弥漫性泛细支气管炎.pdf

继续医学教育 第2 0 卷第2 期5 7知识篇胡红（1 9 5 7-），女，解放军总医院呼吸科主任医师、教授。主要研究弥漫性泛细支气管炎（D P B）、支气管哮喘。弥漫性泛细支气管炎（D i f f u s e P a n b r o-n c h i o l i t i s,D P B）是以两肺弥漫性呼吸性细支气管及其周围的慢性炎症为特征的独立性疾病。目前认为 D P B是东亚地区所特有的人种特异性疾病。D P B的病理学特点为以呼吸性细支气管为中心的细支气管炎及细支气管周围炎，因炎症累及呼吸性细支气管壁的全层，故称之为泛细支气管炎。临床表现主要为持续性咳嗽、咯痰、活动时呼吸困难。胸部听诊可闻及间断性音。8 0 以上的患者合并或既往有慢性鼻窦炎。胸部 X线可见弥漫性分布两肺的颗粒样结节状阴影，尤其胸部 C T显示两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影对协助诊断具有重要意义。肺功能检查主要为阻塞性通气功能障碍，但早期出现低氧血症，而弥散功能通常在正常范围内。实验室检查血清冷凝集试验效价升高，多在 1 6 4以上。本病是一种可治性疾病，治疗首选红霉素等1 4员环大环内酯类，其疗效显著。1 流行病学1 9 6 9年由日本学者山中根据病理学改变首次报道了 D P B。7 0年代本间等从临床提出 D P B为一种独立性疾病 1。9 0年代初欧美教科书对D P B加以描述，使其成为世界公认的新疾病 2。目前 D P B最多见于日本，1 9 8 0年日本开始流行病学调查，首先收集可疑D P B病例 1 0 0 0多例，继之进一步确认临床诊断 3 1 9例，病理组织学诊断 8 2 例 3。8 0 年代初调查结果推测日本 D P B 的发病率为 1 1/1 0万，1 9 8 8年确诊病例为2 2 9 例，1 9 9 9年日本临床诊断病例增至 6 4 8 例。自 1 9 9 2年开始在东亚地区如韩国、中国、马兰西亚、新加坡等也确诊了一些病例，然而欧美报道病例极少且其中 5 0 是亚洲系人种3。我国1 9 9 6年首次报道明确诊断的 D P B 4,5，以后陆续报道了一些病例 6 8。自 1 9 9 6年至 2 0 0 6年 1 月，排除重复报道，我国大陆文献报道D P B共 6 7例。最近研究表明 DPB是东亚地区所特有的人种特异性疾病 3,9。2 病因DPB的病因至今不明。但可能与以下因素有关。2.1 人种特异性及遗传基因：近年研究表明 D P B发病有明显的人种差别，且部分病人有家族发病。此外，8 0 以上的 D P B患者合并有慢性鼻窦炎或家族内鼻窦炎支气管综合征（S i n o b r o n c h i a lS y n d r o m e:S B S）,故认为D P B是一种多基因遗传倾向的疾病。最新研究结果表明，日本 DPB患者与人体白细胞抗原（H L A）-B 5 4的 B*5 4 0 1基因有高度的相关性 1 0；而在韩国 D P B患者中H L A-A 1 1 与本病有高度的相关性 1 1。2 0 0 0 年 k e i c h o 等认为 DPB的易感基因存在于第 6染色体短臂上的H L A-B位点和A位点之间，距离 B位点 3 0 0 k b为中心的范围内 1 2。最近关于D P B病因学研究推测D P B 可能与第 7 染色体上的 C E T R（C y s t i c F i b r o s i sT r a n s m e m b r a n e C o n d u c t a n c e R e g u l a t o r）基因突变、T A P（T r a n s p o r t e r A s s o c i a t e d w i t hA n t i g e n P r o c e s s i n g）基因变异、以及粘蛋白基因M U C 5 B异常表达有关 1 3。