gC 温度以“”表示水浴温度，除别有规定外，均指98100热水系指7080室温系指1030D 阴凉处系指不超过20，凉暗处系指避光并不超过20，冷处系指210。E 药筛规格分等如下：筛号筛孔内径（m）筛网目数一号20007010二号8502924三号3551350四号2509.965五号1907.680六号1506.6100七号1255.8120八号904.6150九号754.1200替米考星原料药生产工艺流程图: 纯化水 水磷酸泰乐菌素硫 酸 酸碱 化萃 取氢氧化钠缩合反应酸 化萃 取脱 色醋酸丁酯水解反应盐 酸 酸纯 化 水活性炭 碳过 滤碱化结晶离心分离烘 干粉 碎混 合外 包 装内 包 装入 库内 包 装 存 放内包装材料10万级洁净区