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隐球菌脑膜炎39例临床分析
南京大学医学院临床学院 南京军区南京总医院呼吸与危重症医学科，210002
【摘要】：目的：探讨隐球菌脑膜炎的临床特点、治疗方法及预后，加强临床医师对此疾病的认识，降低病死率。方法：回顾性收集2001年1月至2013年3月南京军区南京总医院临床确诊的隐球菌脑膜炎病例39例。分析其临床特点、治疗、预后，并得出结论。结果：39例患者均因出现临床症状就诊，其中最常见的为头痛20例（51.3%），发热19例（48.7%），恶心、呕吐17例（43.6%）；治疗后完全或部分缓解13例（33.33%），进展2例（5.1%），死亡22例（56.4%），无法判断2例（5.1%）。结论：隐球菌脑膜炎临床表现不典型，死亡率高，早期诊断，规范治疗是降低病死率的有效方法。
【关键词】隐球菌脑膜炎；临床特点；治疗；预后

作者单位：223800 宿迁市人民医院呼吸内科
*通讯作者：苏欣，Email:suxinjs@

隐球菌脑膜炎是由新型隐球菌引起的一种中枢神经系统急性、亚急性或慢性疾病。其起病隐匿，病死率高，临床上常有误诊及漏诊常有发生，现对南京军区南京总医院2001年1月至2013年3月确诊的39例隐球菌脑膜炎病例进行回顾性分析，以提高临床医生对本病的认识。
1.对象与方法
1.1 收集南京军区南京总医院2001年1月至2013年3月确诊的隐球菌脑膜炎39例，从该院病理科、病案室和微生物室分别以“隐球菌”、“隐球菌病”及“隐球菌脑膜炎”等为检索词收集临床、病理及微生物学资料，并用电话随访的方式了解患者的治疗和预后情况。所有病例均为确诊的隐球菌脑膜炎病例[1]。
1.2 疗效判定标准 参照中华人民共和国卫生行业标准工作组2012年制定的“侵袭性真菌感染质量控制标准”[2]分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展、死亡。根据患者的实际治疗方法与2010年美国感染病学会隐球菌病临床实践指南更新（以下简称指南）[3]推荐的治疗方案之间的符合状况，将隐球菌脑膜炎治疗调查结果分为完全符合、基本符合及不符合；完全符合：所选药物及疗程与“指南”推荐的药物与疗程完全一致；基本符合：所选药物为首选或次选药物，疗程大于“指南”推荐的疗程的60%；不符合：所选药物及疗程均与“指南”推荐的方案不一致。
1.3 病情严重度判定标准 根据APACHE II评分标准，将隐球菌脑膜炎患者分为轻中症组（0-9分）及重症组（≥10分）。共有36例临床资料完整的隐球菌脑膜炎病例行APACHE II评分来判断病情严重度。
1.4 统计学处理 正态分布计量资料以平均数±标准差表示，非正态分布计量资料以中位数表示计数资料以构成比表示。采用SPSS14.0统计软件对所得数据进行处理，以P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料 39例中，男性19例（48.7%），女性20例（51.3%），男女比例为0.95:1。发病年龄从19岁至79岁，平均（40.05±15.47）岁。单纯累及脑部者32例（82.05%），累及包括脑部在内的两个及以上脏器者7例（17.95%）。39例中有基础疾病者26例（66.67%），常见的基础疾病有肾移植术后（8例），系统性红斑狼疮（6例）、HIV（5例），糖尿病（2例），恶性肿瘤（2例），类天庖疮（1例），结节病（1例），溶血性贫血（1例）。
2.2 临床症状及体征 39例患者均因出现临床症状就诊，其中常见的为头痛20例（51.28%），发热19例（48.72%），恶心、呕吐17例（43.59%），意识障碍3例（7.69%），视物模糊2例（5.13%），抽搐1例（2.56%）；39例患者中主要的阳性体征为脑膜刺激征24例（61.54%），视乳头水肿4例（10.26%），腱反射亢进1例（2.56%），皮疹2例（5.13%），无阳性体征者8例（20.51%）。
2.3 血常规 39例患者白细胞升高者11例（28.21%），正常者23例（58.97%），降低者5例（12.82%）；中性粒细胞升高者23例（58.97%），正常者14例（35.90%），降低者2例（5.13%）。