2.2 免疫系统异常：本病特征性的血冷凝集试验效价的持续升高以及部分病人 IgA增高被认为 DPB可能与免疫系统异常有关。病理检查显示呼吸性细支气管区域主要为淋巴细胞、浆细胞浸润和聚集以及部分病人末梢血C D 4/C D 8比值增高都提示 D P B病人可能存在免疫功能紊乱。2.3 慢性气道炎症与感染：部分 D P B病人 B A L F弥漫性泛细支气管炎D i f f u s e P a n b r o n c h i o l i t i s胡 红（中国人民解放军总医院呼吸科，北京，1 0 0 8 5 3）H U H o n g啰CONTINUING MEDICAL EDUCATION Vol.20.No.25 8知识篇中细胞总数、中性粒细胞以及白介素-8（I L-8）等升高提示本病存在慢性气道炎症病变。此外，由于D P B 病人的细菌停滞于气道粘摸上，引起由绿脓杆菌产生的弹性硬蛋白酶和一些炎症介质的生成，可能是造成气道上皮细胞的损伤和气道炎症的原因。3 病理D P B的病理学特征为以两肺呼吸性细支气管为中心的细支气管炎及细支气管周围炎。因炎症病变累及两肺呼吸性细支气管的全层，故称之为弥漫性泛细支气管炎。大体标本肉眼观察:肺脏表面及切面均可见弥漫性分布的浅黄色或灰白色约 2 8 m m的小结节，结节大小较均匀，位于呼吸性细支气管区域，以两肺下叶多见。镜下所见：（1）在呼吸性细支气管区域有淋巴细胞、浆细胞、组织细胞等圆形细胞的浸润，导致管壁增厚，常伴有淋巴滤泡增生。部分病人由于息肉样肉芽组织充填于呼吸性细支气管腔内，导致管壁狭窄或闭塞；（2）呼吸性细支气管壁及周围的肺间质、肺泡隔、肺泡腔内可见吞噬脂肪的泡沫细胞的聚集。病情进展可见继发性支气管扩张和末梢气腔的过度膨胀。4 临床表现本病常隐匿缓慢发病。发病可见于任何年龄，但多见于 4 0 5 0岁的成年人。发病无性别差异。临床表现如下。4.1 症状：主要为持续性咳嗽、咯痰、活动时呼吸困难。首发症状常为咳嗽、咯痰，逐渐出现活动时呼吸困难。病人常在疾病早期反复合并有下呼吸道感染，咯大量脓性痰，而且痰量异常增多，每日咯痰量可达数百毫升。如不能及时治疗，病情呈进行性进展，可发展为继发性支气管扩张，呼吸衰竭，肺动脉高压和肺心病。4.2 体征:胸部听诊可闻及间断性湿音或粗糙的捻发音，有时可闻及干音或哮鸣音，尤以两下肺明显。音的多少主要决定于支气管扩张及气道感染等病变的程度。排痰或经抗生素治疗后，音均可减少。部分病人因存在支气管扩张可有杵状指。4.3 合并慢性鼻窦炎：8 0 以上D P B病人都合并有或既往有慢性鼻窦炎，甚至有些病人无症状，仅在进行影像学检查时被发现。如疑诊为 D P B病人，应常规拍摄鼻窦 X线片或鼻窦 CT片。5 辅助检查5.1 胸部 X线/肺部 C T：胸部 X线可见弥漫性分布于两肺中、下肺野的颗粒样结节状阴影。颗粒样小结节的边缘模糊，其直径在 2 5 m m，多在 2m m以下。随病情进展，常可见肺过度膨胀及支气管扩张的双轨征。肺部 C T 或胸部高分辨 C T（HRCT）可见在支气管血管分支尖端，有小叶中心性颗粒样结节阴影，病情进展可见支气管扩张以及支气管管壁增厚。H R C T的这种特征性改变是诊断 DPB非常重要的方法。影像学显示的颗粒样小结节状阴影为呼吸性细支气管区域的炎性病变所致，随着病情加重或经大环内酯类抗生素治疗后，小结节状阴影可扩大或缩小乃至消失。5.2 肺功能检查及血气分析:肺功能主要为阻塞性通气功能障碍，病情进展可伴有肺活量下降，残气量（率）增加，但通常弥散功能在正常范围内。部分病人可伴有轻、中度的限制性通气功能障碍或混合性通气功能障碍。一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（F E V1/F V C）7 0，肺活量占预计值的百分比（V C）8 0。残气量占预计值的百分比（R V）1 5 0 或残气量占肺总量的百分比（R V/T L C ）4 5。在日本早期的 D P B诊断指标中，曾要求在以上肺功能检查中至少应具备三项，但弥散功能和肺顺应性通常在正常范围内，这对于我国目前阶段诊断 DPB病人有一定的参考价值。动脉血氧分压（P a O2）8 0 m m H g，发病初期就可以发生低氧血症，进展期可有高碳酸血症。5.3 实验室检查：约 9 0 的病人血清冷凝集试验效价升高，多在 1 6 4以上，但支原体抗体多为阴性。部分病人可有血清I g A、I g M和血 C D 4/C D 8比值增高，-球蛋白增高，血沉增快，类风湿因子阳性，但非特异性。部分病人可有血清 H L A-B54或啰 继续医学教育 第2 0 卷第2 期5 9知识篇H L A-A11阳性。痰细菌学检查可发现起病初期痰中多为流感嗜血杆菌及肺炎链球菌，晚期多为绿脓杆菌感染。5.4 慢性鼻窦炎的检查：应进行鼻窦 X线片或C T检查，以确定有无鼻窦炎。5.5 病理检查：病理检查是确诊 D P B的金标准。如果肺活检能发现典型的 D P B病理学改变即可确诊。经支气管镜肺活检（T B L B）方法简便且安全，但常因标本取材少，而且不一定能取到呼吸性细支气管肺组织，有一定的局限性。如欲提高检出率，应在 T B L B检查时，取 3 5块肺组织。如仍不能确诊，应行胸腔镜下肺活检或开胸肺活检，可提高本病的确诊率。6 诊断标准6.1 临床诊断标准日本于1 9 8 0年首次推出 D P B诊断标准后，于1 9 9 5年日本厚生省进行了修改，1 9 9 8年日本厚生省再次对 DPB临床诊断标准进行了重新修改。目前日本和我国均使用 1 9 9 8年修改的新的临床诊断标准。D P B 临床诊断标准（1 9 9 8年日本厚生省）：（1）必要条件：持续性咳嗽、咯痰、活动时呼吸困难；目前或既往有慢性鼻窦炎；胸部X线可见弥漫性分布两肺的颗粒样结节状阴影或胸部 C T可见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影。（2）参考条件：胸部间断性湿音；第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（F E V1/F V C）7 0,动脉血氧分压（P a O2）1 6 4。（3）临床诊断：临床确诊：必要条件 1+2+3加参考条件中两项以上。临床高度可疑诊断：必要条件 1+2+3。临床可疑诊断：必要条件 1+2。6.2 病理确诊肺组织病理学检查是诊断D P B的金标准。如果肺活检如能发现典型的 D P B病理学改变即可确诊。6.3 鉴别诊断本病应与慢性支气管炎和慢性阻塞性肺气肿、支气管扩张症、阻塞性细支气管炎（B O）、肺间质纤维化、支气管哮喘、囊性纤维化等相鉴别。6.3.1 慢性支气管炎和慢性阻塞性肺气肿:本病主要临床特点为长期咳嗽、咯痰或伴有喘息，晚期有呼吸困难，症状在冬季症状加重。病人多有长期较大量吸烟史。部分患者有较长期粉尘，烟雾或有害气体接触史。多见于老年男性。胸部 X线可出现肺纹理增多、紊乱，呈条索状、斑点状阴影，以双下肺野明显。晚期肺脏充气过度，肺容积扩大，肋骨平举，肋间隙增宽，残根征象伴肺透明度增加，横膈低平下移，心影呈垂滴型，部分病人有肺大泡。胸部 C T检查可确定小叶中心型或全小叶型肺气肿。肺功能检查为阻塞性通气功能障碍，F E V1/F V C 下降和残气量（R V）增加更为显著，弥散功能可有降低。C O P D的病理改变为终末细支气管远端气腔持续性不均一扩大及肺泡壁的破坏，而D P B病理为局灶性肺充气过度，极少有肺泡破坏。D P B虽有持续咳嗽、咯痰和活动时呼吸困难症状，但几乎所有病人存在慢性副鼻窦炎，大部分病人血清冷凝集试验效价增高，而且 DPB病人的肺弥散功能和顺应性通常在正常范围，其与 COPD不同，此外，DPB影像学胸部 X线可见弥漫性分布两肺的颗粒样结节状阴影或胸部 C T可见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影也与 C O P D不符，可资鉴别。