2.4 乳胶凝集试验
2.4.1 发病部位 39例中行隐球菌荚膜多糖抗原检测者12例（30.77%）。其中单纯累及脑部者6例（50.00%），累及肺、脑者3例（25.00%），累及血、脑者1例（8.33%），累及皮肤、脑者1例（8.33%），同时累及肺、脑、血、皮肤者1例（8.33%）。
2.4.2 敏感度 12例行隐球菌荚膜多糖抗原检测的患者中12例（100%）阳性，提示其敏感度为100%。
2.4.3 抗原滴度水平 12例中滴度≥1:32者8例（66.67%），≥1:16者3例（25.00%），≥1:8者1例（12.50%），该例为单纯累及脑部的隐球菌病患者。
2.5 影像学检查 39例患者中影像学表现正常者16例（41.03%），异常者23例（58.97%），其中额叶、基底节区、脑白质或卵园中心缺血性改变者9例（23.08%），脑膜强化者4例（10.26%），脱髓鞘病变3例（7.69%），基底节区软化灶2例（5.13%），基底节区腔梗2例（5.13%），脑室扩大者1例（2.56%），枕叶多发梗死者1例（2.56%），脑膜增厚者1例（2.56%）。
2.6 初次脑脊液检查 39例中行腰穿检查者37例（94.87%），其中单纯累及脑部者30例（81.08%），合并其他部位隐球菌感染者7例（18.92%），其中包括合并肺部者4例，合并血、肺、皮肤者1例，合并皮肤者1例，合并血液者1例。
2.6.1 脑脊液常规 37例行脑脊液检查的患者中，压力升高（大于200mmH2O）者22例（59.46%），正常者15例（40.54%），外观多为无色澄清；白细胞计数正常者10例（27.03%），临界值（（5-10）×106 /L）者4例（10.81%），轻度升高者（（11-100）×106 /L）12例（32.43%），中度升高者（（101-500）×106 /L）10例（27.03%），重度升高者（3600×106 /L）1例（2.70%）。其中13例做了分类，以单核细胞为主者10例，以分叶核细胞为主者3例。
2.6.2生化检查 37例行脑脊液检查的患者中，糖定量正常者5例（13.51%），降低者（小于2.5）32例（86.49%），其中明显减低者（小于0.8）2例（5.41%）；氯化物定量正常者8例（21.62%），轻度降低者22例（110-119mmol/L）（59.46%），重度降低者（小于99mmol/L）7例（18.92%）；蛋白定量正常者11例（29.73%），轻度升高者（0.5-1.0g/L）13例（35.14%），中度升高者（1.0-2.0g/L）8例（21.62%），重度升高者（大于2.0g/L）5例（13.51%）。
2.6.3脑脊液培养结果 37例患者中行脑脊液墨汁染色者37例，染色阳性者28例（75.68%），其中单纯累及脑部者24例（85.71%），合并肺部者3例（10.71%），合并皮肤者1例（3.57%）；脑脊液培养阳性者13例（35.14%）；脑脊液涂片及培养均阳性者4例（10.81%）。
2.7 诊断方式
2.7.1 误诊情况 39例中有32例（82.05%）被误诊，其中最常见的为病毒性脑膜炎10例（25.64%），结核性脑膜炎8例（20.51%）。
2.7.2 发病至确诊时间及发病地点 39例中，发病至确诊时间4天至60天，中位时间20.5天。39例发病地点均为院外。
2.7.3 确诊方式 39例患者中，脑脊液墨汁染色阳性者28例（75.68%），脑脊液培养阳性者13例（35.14%）。脑脊液涂片及培养均阳性者4例（10.81%）。
2.8 治疗及预后
39例中有36例行APACHE II评分。按APACHE II评分将隐球菌病人分为轻中症组（＜10分）及重症组（≥10分）。APACHE II评分中最小值0分，最大值20分，中位评分8分；39例中19例死亡（死亡原因半数以上为脑疝）。这19例患者中，APACHE II评分0-9分者4例，10-20分者15例。
2.8.1 不同病情患者的实际治疗与“指南” 推荐治疗符合情况及预后，见表1及表2。
表1 19例轻中症隐球菌脑膜炎患者实际治疗与“指南”推荐的治疗方案之间的符合率与预后
符合情况 病例数（例） 完全或部分缓解 进展 死亡
完全符合 5 4 0 1
基本符合 10 4 1 5
不符合 4 0 1 3