6.3.2 支气管扩张症：本病主要症状为慢性咳嗽、咯痰和反复咯血。肺部可闻及固定性持续不变的湿性音。本病胸部 HRCT可见多发囊状阴影及明确均匀的壁，然而支气管扩张的囊状阴影一般按支气管树分布，位于肺周围者较少，囊壁较厚，同时可见呈轨道征或迂曲扩张的支气管阴影。D P B病人一般无咯血，晚期病人胸部 X 线可有支气管扩张改变，但 DPB影像学主要表现为两肺弥漫性分布的颗粒样结节状阴影或 HRCT显示两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节阴影。对可疑病人应进一步检查有无慢性副鼻窦炎和血清冷凝集试验效价等，以除外在 DPB的基础上合并继发性支气管扩张症。6.3.3 阻塞性细支气管炎（B O）：本病是一种小气啰CONTINUING MEDICAL EDUCATION Vol.20.No.26 0知识篇学 习 提 纲1.掌握弥漫性泛细支气管炎的临床表现、诊断标准与治疗方法。2.熟悉弥漫性泛细支气管炎的病理、辅助检查与鉴别诊断。3.了解弥漫性泛细支气管炎的病因与大环内酯类药物治疗D P B 的作用机理。道疾病。临床表现为急速进行性呼吸困难，肺部可闻及高调的吸气中期干鸣音；胸片提示肺过度通气，但无浸润影，也很少有支气管扩张；肺功能显示阻塞性通气功能障碍，而弥散功能正常；肺组织活检显示直径为 1 6 m m的小支气管和细支气管的疤痕狭窄和闭塞，管腔内无肉芽组织息肉，而且肺泡管和肺泡正常。BO对激素治疗反应差，预后不良。D P B病人起病缓慢，首先慢性咳嗽、咯痰史，活动时呼吸困难逐渐发生。胸部听诊多为间断性湿音。胸部 X线可见弥漫性分布两肺中、下肺野的颗粒样结节状阴影，H R C T可见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节阴影，与 B O不同。此外，病理均与阻塞性细支气管炎不同，故可以鉴别。6.3.4 肺间质纤维化:本病最主要的症状是进行性加重的呼吸困难，其次为干咳。有半数以上的患者双肺可闻及爆裂音，即 V e l c r o 音。胸片主要为间质性改变，早期可有磨玻璃，此后可出现细结节样或网状结节影，易与 DPB混淆，但肺间质纤维化有肺容积的缩小和网状、蜂窝状阴影。此外，肺间质纤维化有明显的肺弥散功能减低，而且病理可以与 D P B不同，可资鉴别。7 治疗1 9 8 7年日本工藤翔二等发现红霉素等大环内酯类药物治疗D P B具有显著疗效 1 4。目前以红霉素为首的大环内酯类药物已成为 DPB的基本疗法。2 0 0 0年日本厚生省重新修改了 D P B的治疗指南。7.1 治疗方案7.1.1 第一线：日本方案：红霉素4 0 0 6 0 0 m g/d,每日分2次口服。我国红霉素剂型不同于日本，具体方案为：红霉素 2 5 0 m g，每日 2次。在用药后1个月至3个月内，检查临床症状、肺功能及影像学等，确定是否有效。如有效，可继续使用红霉素，用药至少需要 6个月。服药 6个月后如果仍有临床症状应继续服用红霉素2年。如服用红霉素 1 3个月无效者，可选择使用二线方案。如 3个月以上仍无效者应考虑是否为D P B病人。应谨慎排除其它疾病的可能。用药期间应注意复查肝功能等。7.1.2 第二线:多用于出现红霉素的副作用或药物相互拮抗作用或使用红霉素治疗无效者的患者。日本方案：克拉霉素 2 0 0 m g/d 4 0 0 m g/d，或服用罗红霉素 1 5 0 m g/d 3 0 0 m g/d，每日口服1 2次。我国具体方案为：克拉霉素2 5 0 m g /d 5 0 0m g /d，每日口服 1 2次；罗红霉素使用方法同上。用药期间应注意复查肝功能等。7.2 停药时间7.2.1 早期 D P B病人：经 6个月治疗后病情恢复正常者可考虑停药。7.2.2 进展期D P B病人：经 2年治疗后病情稳定者可以停药。停药后复发者再用药仍有效。7.2.3 伴有严重肺功能障碍者的D P B病人：需长期给药。7.3 D P B急性发作期治疗：如果 D P B病人出现发热、黄脓痰、痰量增加等急性加重情况时，多为绿脓杆菌等导致支气管扩张合并感染，此时应加用其他抗生素，如内酰胺类/酶抑制剂或头孢三代或氟喹诺酮类抗生素等，也可根据痰培养结果选择抗生素。此外，可给予对症治疗，如祛痰剂、支气管扩张剂及氧疗等。虽然红霉素等大环内酯类药物治疗 DPB取得了显著的疗效，但其治疗作用机理尚不完全清楚。最近研究表明大环内酯类药物治疗 DPB的作用机理并非抗细菌感染，而可能为通过抑制炎症反应，阻断慢性气道感染的“恶性循环”3，9:（1）抑制中性粒细胞活性:通过抑制中性粒细胞与血管内皮和气道上皮的粘附，减少中性粒细胞在气道黏膜的聚集，通过抑制转录调节因子N F-b（N u c l e a rF a c t o r b）的活性，抑制 I L-8 m R N A表达水平；（2）减少气道过度分泌：通过抑制粘蛋白以及阻断氯离子通道以抑制水的分泌；（3）抑制淋巴细胞的增生和活化，促进单核-巨噬细胞的成熟和分化；（4）抑制绿脓杆菌生物膜的形成，抑制细菌产生的过氧化物及弹性硬蛋白酶等毒性代谢产物，减少气道上皮的损伤。啰 继续医学教育 第2 0 卷第2 期6 1知识篇8 预后如果 DPB病人能够得到早期诊断和和规范治疗，预后良好，可能会使患者病情好转或痊愈，恢复正常的生活和工作。目前D P B的 5年生存率为 9 1，7 年生存率为 9 0 1 4 ，但晚期 D P B如治疗不及时可发展为慢性绿脓杆菌感染及支气管扩张，若长期反复发作而并发肺心病、呼吸衰竭者，预后不良。9 展望在我国目前临床医生对本病认识仍不够充分，漏诊、误诊病例较多。今后亟需提高医生对 D P B的认识，使更多患者得以早期诊断与正确治疗。此外，应尽快进行我国 DPB的流行病学调查，积累和总结出我国 DPB患者的临床资料。参考文献1 本间日臣.性管支炎J .日胸疾会杂志,1 9 7 5,1 3:3 8 3-3 8 6.2 F r a s e r R G.D i a g n o s i s a n d d i s e a s e s o f t h e c h e s tJ .P h i l a d e l p h i a:S a u n d e r s W B,1 9 9 0.2 2 2 4.3 A z u m a A,K u d o h S.D i f f u s e p a n b r o n c h i o l i t i s i n E a s tA s i a J .R e s p i r o l o g y.2 0 0 6.4H u H o n g,L i u Y o u n i n g,C a i Z u L o n g e t a l.A C a s eo f D i f f u s e P a n b r o n c h i o l i t i sJ .C h i n e s e M e d i c a lJ o u r n a l,1 9 9 6,1 0 9（1 2）:9 4 9-9 5 2.5王厚东,孙铁英,李燕明.弥漫性泛细支气管炎一例J .中华结核和呼吸杂志,1 9 9 6，1 9（2）1 1 9.6Z h u Y u a n-J u e,H u H o n g,L i Y a n y a n,e t a l.D i a g n o s i sa n d T r e a t m e n t o f D i f f u s e P a n b r o n c h i o l i t i s i n N o r t h7 谢广顺,李龙芸,刘鸿瑞等.弥漫性泛细支气管炎 9 例临床分析J .