表2 17例重症隐球菌脑膜炎患者实际治疗与“指南”推荐的治疗方案之间的符合率与预后
符合情况 病例数（例） 完全或部分缓解 进展 死亡
完全符合 3 2 0 1
基本符合 6 5 0 1
不符合 8 0 0 8

2.8.2 不同免疫状态隐球菌脑膜炎的治疗及预后 39例中HIV感染者5例（12.82%），器官移植者8例（20.51%），非HIV、非器官移植者26例（66.67%）。
2.8.2.1 HIV感染者 5例HIV患者3例未予抗真菌治疗，入院后数天即死亡；1例予氟康唑0.4静滴Qd×2天后死亡；另1例予两性霉素B应用，初始剂量5mg，逐渐加量至1mg/Kg.d×半月后死亡。
2.8.2.2 器官移植者 8例器官移植患者，死亡7例，进展1例。
2.8.2.3 非HIV、非器官移植者 26例非HIV、非器官移植患者中，24例（92.31%）只累及脑部，2例为同时累及肺、脑的隐球菌病患者。只累及脑部的24例患者中，死亡8例（33.33%），完全或部分缓解13例（54.17%），进展1例（4.17%），无法判断2例（8.33%）。2例同时累及肺、脑的隐球菌病患者均死亡。
2.9 累及肺、脑的隐球菌病患者的预后 5例累及肺、脑的隐球菌病患者均死亡。
3．讨论
隐球菌病是由隐球菌引起的一种急性、亚急性或慢性真菌病。它常累及中枢神经系统。新生隐球菌是一种腐物寄生性酵母菌，广泛分布于世界各地，可以从土壤、鸽粪和水果中分离出来。既往认为隐球菌脑膜炎是一种少见病，但近年来随着广谱抗生素的广泛使用、器官移植、AIDS的流行、恶性肿瘤的放化疗、糖皮质激素的使用等，其发病率有逐年增加的趋势。
本组资料中常见的基础疾病为肾移植术后（8例），系统性红斑狼疮（6例）、HIV（5例），糖尿病（2例），恶性肿瘤（2例），类天庖疮（1例），结节病（1例），溶血性贫血（1例）。由于这些病种的多样性，各类疾病继发隐球菌脑膜炎相对散发。既往文献认为隐球菌脑膜炎的临床症状无特异性，轻者无症状，重者急性起病，甚至发病后36h内急速死亡[4]。但本组研究数据显示隐球菌脑膜炎有一定临床特征，症状以头痛，发热，恶心、呕吐多见；主要的阳性体征为脑膜刺激征。
近年来应用隐球菌乳胶凝集试验检测隐球菌荚膜多糖抗原作为一种简便、快捷、敏感度强的检测方法，在临床上越来越多的被使用。它可以从血液、脑脊液、胸水、痰液、支气管肺泡灌洗液等部位检测到[5]，国内有文献报道乳胶凝集试验敏感度高达93%以上[6][7]。 本组研究数据显示39例患者中行隐球菌荚膜多糖抗原检测的有12例，其中隐球菌荚膜多糖抗原检测阳性者12例（100%）说明隐球菌荚膜多糖抗原检测对隐球菌脑膜炎的诊断有重要的意义。
部分隐球菌脑膜炎患者影像学表现正常，表现异常者以缺血性改变最常见。这对我们临床上对影像学表现的解读有一定的帮助。
39例患者中脑脊液墨汁染色阳性者28例（75.68%），脑脊液培养阳性者13例（35.14%），脑脊液涂片及培养均阳性者4例（10.81%）。说明脑脊液墨汁染色及培养在隐球菌脑膜炎的诊断中具有重要的意义。
隐球菌脑膜炎初诊误诊率很高。39例患者中有32例（82.05%）被误诊，最常被误诊为病毒性脑膜炎10例（31.25%），结核性脑膜炎8例（25.00%）。发生以上误诊的可能原因有（1）临床症状无特异性；（2）病原学诊断困难；（3）临床医师对本病认识有限。本组资料显示本病发病至确诊中位时间20.5天，较长，亦提示本病极易误诊为其它疾病。
本组研究数据显示19例轻中症组患者与17例重症组患者实际治疗与“指南”推荐的治疗方案不符合的死亡例数多,说明对于隐球菌脑膜炎的治疗需严格按照“指南”推荐的方案来治疗,以尽可能降低其病死率。本组5例HIV患者均死亡，8例器官移植患者，死亡7例，进展1例。说明HIV感染及器官移植并发隐球菌脑膜炎者病死率高。
隐球菌脑膜炎的治疗主要是抗真菌治疗及对并发症的治疗。早期诊断及时治疗可达到较好的结果。而颅内压升高在隐球菌脑膜炎的病死率方面发挥巨大作用[8][9]，故临床上可采用侧脑室引流等手段降低颅内压，从而减少病死率。
隐球菌病脑膜炎病死率高，对可疑患者应常规行脑脊液检查以做到早期诊断，同时参照“指南”规范治疗，是降低本病病死率的有效方法。
参考文献
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