中华结核和呼吸杂志,2 0 0 5,2 8（8）:5 1 6-5 1 9.8Y u C h e n,J i a n K a n g a n d S h e n q i L i.D i f f u s e P a n b r o-n c h i o l i t i s i n C h i n aJ .R e s p i r o l o g y,2 0 0 5,1 0:7 0-7 5.9李英姬，胡红，工腾翔二.弥漫性泛细支气管炎和大环内酯类药物疗法J .中华结核和呼吸杂志,2 0 0 2,2 5（7）:4 2 1-4 2 3.1 0 K e i c h o N,T o k u n a g a K,N a k a d a K,e t a l.C o n t r i b u t i o no f H L A g e n e s t o g e n e t i c p r e d i s p o s i t i o n i n d i f f u s ep a n b r o n c h i o l i t i s J .A m J R e s p i r C r i t C a r e M e d,1 9 9 8,1 5 8:8 4 6-8 5 0.1 1 P a r k M H,K i m Y W,Y o o n H L,e t a l.A s s o c i a t i o n o fH L A c l a s s a n t i g e n s w i t h d i f f u s e p a n b r o n c h i o l i t i s i nK o r e a p a t i e n t s J .A m J R e s p i r C r i t C a r e M e d,1 9 9 9,1 5 9:5 2 6-5 2 9.1 2 K e i c h o N,O h a s g i J,T a m i y a G,e t a l.F i n e l o c a l i z a t i o no f a m a j o r d i s e a s e-s u s c e p t i b i l i t y l o c u s f o r d i f f u s ep a n b r o n c h i o l i t i s J .A m J H u m G e n e t,2 0 0 0,6 6:5 0 1-5 0 7.1 3 K a m i o K,M a t s u s h i t a I,H i j i k a t a M,e t a l.P r o m o t e ra n a l y s i s a n d a b e r r a n t e x p r e s s i o n o f t h e M U C 5 B G e n ei n d i f f u s e p a n b r o n c h i o l i t i sJ .A m J R e s p i r C r i tC a r e M e d,2 0 0 5,1 7 1:9 4 9-9 5 7.1 4 K u d o h S,A z u m a A,Y a m a m o t o M,e t a l.I m p r o v e m e n to f s u r v i v a l i n p a t i e n t s w i t h d i f f u s e p a n b r o n c h i o l i t i sJ .A m J R e s p i r C r i t C a r e M e d,1 5 7:1 8 2 9-1 8 3 2.收稿日期：2 0 0 6-0 2-1 3 本文编辑：林静芳试 题1.弥漫性泛细支气管炎的病因可能与下列那些因素有关（）A.人种特异性及遗传基因B.免疫系统异常C.慢性气道炎症与感染D.以上都有可能2.名词解释：弥漫性泛细支气管炎3.简述弥漫性泛细支气管炎病理标本的临床表现。4.简述弥漫性泛细支气管炎的临床诊断标准。